試驗設(shè)計的一般原則

1、2021/3/141第二篇第二篇 藥物安全性評價試驗的藥物安全性評價試驗的 設(shè)計與實施設(shè)計與實施第四章第四章 試驗設(shè)計的一般原則試驗設(shè)計的一般原則第五章第五章 一般毒理學研究一般毒理學研究第六章第六章 特殊毒理學研究特殊毒理學研究第七章第七章 其它毒理學研究其它毒理學研究第八章第八章 各類藥物毒性評價特點各類藥物毒性評價特點第九章第九章 結(jié)果的統(tǒng)計學處理結(jié)果的統(tǒng)計學處理2021/3/142第四章第四章 藥物安全性評價試驗藥物安全性評價試驗 設(shè)計的一般原則設(shè)計的一般原則2021/3/143主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 前前 言言第二節(jié)第二節(jié) 藥品注冊分類與技術(shù)要求藥品注冊分類與技術(shù)要求第三節(jié)第三

2、節(jié) 臨床研究對臨床前評價的臨床研究對臨床前評價的 需求及其局限性需求及其局限性第四節(jié)第四節(jié) 藥物安全性評價試驗設(shè)計藥物安全性評價試驗設(shè)計 的一般原則的一般原則2021/3/144第一節(jié)第一節(jié) 前言前言一、一、法規(guī)中藥理毒理資料項目法規(guī)中藥理毒理資料項目1. 藥效學研究藥效學研究 2. 一般藥理研究一般藥理研究 3. 急性毒性研究急性毒性研究4. 長期毒性研究長期毒性研究5. 過敏性、溶血性、局部刺激性等特殊安全性研究過敏性、溶血性、局部刺激性等特殊安全性研究 6. 復(fù)方制劑多組分藥效、毒性、藥代相互影響研究復(fù)方制劑多組分藥效、毒性、藥代相互影響研究7. 遺傳毒性研究遺傳毒性研究8. 生殖毒性研

3、究生殖毒性研究9. 致癌性研究致癌性研究10. 依賴性研究依賴性研究11. 藥代動力學研究（藥代動力學研究（毒代動力學毒代動力學）12. 免疫毒性研究（生物制品）免疫毒性研究（生物制品） 2021/3/145第一節(jié)第一節(jié) 前言前言2021/3/146新藥研發(fā)與藥物評價新藥研發(fā)與藥物評價臨床前研究與非臨床安全性評價臨床前研究與非臨床安全性評價2021/3/1472021/3/148 第二節(jié)第二節(jié) 藥品注冊分類藥品注冊分類 與技術(shù)要求與技術(shù)要求2021/3/149一、化學藥品注冊分類一、化學藥品注冊分類1 1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1 1）通過合成或半合成的方法制成的

4、原料）通過合成或半合成的方法制成的原料 藥及其制劑藥及其制劑（2 2）天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的）天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的 有效單體及其制劑有效單體及其制劑（3 3）用拆分、合成的方法首次制得的某一）用拆分、合成的方法首次制得的某一 已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑（4 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較）由已上市銷售的多組份藥物制備為較 少組份的藥物少組份的藥物（5 5）新的復(fù)方制劑）新的復(fù)方制劑2021/3/1410一、化學藥品注冊分類一、化學藥品注冊分類2 2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品3 3

5、、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的4 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或 金屬元素）金屬元素）, ,但不改變其藥理作用的原料藥但不改變其藥理作用的原料藥 及其制劑及其制劑5 5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型, ,但不改變但不改變 給藥途徑的制劑給藥途徑的制劑6 6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑2021/3/1411藥品注冊分類藥品注冊分類2021/3/1412二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點 “”號增多的意義號增多的意義: : 用文獻

6、替代（動物用文獻替代（動物, ,或臨床資料或臨床資料- -如已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)如已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品）。上市銷售的藥品）。2021/3/1413二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點改給藥途徑制劑安全性要求增加改給藥途徑制劑安全性要求增加 屬注冊分類屬注冊分類2 2（改途徑國內(nèi)未上市）的新藥（改途徑國內(nèi)未上市）的新藥, ,其其藥藥理毒理研究理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當與臨床擬用途所采用的給藥途徑應(yīng)當與臨床擬用途徑一致。徑一致。必要時必要時應(yīng)當提供與原途徑比較的藥代動應(yīng)當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗或者相關(guān)的毒理研究資料力學試驗或者相關(guān)的毒理研究資料( (如局部毒

7、性如局部毒性試驗或者重復(fù)給藥毒性試驗試驗或者重復(fù)給藥毒性試驗) )。 屬注冊分類屬注冊分類3 3中中“改途徑已在境外上市改途徑已在境外上市”, ,主要應(yīng)主要應(yīng)當重視制劑中的輔料對藥物吸收或者局部毒性產(chǎn)當重視制劑中的輔料對藥物吸收或者局部毒性產(chǎn)生的影響生的影響, ,必要時提供其藥代動力學試驗或者相必要時提供其藥代動力學試驗或者相關(guān)毒理研究資料。關(guān)毒理研究資料。 2021/3/1414二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點改鹽技術(shù)要求增加改鹽技術(shù)要求增加 背背 景景: :20012001年改鹽技術(shù)審評專題會年改鹽技術(shù)審評專題會 強調(diào)比較強調(diào)比較: :應(yīng)當提供與已上市銷售藥物比較的應(yīng)當提供與已上市銷售藥物

8、比較的 藥代動力學、主要藥效學、一般藥理藥代動力學、主要藥效學、一般藥理 學和急性毒性試驗資料學和急性毒性試驗資料, ,以反映改變以反映改變 前后的差異。前后的差異。 必要時必要時: :還應(yīng)當提供重復(fù)給藥毒性和其他藥理還應(yīng)當提供重復(fù)給藥毒性和其他藥理 毒理研究資料。毒理研究資料。 2021/3/1415二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點單一異構(gòu)體技術(shù)要求增加單一異構(gòu)體技術(shù)要求增加 1,1,強調(diào)比較強調(diào)比較: :應(yīng)當報送消旋體與單一異構(gòu)體比較的應(yīng)當報送消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學藥效學、藥代動力學和毒理學( (一般為急性毒性一般為急性毒性, ,有時也為重復(fù)給藥毒性有時也為重復(fù)

9、給藥毒性, ,應(yīng)根據(jù)立題依據(jù)而定應(yīng)根據(jù)立題依據(jù)而定) )研究資料或者相關(guān)文獻資料。研究資料或者相關(guān)文獻資料。2,2,特殊考慮特殊考慮: :在其消旋體安全范圍較小、單一異構(gòu)在其消旋體安全范圍較小、單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性體的非預(yù)期毒性( (與藥理作用無關(guān)與藥理作用無關(guān)) )明顯增加時明顯增加時, ,還應(yīng)當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥還應(yīng)當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥 、以及、以及用藥人群等因素綜合考慮用藥人群等因素綜合考慮, ,提供單一異構(gòu)體的重提供單一異構(gòu)體的重復(fù)給藥毒性復(fù)給藥毒性( (一般為一般為3 3個月以內(nèi)個月以內(nèi)) )或者其他毒理研或者其他毒理研究資料究資料( (如生殖毒性如生殖毒性)

10、)。2021/3/1416二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點緩控釋制劑的藥代要求簡化緩控釋制劑的藥代要求簡化 速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當同時提供速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當同時提供與普通制劑比較的單次與普通制劑比較的單次或者或者多次給藥多次給藥的動物藥代動力學研究資料的動物藥代動力學研究資料。 2021/3/1417二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點 生殖毒性生殖毒性增加了針對性增加了針對性: : 對用于育齡人群的藥物對用于育齡人群的藥物, ,應(yīng)當根應(yīng)當根據(jù)其適應(yīng)癥和新藥特點據(jù)其適應(yīng)癥和新藥特點( (如避孕藥、性如避孕藥、性激素、性功能障礙治療藥、促精子生激素、性功能障礙治療藥、促精子生成藥、致突變試驗

11、陽性或者有細胞毒成藥、致突變試驗陽性或者有細胞毒作用的新藥作用的新藥) )報送相應(yīng)的生殖毒性研究報送相應(yīng)的生殖毒性研究（共三段）資料。（共三段）資料。 2021/3/1418二、技術(shù)要求特點二、技術(shù)要求特點毒代動力學要求增加毒代動力學要求增加 屬注冊分類屬注冊分類1 1的新藥的新藥, ,可以可以在重復(fù)給藥在重復(fù)給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究毒性試驗過程中進行毒代動力學研究 。2021/3/1419第三節(jié)第三節(jié) 臨床研究對臨床前評價臨床研究對臨床前評價的需求及其局限性的需求及其局限性2021/3/1420 臨床研究所需的藥理毒理研究信息臨床研究所需的藥理毒理研究信息 安全性方面安全性方面:

12、 :預(yù)測其對人體的潛在毒性和安全范圍預(yù)測其對人體的潛在毒性和安全范圍: : 重要毒性是否可早期監(jiān)測重要毒性是否可早期監(jiān)測, ,提示應(yīng)進行那些臨床監(jiān)測。提示應(yīng)進行那些臨床監(jiān)測。 安全性范圍采用藥效暴露量與急毒、長毒有毒暴露量間安全性范圍采用藥效暴露量與急毒、長毒有毒暴露量間范圍來衡量范圍來衡量 確定安全的人體臨床試驗的起始劑量確定安全的人體臨床試驗的起始劑量 急毒急毒LD10,ALTLD10,ALT確定給藥方案及劑量遞增方案的設(shè)計、估計人體確定給藥方案及劑量遞增方案的設(shè)計、估計人體MTD MTD 長毒無明顯影響劑量長毒無明顯影響劑量 臨床試驗是否進一步開展臨床試驗是否進一步開展 要參考臨床研究期

13、間獲得的非臨床安全性試驗結(jié)果要參考臨床研究期間獲得的非臨床安全性試驗結(jié)果; ; 并可能因此要求進行其他非臨床研究（如毒性量效關(guān)系、并可能因此要求進行其他非臨床研究（如毒性量效關(guān)系、可逆程度、毒理機制等）可逆程度、毒理機制等） 。 2021/3/1421臨床研究所需的藥理毒理研究信息臨床研究所需的藥理毒理研究信息 藥效學和藥代（毒代）藥效學和藥代（毒代）:藥效研究（有效劑量、作用機理）藥效研究（有效劑量、作用機理） 臨床劑量設(shè)計方案、安全范圍臨床劑量設(shè)計方案、安全范圍, ,藥物相互作用藥物相互作用特點特點; ;對基于某作用機理的藥品對基于某作用機理的藥品, ,有助確定患者有助確定患者類型或遺傳學

14、特點類型或遺傳學特點動物藥代動力學（代謝特點、藥代參數(shù)）動物藥代動力學（代謝特點、藥代參數(shù)） I I期臨床藥代研究期臨床藥代研究, ,此后價值較小此后價值較小 動物毒代（暴露量參數(shù)）動物毒代（暴露量參數(shù)） 臨床研究的安全性警戒線。臨床研究的安全性警戒線。2021/3/1422二、新藥利弊權(quán)衡探討二、新藥利弊權(quán)衡探討 （一）一）何謂何謂“利利”和和“弊弊”: :利利: :藥效（動物）或療效（臨床）藥效（動物）或療效（臨床）; ;弊弊: :毒性（動物和人）毒性（動物和人）影響利弊大小判斷的其他因素影響利弊大小判斷的其他因素: :病人順應(yīng)性、藥品經(jīng)濟學等病人順應(yīng)性、藥品經(jīng)濟學等 （二）如何利弊權(quán)衡（

15、二）如何利弊權(quán)衡原則原則: :站在患者的立場上（倫理學角度）進行評價站在患者的立場上（倫理學角度）進行評價, ,是否帶來是否帶來不必要（不合理、不能接受）的危害不必要（不合理、不能接受）的危害; ;是否給患者帶來更大是否給患者帶來更大（或相當）的臨床利益（或相當）的臨床利益, ,具體內(nèi)容具體內(nèi)容: :兩個層次兩個層次（1 1）根據(jù)適應(yīng)證性質(zhì)來看利弊大?。└鶕?jù)適應(yīng)證性質(zhì)來看利弊大小; ;（2 2）與現(xiàn)有藥比較（安全性為主）與現(xiàn)有藥比較（安全性為主）2021/3/1423二、新藥利弊權(quán)衡探討二、新藥利弊權(quán)衡探討（三）利弊權(quán)衡是一個系統(tǒng)工程（三）利弊權(quán)衡是一個系統(tǒng)工程,要具體情況具體分析要具體情況具

16、體分析 臨床前的利弊權(quán)衡要很慎重臨床前的利弊權(quán)衡要很慎重 重點通過臨床判斷（尤其是比較安全性）重點通過臨床判斷（尤其是比較安全性） 臨床上多一個選擇、二線用藥臨床上多一個選擇、二線用藥 限定說明書內(nèi)容（適應(yīng)癥范圍）限定說明書內(nèi)容（適應(yīng)癥范圍） 經(jīng)濟學不是評價者的考慮經(jīng)濟學不是評價者的考慮2021/3/1424 （四）（四）利弊權(quán)衡的階段性利弊權(quán)衡的階段性 1 1、臨床前的有效性和安全性的、臨床前的有效性和安全性的利弊權(quán)衡利弊權(quán)衡: : 對于一個創(chuàng)新藥而言對于一個創(chuàng)新藥而言,非臨床安全非臨床安全性研究性研究,在決定其是否應(yīng)進入臨床研在決定其是否應(yīng)進入臨床研究及如何選擇用藥人群的利弊權(quán)衡中究及如何

17、選擇用藥人群的利弊權(quán)衡中,起到了非常重要的作用。起到了非常重要的作用。2021/3/1425但是但是,臨床前的利（有效性）弊（安全性）權(quán)臨床前的利（有效性）弊（安全性）權(quán)衡要很慎重衡要很慎重:同類藥和受試藥的了解程度及優(yōu)勢（有效同類藥和受試藥的了解程度及優(yōu)勢（有效性和安全性比較）性和安全性比較）結(jié)合適應(yīng)癥背景（如疾病所損害的臟器）結(jié)合適應(yīng)癥背景（如疾病所損害的臟器）判斷毒性大小（安全范圍）、性質(zhì)和早期可判斷毒性大?。ò踩秶⑿再|(zhì)和早期可預(yù)測性預(yù)測性動物結(jié)果與人體相關(guān)性動物結(jié)果與人體相關(guān)性, ,同時注意判斷的量同時注意判斷的量化（如毒代暴露量）化（如毒代暴露量）2021/3/1426 2 2

18、、臨床中有效性和安全性的利弊權(quán)衡、臨床中有效性和安全性的利弊權(quán)衡: : 國外經(jīng)驗國外經(jīng)驗: :國外大量臨床否定的化合物的毒理原因國外大量臨床否定的化合物的毒理原因: : 企業(yè)自否企業(yè)自否: :嚴重全身毒性如肝臟毒性、神經(jīng)毒性、嚴重全身毒性如肝臟毒性、神經(jīng)毒性、致癌性致癌性, ,尤其早期預(yù)測性差的毒性。尤其早期預(yù)測性差的毒性。根據(jù)經(jīng)驗判斷根據(jù)經(jīng)驗判斷, ,與已有臨床有效藥物比與已有臨床有效藥物比毒性更大毒性更大, ,安全范圍更小。安全范圍更小。2021/3/14273 3、上市前有效性和安全性的利弊權(quán)衡、上市前有效性和安全性的利弊權(quán)衡: :內(nèi)容內(nèi)容: :主要根據(jù)臨床結(jié)果主要根據(jù)臨床結(jié)果, ,必要

19、時結(jié)合毒理結(jié)果必要時結(jié)合毒理結(jié)果來權(quán)衡來權(quán)衡, ,決定是否上市。決定是否上市。權(quán)重權(quán)重: : 療效與臨床安全性（利弊）大小的權(quán)衡療效與臨床安全性（利弊）大小的權(quán)衡; ; 結(jié)合致癌性、生殖毒性和遺傳毒性結(jié)果綜合結(jié)合致癌性、生殖毒性和遺傳毒性結(jié)果綜合考慮考慮, ,限定用藥人群限定用藥人群; ; 立題依據(jù)是否成立立題依據(jù)是否成立; ; 是否有其他優(yōu)勢如臨床順應(yīng)性、穩(wěn)定性等。是否有其他優(yōu)勢如臨床順應(yīng)性、穩(wěn)定性等。2021/3/1428 （五）毒理研究的局限性（五）毒理研究的局限性 2021/3/1429預(yù)測藥物臨床毒性能力和局限性研究進展預(yù)測藥物臨床毒性能力和局限性研究進展藥品動物試驗毒性與臨床毒性一

20、致性的研究藥品動物試驗毒性與臨床毒性一致性的研究 規(guī)模規(guī)模: 全球全球1212個大制藥公司個大制藥公司、三方參加三方參加 目的目的: 客觀、全面判斷動物試驗預(yù)測對客觀、全面判斷動物試驗預(yù)測對重要人體毒性重要人體毒性的預(yù)測能的預(yù)測能力和不足力和不足 藥物數(shù)量藥物數(shù)量: 種類廣泛種類廣泛(15(15類類), ), 品種數(shù)量多品種數(shù)量多達達150150個個,221,221種重要臨床毒種重要臨床毒性性2021/3/1430 初步結(jié)果初步結(jié)果: 陽性一致率為陽性一致率為7070, ,非嚙齒類單獨的陽性一致率非嚙齒類單獨的陽性一致率為為6363, ,嚙齒類的為嚙齒類的為4343。陽性一致率高的為血液學陽性

21、一致率高的為血液學, ,胃腸道胃腸道, ,心血管心血管, ,最最低為皮膚毒性（包括局部刺激性、過敏）低為皮膚毒性（包括局部刺激性、過敏）, ,肝肝臟毒性的也偏低（僅臟毒性的也偏低（僅5252左右）左右） 研究表明研究表明: :動物毒性試驗預(yù)測主要臨床毒性的重要性（與動物毒性試驗預(yù)測主要臨床毒性的重要性（與以前研究比較）以前研究比較）同時存在明顯局限性同時存在明顯局限性: :假陰性達假陰性達30%;30%;對某些系對某些系統(tǒng)毒性的預(yù)見性較差統(tǒng)毒性的預(yù)見性較差2021/3/1431 毒理評價與臨床的重要不同毒理評價與臨床的重要不同 研究方案研究方案/ /種屬種屬動物動物人體人體個體數(shù)量個體數(shù)量大量

22、大量個體個體個體年齡個體年齡青年青年各個年齡段各個年齡段個體健康狀況個體健康狀況健康健康不定不定個體遺傳背景個體遺傳背景同源同源異源異源給藥劑量給藥劑量從治療量到中毒量從治療量到中毒量治療量治療量給藥時間給藥時間通常每日一次通常每日一次根據(jù)治療需要根據(jù)治療需要居住條件居住條件統(tǒng)一統(tǒng)一,最佳最佳不定不定營養(yǎng)營養(yǎng)統(tǒng)一統(tǒng)一,最佳最佳不定不定輔助治療輔助治療無無經(jīng)常經(jīng)常語言交流語言交流無無廣泛廣泛病理組織學病理組織學全面全面特例特例2021/3/1432毒理研究的局限性及對策毒理研究的局限性及對策 局限性局限性 性質(zhì)不一致性質(zhì)不一致, ,假陰性和假陽性假陰性和假陽性 程度不一致程度不一致, , 敏感性

23、可能不同敏感性可能不同 動物試驗對哪些毒性的預(yù)見性較差動物試驗對哪些毒性的預(yù)見性較差（罕見疾病、與給藥劑量和藥理作用關(guān)系不明顯的毒性（罕見疾病、與給藥劑量和藥理作用關(guān)系不明顯的毒性; ;肝肝臟毒性和免疫毒性等）臟毒性和免疫毒性等） 原因原因 種屬差異（動物與動物種屬差異（動物與動物, ,動物與人之間）動物與人之間） 試驗差異（試驗條件、動物數(shù)、給藥方案）試驗差異（試驗條件、動物數(shù)、給藥方案） 狀態(tài)差異（動物與受試者狀態(tài)差異（動物與受試者, ,病人的個體差異）病人的個體差異） 研究手段差異（創(chuàng)新性與技術(shù)手段的差距）研究手段差異（創(chuàng)新性與技術(shù)手段的差距）2021/3/1433毒理研究的局限性及對策

24、毒理研究的局限性及對策 對策對策通過以下措施提高動物預(yù)測能力通過以下措施提高動物預(yù)測能力注重比較毒理學研究注重比較毒理學研究 - - 種屬差異種屬差異 加強毒性機理研究加強毒性機理研究 - - 種屬差異種屬差異周密設(shè)計試驗方案周密設(shè)計試驗方案 - - 實驗和狀態(tài)差異實驗和狀態(tài)差異采用新技術(shù)和手段采用新技術(shù)和手段 - - 研究手段差異研究手段差異 2021/3/1434 全面認識毒理研究的局限性全面認識毒理研究的局限性 必須重視必須重視: :從臨床角度看重點內(nèi)容為安全性從臨床角度看重點內(nèi)容為安全性- -減小臨床風險減小臨床風險以陽性一致率為重點以陽性一致率為重點 具體來看具體來看: :不同類別藥

25、物的預(yù)見性高低不同不同類別藥物的預(yù)見性高低不同不同系統(tǒng)毒性的預(yù)見性差異較大不同系統(tǒng)毒性的預(yù)見性差異較大 以發(fā)展觀點來看以發(fā)展觀點來看: :預(yù)見性不斷提高預(yù)見性不斷提高臨床與藥理毒理的互動臨床與藥理毒理的互動2021/3/1435第四節(jié)第四節(jié) 藥物安全性評價試驗設(shè)計藥物安全性評價試驗設(shè)計的一般原則的一般原則2021/3/1436能否進行能否進行 如何進行如何進行非預(yù)期的非預(yù)期的安全性問題安全性問題2021/3/1437 藥理毒理技術(shù)評價思路藥理毒理技術(shù)評價思路1.本質(zhì):搭橋研究2.目的:臨床3.特點:相關(guān)性與局限性4.原則和思路原則和思路:尺度（具體意義）尺度（具體意義）5.主要對策主要對策20

26、21/3/1438一、藥理毒理評價的本質(zhì)一、藥理毒理評價的本質(zhì) 搭橋研究和評價搭橋研究和評價從安全性和有效性角度在藥學和從安全性和有效性角度在藥學和臨床間合理搭建橋梁臨床間合理搭建橋梁( (過渡過渡) ) 申報臨床申報臨床 預(yù)測臨床研究的安全性和有效性預(yù)測臨床研究的安全性和有效性申報生產(chǎn)申報生產(chǎn) 提供對臨床應(yīng)用有價值信息提供對臨床應(yīng)用有價值信息 2021/3/1439二、藥理毒理評價的目的二、藥理毒理評價的目的 藥效學評價藥效學評價藥效學（體內(nèi)、體外）藥效學（體內(nèi)、體外） 目的目的開發(fā)的合理性和成功性開發(fā)的合理性和成功性推測安全范圍推測安全范圍臨床劑量設(shè)計方案臨床劑量設(shè)計方案 適應(yīng)癥（如靶腫瘤

27、）的類型或遺傳學特點。適應(yīng)癥（如靶腫瘤）的類型或遺傳學特點。 地位地位可能很重要（提出安全性問題、幫助毒理評價）。可能很重要（提出安全性問題、幫助毒理評價）。但與但與INDIND能否被批準的相關(guān)性較小（重點考慮的安能否被批準的相關(guān)性較?。ㄖ攸c考慮的安全性評價）。全性評價）。 往往是企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略的內(nèi)容。往往是企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略的內(nèi)容。 我國與其他國家要求的不同我國與其他國家要求的不同2021/3/1440毒理學評價毒理學評價初步目的初步目的 毒理試驗本身（試驗評價）毒理試驗本身（試驗評價） 毒性反應(yīng)（定性和定量）毒性反應(yīng)（定性和定量） 劑量、時間、程度、癥狀、性質(zhì)、靶器官以及損傷的

28、可逆性 安全劑量及安全范圍安全劑量及安全范圍 最終目的最終目的 向臨床過渡（綜合評價）向臨床過渡（綜合評價） 申報臨床申報臨床: 預(yù)測人臨床用藥時的可能毒性,以制定監(jiān)測、防治措施 推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍,進行利弊權(quán)衡 申報生產(chǎn)申報生產(chǎn): 為說明書提供信息-尤其是那些無法在人體試驗的動物結(jié)果,限制用藥人群,幫助利弊權(quán)衡。2021/3/14412021/3/1442 毒代動力學評價毒代動力學評價提高毒理學資料的價值提高毒理學資料的價值, ,重點是解釋毒性試驗結(jié)果重點是解釋毒性試驗結(jié)果: : 描述在動物上的全身暴露和其與毒性研究劑量和時程的關(guān)系描述在動物上的全身暴露和其與毒性研究劑量和

29、時程的關(guān)系, , 了解毒性研究中造成的暴露與毒理學結(jié)果之間的關(guān)系了解毒性研究中造成的暴露與毒理學結(jié)果之間的關(guān)系, , 評價這些結(jié)果與臨床安全性之間的關(guān)系。評價這些結(jié)果與臨床安全性之間的關(guān)系。 為非臨床毒性研究選擇動物種屬和給藥方案提供依據(jù)。為非臨床毒性研究選擇動物種屬和給藥方案提供依據(jù)。 根本目的根本目的: 為臨床安全性服務(wù)為臨床安全性服務(wù)-將毒理毒代信息與臨床作比較以評價對人的危險性將毒理毒代信息與臨床作比較以評價對人的危險性 搭橋搭橋: 臨床給藥途徑改變臨床給藥途徑改變 種屬差異種屬差異 2021/3/1443 三、研究與評價的一般原則三、研究與評價的一般原則 CASECASE（要素）（要

30、素）by CASEby CASE（評價）（評價）2021/3/1444何謂具體問題具體分析何謂具體問題具體分析? CASECASE（要素）（要素） CASECASE（評價）（評價）質(zhì)量控制特點質(zhì)量控制特點作用機制、活性特點作用機制、活性特點同類藥安全性特點同類藥安全性特點臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期臨床用藥周期已有相關(guān)安全性信息已有相關(guān)安全性信息國情（技術(shù)、經(jīng)濟可行性等等）國情（技術(shù)、經(jīng)濟可行性等等）研究內(nèi)容（重點）研究內(nèi)容（重點）研究階段性研究階段性試驗設(shè)計試驗設(shè)計結(jié)果評價結(jié)果評價 2021/3/1445（一）基本要求（一）基本要求確定確定研究內(nèi)容時研究內(nèi)容時如何具體

31、問題具體分析如何具體問題具體分析根據(jù)擬定的臨床研究方案（給藥途徑、根據(jù)擬定的臨床研究方案（給藥途徑、適應(yīng)癥定位及用藥人群、是否聯(lián)合用藥適應(yīng)癥定位及用藥人群、是否聯(lián)合用藥等）、藥代及藥效特點、受試藥藥學特等）、藥代及藥效特點、受試藥藥學特點、安全性擔憂、各研究目的的不同、點、安全性擔憂、各研究目的的不同、國情等國情等,選擇合理的毒理研究內(nèi)容。選擇合理的毒理研究內(nèi)容。一般全身給藥藥物的研究內(nèi)容要求較多一般全身給藥藥物的研究內(nèi)容要求較多,而局部給藥的相對較少。而局部給藥的相對較少。2021/3/1446（一）基本要求（一）基本要求確定確定研究階段性時研究階段性時如何具體問題具體分析如何具體問題具體分

32、析根據(jù)臨床研究的階段、擬定的臨床研究根據(jù)臨床研究的階段、擬定的臨床研究方案（療程、適應(yīng)癥性質(zhì)及用藥人群方案（療程、適應(yīng)癥性質(zhì)及用藥人群等）、安全性擔憂、各研究目的的不同、等）、安全性擔憂、各研究目的的不同、藥代動力學結(jié)果、國情等藥代動力學結(jié)果、國情等,來確定毒理研來確定毒理研究的階段性。究的階段性。一般涉及長期毒性、致癌性、生殖毒性一般涉及長期毒性、致癌性、生殖毒性（部分）、遺傳毒性（部分）、毒性機（部分）、遺傳毒性（部分）、毒性機理試驗等。理試驗等。2021/3/1447（一）基本要求（一）基本要求試驗設(shè)計時試驗設(shè)計時如何具體問題具體分析如何具體問題具體分析根據(jù)受試物藥學特點、適應(yīng)癥、用藥人

33、根據(jù)受試物藥學特點、適應(yīng)癥、用藥人群的特點、藥效和藥代動力學研究結(jié)果、群的特點、藥效和藥代動力學研究結(jié)果、研究目的和基本要求的不同、檢測手段研究目的和基本要求的不同、檢測手段和方法（指標）的價值、國情等和方法（指標）的價值、國情等,來選擇來選擇合理的動物模型、給藥劑量、給藥療程、合理的動物模型、給藥劑量、給藥療程、觀察指標。觀察指標。2021/3/1448（一）基本要求（一）基本要求結(jié)果評價時結(jié)果評價時如何具體問題具體分析如何具體問題具體分析評價內(nèi)容主要涉及結(jié)果本身和臨床價值評價內(nèi)容主要涉及結(jié)果本身和臨床價值的評價。的評價。根據(jù)藥效和藥代動力學結(jié)果、毒理研究根據(jù)藥效和藥代動力學結(jié)果、毒理研究結(jié)

34、果（定性和定量）、臨床前研究的預(yù)結(jié)果（定性和定量）、臨床前研究的預(yù)見性、適應(yīng)癥性質(zhì)、用藥人群的特點、見性、適應(yīng)癥性質(zhì)、用藥人群的特點、已有臨床安全有效性信息等來綜合評價已有臨床安全有效性信息等來綜合評價臨床研究和臨床研究和/或應(yīng)用的風險性和價值。或應(yīng)用的風險性和價值。2021/3/1449 把握藥理毒理研究的整體性把握藥理毒理研究的整體性藥效、藥代與毒理的關(guān)系藥效、藥代與毒理的關(guān)系: : 藥代為毒理研究的合理設(shè)計提供重要參考藥代為毒理研究的合理設(shè)計提供重要參考, ,并為毒理研究結(jié)果并為毒理研究結(jié)果的評價（研究內(nèi)容的確定和結(jié)果的解釋）提供重要參考的評價（研究內(nèi)容的確定和結(jié)果的解釋）提供重要參考;

35、 ;藥效為藥效為毒理指標的設(shè)計和安全性范圍的判斷提供重要參考。毒理指標的設(shè)計和安全性范圍的判斷提供重要參考。整體性整體性: : 新藥藥代、藥效與毒理研究之間以及不同毒理試驗之間都是新藥藥代、藥效與毒理研究之間以及不同毒理試驗之間都是一個有機整體一個有機整體, ,相互有良好的關(guān)聯(lián)性、互補性（相互有良好的關(guān)聯(lián)性、互補性（/ /替代性）、漸進替代性）、漸進性和互動性。性和互動性。時間時間: : 時間先后（可交替進行）時間先后（可交替進行）: :藥效藥效藥代藥代毒理（急毒、一般藥毒理（急毒、一般藥理理長毒長毒三致）三致）2021/3/1450應(yīng)重視動物病理學檢查和評價應(yīng)重視動物病理學檢查和評價病理學檢

36、查是用形態(tài)學的觀察方法病理學檢查是用形態(tài)學的觀察方法, ,研究藥物不同研究藥物不同劑量對受試動物的組織和細胞造成病理性改變的損劑量對受試動物的組織和細胞造成病理性改變的損傷部位、損害性質(zhì)及程度、發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸傷部位、損害性質(zhì)及程度、發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸, ,從而從而推斷該藥對人體的主要毒性靶器官、最低毒性劑量、推斷該藥對人體的主要毒性靶器官、最低毒性劑量、有無蓄積毒性及損害恢復(fù)時間等。有無蓄積毒性及損害恢復(fù)時間等。病理學檢查是藥物安全性評價中全面細致、直觀反病理學檢查是藥物安全性評價中全面細致、直觀反映機體結(jié)構(gòu)狀態(tài)和藥物對機體影響的關(guān)鍵檢查內(nèi)容。映機體結(jié)構(gòu)狀態(tài)和藥物對機體影響的關(guān)鍵檢查內(nèi)容。應(yīng)加強病

37、理學研究和評價的系統(tǒng)性和質(zhì)量控制（動應(yīng)加強病理學研究和評價的系統(tǒng)性和質(zhì)量控制（動物、研究者、物、研究者、SOPSOP等）等）, ,應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合動物病理應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合動物病理學特點、歷史背景、與人體的相關(guān)性和其他毒理學學特點、歷史背景、與人體的相關(guān)性和其他毒理學試驗結(jié)果來對藥物的安全性進行全面評價。試驗結(jié)果來對藥物的安全性進行全面評價。2021/3/1451 基本思路可分為三個層次進行基本思路可分為三個層次進行: :也是研究者也是研究者的責任的責任 試驗過程的評價試驗過程的評價 試驗結(jié)果本身的評價試驗結(jié)果本身的評價 結(jié)果與臨床關(guān)系的評價（見后）結(jié)果與臨床關(guān)系的評價（見后） 同時應(yīng)結(jié)合相關(guān)臨

38、床和藥學背景同時應(yīng)結(jié)合相關(guān)臨床和藥學背景, ,進行綜合進行綜合評價。評價。2021/3/1452試驗過程的評價試驗過程的評價要注重研究方法（手段、模型）要注重研究方法（手段、模型）, ,評價其評價其預(yù)測臨床安全性價值的大小和可靠性。預(yù)測臨床安全性價值的大小和可靠性。 鑒于非臨床藥理毒理研究結(jié)果與臨床結(jié)果鑒于非臨床藥理毒理研究結(jié)果與臨床結(jié)果相關(guān)性方面存在的不足相關(guān)性方面存在的不足, ,應(yīng)重視動物模型、評價應(yīng)重視動物模型、評價手段甚至是試驗條件的選擇和設(shè)定手段甚至是試驗條件的選擇和設(shè)定, ,即實施過程即實施過程的科學、合理性的科學、合理性, ,以提高非臨床安全性研究的價以提高非臨床安全性研究的價值

39、值, ,盡量減少相關(guān)性差和盡量減少相關(guān)性差和/ /或必要性小的試驗研或必要性小的試驗研究究, ,以節(jié)約寶貴的人力和物力資源。以節(jié)約寶貴的人力和物力資源。2021/3/1453試驗結(jié)果本身的評價試驗結(jié)果本身的評價主要在實驗動物層面體現(xiàn)結(jié)果與藥物的關(guān)系主要在實驗動物層面體現(xiàn)結(jié)果與藥物的關(guān)系, , 應(yīng)圍繞試驗?zāi)康模ǘ拘园衅鞴?、安全范圍、提?yīng)圍繞試驗?zāi)康模ǘ拘园衅鞴佟踩秶?、提示臨床）來進行。示臨床）來進行。 （1 1）正確理解試驗數(shù)據(jù)的意義）正確理解試驗數(shù)據(jù)的意義: : 個體動物和群體動物數(shù)據(jù)的意義。個體動物和群體動物數(shù)據(jù)的意義。 統(tǒng)計學意義和生物學意義。統(tǒng)計學意義和生物學意義。2021/3/14

40、54試驗結(jié)果本身的評價試驗結(jié)果本身的評價 （2 2）對于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷）對于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷: : 參考同類藥臨床前毒理學特點與人體不良參考同類藥臨床前毒理學特點與人體不良 反應(yīng)的特點反應(yīng)的特點 例如例如, ,核苷類似物抗病毒性肝炎藥物核苷類似物抗病毒性肝炎藥物, ,一般會具一般會具有一定的遺傳毒性和致癌性有一定的遺傳毒性和致癌性, ,但要考慮該類藥物但要考慮該類藥物的臨床使用情況進行綜合判斷。的臨床使用情況進行綜合判斷。 考慮作用機制考慮作用機制, ,有些毒性反應(yīng)可能是其藥理有些毒性反應(yīng)可能是其藥理 作用的延伸作用的延伸 例如例如, ,抗雌激素類藥抗雌激素類藥

41、物出現(xiàn)雌性動物生殖器官物出現(xiàn)雌性動物生殖器官萎縮等。萎縮等。 2021/3/1455 參考歷史數(shù)據(jù)對照參考歷史數(shù)據(jù)對照。 參考該實驗室最近參考該實驗室最近3-53-5年內(nèi)相同動物種屬、相同飼養(yǎng)條件年內(nèi)相同動物種屬、相同飼養(yǎng)條件下的歷史數(shù)據(jù)下的歷史數(shù)據(jù), ,但同期陰性對照的參考價值更大。例如但同期陰性對照的參考價值更大。例如, ,某些某些腫瘤腫瘤/ /癌在大鼠中的自發(fā)率很高癌在大鼠中的自發(fā)率很高, ,如果給藥組和同期陰性對照如果給藥組和同期陰性對照組的發(fā)生率均較高組的發(fā)生率均較高, ,但在歷史數(shù)據(jù)范圍內(nèi)但在歷史數(shù)據(jù)范圍內(nèi), ,則與藥物的相關(guān)性則與藥物的相關(guān)性較小。如果同期陰性對照組發(fā)病率較低較小

42、。如果同期陰性對照組發(fā)病率較低, ,而給藥組發(fā)病率較高而給藥組發(fā)病率較高（雖然在歷史范圍之內(nèi)）且具有劑量依賴性（雖然在歷史范圍之內(nèi)）且具有劑量依賴性, ,則毒理學意義較則毒理學意義較大。大。 （3 3）對于安全范圍的判斷）對于安全范圍的判斷: :確定確定NOELNOEL和和NOAELNOAEL （2 2）對于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷）對于毒性靶器官和毒性反應(yīng)的綜合判斷2021/3/14561,1,藥品特點、臨床研究需要和試驗本身的特殊性藥品特點、臨床研究需要和試驗本身的特殊性如何選擇動物（敏感動物）如何選擇動物（敏感動物）選擇幾種動物選擇幾種動物采用幾種給藥途徑采用幾種給藥途徑每項研究做幾個試驗每項研究做幾個試驗2,2,需要進行預(yù)試驗或分階段進行試驗或重復(fù)試驗需要進行預(yù)試驗或分階段進行試驗或重復(fù)試驗, ,必要必要時應(yīng)修改試驗設(shè)計方案時應(yīng)修改試驗設(shè)計方案2021/3/14573、試驗結(jié)果與人體臨床的關(guān)系、試驗結(jié)果與人體臨床的關(guān)系p正確理解動物毒性反應(yīng)對于臨床的預(yù)測價值正確理解動物毒性反應(yīng)對于臨床的預(yù)測價值 動物結(jié)果和人體的相關(guān)性。動物結(jié)果和人體的相關(guān)性。 除非可以確定動物的毒性反應(yīng)與人體不相關(guān)除非可以確定動物的毒性反應(yīng)與人體不相關(guān), ,否則必須否則