阿帕替尼安全性及管理策略

1、阿帕替尼安全性及管理策略西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 李恩孝李恩孝主要內(nèi)容主要內(nèi)容常用抗腫瘤藥物類(lèi)別u化療藥物u分子靶向藥物化療藥物作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑烷化劑類(lèi)紫杉類(lèi)長(zhǎng)春堿類(lèi)抗代謝藥化療藥物主要的不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等 骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等 腎毒性及膀胱毒性：腎實(shí)質(zhì)損傷和泌尿道刺激反應(yīng)等 肝毒性：肝細(xì)胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化等 心臟毒性：竇性心動(dòng)過(guò)速、心律失常、充血性心肌病等 肺毒性：間質(zhì)性肺炎和肺纖維化等 神經(jīng)系統(tǒng)毒性：感覺(jué)異常、感覺(jué)障礙、躁動(dòng)、抑郁、嗜睡等 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、瘙癢、血管性水腫, 支氣管痙

2、攣, 低血壓等 其他毒性：皮膚毒性反應(yīng)如皮疹、手足綜合癥；栓塞性靜脈炎化療藥物不良反應(yīng)的處理.中國(guó)醫(yī)刊.2008年第43卷第4期.Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1靶向藥的作用機(jī)制Apatinib分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及其處理對(duì)策.腫瘤藥學(xué)2014年2月第4卷第1期.靶向藥物的主要不良反應(yīng)SAE發(fā)生率低于化療抗血管生成靶向藥物作用機(jī)制抗VEGFR藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 傷口愈合不良 高血壓 動(dòng)脈血栓 心衰 蛋白尿抗血管生成藥物的主要不良反應(yīng) 高血壓 蛋白尿 手足綜合癥 出血傾向主要

3、內(nèi)容阿帕替尼高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)阿帕替尼作用機(jī)制示意圖Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼阿帕替尼1索拉非尼索拉非尼2舒尼替尼舒尼替尼3帕唑帕尼帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer

4、 Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼不良反應(yīng)- III期臨床試驗(yàn)u不良事件不良事件匯總常見(jiàn)的不良事件3-4級(jí)不良事件特別關(guān)注的項(xiàng)目u藥物暴露與劑量調(diào)整不良事件組間差異不顯著阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)全部不良事件98.3%90.1%嚴(yán)

5、重不良事件15.3%16.5%與藥物相關(guān)的SAE6.6%6.2%死亡或轉(zhuǎn)歸死亡的嚴(yán)重不良事件12.1%8.5%Data on file1-4級(jí)不良事件發(fā)生率ASCO 2014.Abstract #40033/4級(jí)不良事件發(fā)生率ASCO 2014.Abstract #4003在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的3，4級(jí)不良事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關(guān)注不良事件 出血 發(fā)生率略低于對(duì)照組，無(wú)顯著差異AE名稱(chēng)（I-IV級(jí)）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)Axiti

6、nibPh III (RCC) RegorafenibPh III (mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少37.5%53%36%-3%血小板減少25.0%38%35%14.9%15.0%41%貧血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-腸梗阻1.1%-蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%-45%高血壓35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足綜合癥2

7、7.8%14%5%28.7%27.3%45%III期臨床結(jié)論安全性與同類(lèi)藥相當(dāng)高血壓與出血的發(fā)生率與同類(lèi)相當(dāng)發(fā)生率藥物暴露及劑量調(diào)整 阿帕替尼不良事件和劑量調(diào)整多發(fā)生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月2.9 (2.70個(gè)月)1.9 (1.77個(gè)月)因不良事件調(diào)整劑量 劑量調(diào)整 (n,%)37 (21.0)3 (3.3) 平均用藥強(qiáng)度 (%)86.286.5Data on file安全性小結(jié) 阿帕替尼組藥物暴露時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑組 阿帕替尼與同類(lèi)靶向藥物安全性相當(dāng) 多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制、可逆轉(zhuǎn)主要內(nèi)容高血壓發(fā)生機(jī)制u機(jī)制機(jī)制 抗VEGFR治

8、療抑制VEGFR本身的血管擴(kuò)張效應(yīng) 減少了具有血管擴(kuò)張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮 由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓u高危因素高危因素 年齡大于65歲 生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分?jǐn)z入） 家族史 糖尿病高血壓處理u預(yù)防與監(jiān)測(cè)： 密切監(jiān)測(cè)患者高血壓發(fā)展與惡化的情況 高血壓患者在開(kāi)始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。u高血壓處理：高血壓處理： 1，2級(jí)積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼 3級(jí)暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上高血壓，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼 4級(jí)暫停用藥，降

9、壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼蛋白尿發(fā)生機(jī)制u機(jī)制機(jī)制有研究認(rèn)為VEGF-VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞 （足細(xì)胞） 的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小球損傷可能會(huì)增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。 一般為無(wú)癥狀蛋白尿，3級(jí)以上較少見(jiàn)u高危因素高危因素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者蛋白尿處理u預(yù)防與監(jiān)測(cè)： 密切監(jiān)測(cè)尿蛋白 除非已進(jìn)行24小時(shí)尿液收集評(píng)價(jià)，否則應(yīng)通過(guò)尿試紙?jiān)u價(jià)蛋白尿的情況。u蛋白尿處理：蛋白尿處理： 出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑） 治療可能獲益

10、 24h尿蛋白定量1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa） 以下 1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼 3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上蛋白尿，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼 4級(jí) 暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼手足綜合癥處理u預(yù)防與監(jiān)測(cè)： 減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過(guò)度運(yùn)動(dòng)和勞動(dòng)等 治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀 預(yù)防性使用維生素B6和COX 2抑制劑或可減輕手足綜合征u手足綜合癥處理：手足綜合癥處理： 減輕疼痛、 預(yù)防感染的支持

11、治療。如過(guò)度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑 局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用） 1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼 3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量原劑量服用阿帕替尼 4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼腹瀉的處理u預(yù)防與監(jiān)測(cè)： 應(yīng)評(píng)估是否合并了其他危險(xiǎn)因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動(dòng)力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因 密切監(jiān)測(cè)腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒(méi)有明確的病理生理學(xué)改變u腹瀉處理：腹瀉處理： 輕度腹瀉易控制，對(duì)癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量 去除誘因后，經(jīng)

12、靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要?jiǎng)┝空{(diào)整 1，2級(jí) 對(duì)癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼 3級(jí) 暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量原劑量服用阿帕替尼 4級(jí) 暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18)骨髓抑制的處理u中性粒細(xì)胞較少中性粒細(xì)胞較少 計(jì)數(shù)小于0. 5 109/L時(shí)，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護(hù)隔離并停藥； 發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可考慮應(yīng)用集落刺激因子如粒/單細(xì)胞集落刺激因子( GM2CSF)等 當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級(jí)時(shí)，繼續(xù)服用阿帕替尼u血小板減少血小板減少 一過(guò)性減少時(shí)(血小板計(jì)數(shù)小于50109L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素； 血小板計(jì)數(shù)低于20 109L，應(yīng)考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等)； 必要時(shí)應(yīng)用集落刺激因子或白細(xì)胞介素，刺激巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化出血的處理u預(yù)防與監(jiān)測(cè)： 所有病人都應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測(cè)周期取