講題一直擊ASCVD關(guān)注冠心病患者的腎臟安全性

1、直擊ASCVD 關(guān)注冠心病患者的腎臟安全性直擊ASCVD，我國(guó)慢病防控的重要目標(biāo)在我國(guó)，ASCVD帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)占全國(guó)慢病負(fù)擔(dān)的50%以上1卒中/TIA700萬(wàn)2心肌梗死急性冠脈綜合征冠脈血運(yùn)重建術(shù)穩(wěn)定/不穩(wěn)定心絞痛冠心病2000萬(wàn)250萬(wàn)2糖尿病1.14億3血脂異常2億4ASCVDASCVD高危人群高血壓2.7億21.2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmonious life in China2.中國(guó)心血管報(bào)告20133.Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-594.中國(guó)心血管報(bào)告20

2、11ASCVD及高?；颊撸耗I臟功能不容忽視1.Watabe H, et al. Int J Cardiol. 2014 Jun 1;174(1):57-632.Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1448-54 3.Kumai Y, et al. Neurology. 2012 Jun 12;78(24):1909-154.Zhou Y, et al. BMC Nephrol. 2013 Nov 16;14:2535.Yoshida T, et al. Hypertens Res. 2009 May;32(5):41

3、1-8.CKD（chronic kidney disease, 慢性腎病）定義為：腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR)60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿34.7%34.9%32.2%30.9%急性冠脈綜合征1穩(wěn)定性冠心病2缺血性卒中3糖尿病4合并CKD患者比例34.0%高血壓5ASCVD及高?；颊撸?0%以上伴有慢性腎臟疾病(CKD)2012 中國(guó)慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題平均每100個(gè)成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉Luxia Zhang, et al. Lance

4、t 2012; 379: 815822回顧性分析顯示：ACS患者極易合并CKD霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4回顧性分析，入選3589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF）ACS患者應(yīng)謹(jǐn)防使用對(duì)腎臟有損害的藥物，否則會(huì)雪上加霜！ASCVD與患者腎臟功能的改變密切相關(guān)Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003 Jul 15;139(2):137-47腎臟功能ASCVD正常腎臟損害（蛋

5、白尿/血尿）eGFR降低腎功能衰竭（ESRD)死亡合并癥（卒中/心梗等）危險(xiǎn)因素(高血壓/糖尿病/吸煙）究其原因，二者具有共同的發(fā)病“通路” Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114;2850-2870組織損傷（MI、卒中、腎功能不全、外周動(dòng)脈疾?。┎±硇灾貥?gòu)靶器官受損早期組織功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化/進(jìn)行性心血管疾病終末器官衰竭（心衰、腎衰）危險(xiǎn)因素死亡動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機(jī)制之一研究顯示，隨著膽固醇水平升高，腎功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加前瞻性隊(duì)列研究，入選4,483名健康男性受試者，隨訪14年，評(píng)估膽固醇水平與CKD的關(guān)系（CKD定義為血清

6、肌酐1.5 mg/dl (133 mol/L)和eGFR55mg/L)Schaeffner ES, et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Aug;14(8):2084-91總膽固醇水平（mg/dl）00.511.522.5血清肌酐1.5 mg/dl 的風(fēng)險(xiǎn)90%2014 NLA血脂管理建議：將CKD(3/4期)患者納入ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群，推薦積極啟動(dòng)他汀治療*慢性腎病3B期：GFR 30-44mL/min/1.73m2；慢性腎病4期：GFR 15-29mL/min/1.73m2)危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)LDL-C 參考值高危3個(gè)主要ASCVD危險(xiǎn)因素糖尿病(1型或2型)伴0-1個(gè)其

7、他主要ASCVD危險(xiǎn)因素且無(wú)終末靶器官損害3B或4期*慢性腎病LDL-C190mg/dl100mg/dL若無(wú)禁忌，應(yīng)采用中或高強(qiáng)度他汀作為起始治療。中強(qiáng)度他汀定義為L(zhǎng)DL-C降幅30-50%的日劑量，其中包括阿托伐他汀10-20mg；高強(qiáng)度他汀定義為L(zhǎng)DL-C降幅50%的日劑量，其中包括阿托伐他汀40-80mg。Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-88 ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（部分節(jié)選）2012 KDOQI糖尿病和慢性腎臟病的臨床實(shí)踐指南推薦使用他汀以降低CKD患者主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)National Kidney Foundation

8、. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. “We recommend using LDL-C lowering medicines, such as statins orstatin/ezetimibe combination, to reduce risk of major atherosclerotic events in patients with diabetes and CKD, including those who have received a kidney transplant. (1B)”推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀或他汀聯(lián)

9、合貝特類(lèi)藥物)來(lái)降低糖尿病和CKD患者的主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件，其中包括接受腎移植的患者（IB）隊(duì)列研究：腎動(dòng)脈狹窄患者，長(zhǎng)期他汀治療，降低心腎事件風(fēng)險(xiǎn)European Heart Journal (2011) 32, 598610該項(xiàng)是對(duì)4040例大于65歲的腎血管疾病患者進(jìn)行的人群隊(duì)列研究，中位隨訪年數(shù)為3.3年，其中42（n=1682）的患者接受了他汀治療NICE 2014指南推薦Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356無(wú)論一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，無(wú)論是糖尿病還是CKD均推薦阿托伐他汀為一線降脂治療人群他汀推薦一級(jí)預(yù)防(用QRISK2評(píng)估10年心血

10、管風(fēng)險(xiǎn)10%及年齡85歲的患者)阿托伐他汀 20mg 1型糖尿病(年齡40歲以上，或糖尿病病程超過(guò)10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險(xiǎn)因素的患者)阿托伐他汀 20mg 2型糖尿病(用QRISK2評(píng)估10年心血管風(fēng)險(xiǎn)10%的患者)阿托伐他汀 20mg二級(jí)預(yù)防阿托伐他汀 80mg*慢性腎臟疾病(CKD) （心血管疾病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防）(eGFR60 mL/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀 20mg*在中國(guó)可根據(jù)患者實(shí)際情況酌情考慮使用合適劑量CHD合并慢性腎臟疾病他汀顯著降低主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)28%Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009

11、May;53(5):741-50.ALLIANCE研究腎臟亞組：納入2442例CHD伴血脂異常的患者，其中579例基線時(shí)伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探討阿托伐他汀與常規(guī)治療相比對(duì)心血管預(yù)后的影響。主要終點(diǎn)：隨機(jī)入組至首次發(fā)生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、血運(yùn)重建和需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）的時(shí)間.ALLIANCE28%發(fā)生主要心血管事件的患者比例（%）隨機(jī)化后時(shí)間（年）腎功能亞組CHD合并慢性腎臟疾病他汀顯著降低患者主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)32%Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;5

12、1(15):1448-54 32%主要CVD事件*發(fā)生率年TNT研究亞組分析強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)CHD伴或不伴CKD患者的療效。共入選10,001例臨床確診的CHD患者，其中3,107例CHD合并CKD患者（MDRD eGFR60mL/min/1.73m2）?；颊唠S機(jī)分為為阿托伐他汀80mg/天組或阿托伐他汀10mg/天組，治療6年。研究主要終點(diǎn)為主要心血管事件(包括CHD死亡，非致死性非手術(shù)操作相關(guān)性MI、心臟驟停后血運(yùn)重建、致死或非致死性卒中）。腎功能亞組腎功能亞組SHARP研究：治療組未能顯示更優(yōu)的腎保護(hù) SHARP研究入選9438例患者，其中透析者3056例。治療組使用依折麥布10毫克

13、+辛伐他汀20毫克/日治療，安慰劑對(duì)照。 結(jié)果：依折麥布10毫克和辛伐他汀20毫克/日治療組顯著降低主要終點(diǎn)事件17%(包括透析和非透析患者)。但沒(méi)有減少終末期腎臟疾病的發(fā)生。但也不增加肌病、肝、膽道疾病、癌癥、或非血管死亡率的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 證實(shí)：對(duì)慢性腎功能不全患者依折麥布+辛伐他汀能減少心血管病事件；但不能延緩腎功能衰竭。American Heart Journal.2010;160:785-794 e10American Heart Journal.2010;160:785-794 e10SHARP研究：依折麥布+辛伐他汀聯(lián)合治療降低慢性腎功能不全患者主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)17%，但未能延緩腎

14、功能衰竭36%43%20%37%43%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%三期腎病四期腎病五期腎病 微量蛋白尿大量蛋白尿三期腎病(eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2）四期腎病（eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2）五期腎?。╡GFR b15 mL/min/1.73 m2）微量蛋白尿(ACR 30 and 300 mg/g)大量蛋白尿(ACR N300 mg/g)未透析患者百分?jǐn)?shù) 15.10%17.60%13.5%14.0%14.5%15.0%15.5%16.0%16.5%17.0%17.5%18.0%治療組安慰劑組治療組安慰劑組主要血管事件(（

15、%）P=0.001217%他汀治療獲益毋庸置疑，但也需全面了解安全性FDA關(guān)于他汀類(lèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)的增加意見(jiàn)他汀預(yù)防心血管事件的價(jià)值是明確的他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們需要關(guān)心和了解不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)/2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的腎臟安全性 四類(lèi)他汀都檢測(cè)到急性腎衰的信號(hào)，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關(guān)性處于臨界值 未檢測(cè)到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號(hào)00.511.52急性腎衰非急性腎衰血肌酐升高普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀Proportional reporting ratio (PRR) 未檢測(cè)到未檢測(cè)到PLoS ONE

16、 2011; 6(12): e28124. 信號(hào)：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件eGFR改變CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改變0.18ml/min/1.732/年P(guān) = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734Shepherd J, et al. Cl

17、in J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2009; 53:741-750Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 567575CKD-慢性腎臟疾??；慢性腎臟疾病；eGFR-估算腎小球?yàn)V過(guò)率；估算腎小球?yàn)V過(guò)率；CrCl-肌酐清除率肌酐清除率CARDS糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰劑GREACE冠心病+CKD立普妥24mg vs 常規(guī)治療TNT冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE冠心病+CKD立普妥40mg vs 常規(guī)治療IDEAL冠心

18、病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg臨床研究一致顯示阿托伐他汀對(duì)腎臟無(wú)不良影響2014年最新薈萃分析：阿托伐他汀腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異 研究觀察阿托伐他汀治療對(duì)比安慰劑，或高劑量對(duì)比低劑量對(duì)腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。主要終點(diǎn)為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件 在24項(xiàng)阿托伐他汀與安慰劑的對(duì)照研究中， 腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異 (0.04% vs 0.10%, p=0.162)Am J Cardiol. 2014 Apr 3.High vs. Low Dose statinsTrial2 4439 1 4449TreatmentEvents N

19、ControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 4295Statins vs. PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945OR(95% CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)Favors treatment Favors Controls藥物引起腎毒性的條件 經(jīng)腎臟代謝或排泄; 藥物本身對(duì)腎臟有毒性作用; 腎功能減退對(duì)藥物敏感性增加。他汀類(lèi)藥物在慢性腎病中的安全性阿托伐他汀和氟伐他

20、汀是最低限度的經(jīng)腎臟排泄（無(wú)須調(diào)整劑量）其它他汀類(lèi)藥物的調(diào)整劑量（NKF推薦）： 辛伐他汀和洛伐他?。喝绻鸊FR30 mg/mL，劑量須減少50% 普伐他?。何沩殑┝空{(diào)整（藥品說(shuō)明書(shū)：腎功能損害患者應(yīng)從10mg QD劑量開(kāi)始） 瑞舒伐他汀：NKF指南中未進(jìn)行討論（藥品說(shuō)明書(shū)：對(duì)于未進(jìn)行透析的嚴(yán)重慢性腎功能不全患者肌酐清除率30mL/min，應(yīng)從5mg劑量開(kāi)始，且不能超過(guò)10mg） 匹伐他?。篘KF指南中未進(jìn)行討論（藥品說(shuō)明書(shū)：對(duì)于伴有中度和重度腎功能損害的患者GFR分別為30-59 mL/min/1.73 m2和15-29 mL/min/1.73 m2，未接受血液透析和接受血液透析的終末期腎病

21、患者：初始劑量為1mg/天，最高為2mg/天）GFR，腎小球?yàn)V過(guò)率；NKF，美國(guó)腎臟基金會(huì)Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, S30S46兩種強(qiáng)他汀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的腎臟相關(guān)信息立普妥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 用法用量：腎臟疾病無(wú)需調(diào)整劑量 禁忌癥：無(wú)腎臟禁忌癥提示可定產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 用法用量：重度CKD禁用所有劑量 不良反應(yīng)：接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)）， 禁忌癥：嚴(yán)重CKD患者(GFR30ml/min) 注意事項(xiàng)：觀察到蛋白尿藥代動(dòng)力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍臨床應(yīng)選擇證據(jù)

22、明確且無(wú)安全性顧慮的他汀 在我們?nèi)粘９ぷ髦?，?yīng)注意不要在沒(méi)有任何充分的證據(jù)證實(shí)其正確性之前就應(yīng)用某種治療措施。如果從來(lái)沒(méi)有研究過(guò)的一類(lèi)人群，就絕對(duì)不能假設(shè)他們會(huì)和其他治療措施的人群一樣獲益。 前ACC主席 Steven Nissen 醫(yī)生的首要職責(zé)是做好患者的守護(hù)神，除了為患者開(kāi)出各種化驗(yàn)、檢查、藥品外，更要審慎的權(quán)衡每種治療手段的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是一種治療措施的有效性和安全性尚缺乏足夠證據(jù)時(shí)。 前ACC主席James T. Dove直擊ASCVD ，關(guān)注冠心病患者腎臟安全性 ASCVD及高?；颊撸?0%以上伴有慢性腎臟疾病(CKD) 腎臟功能損害嚴(yán)重影響冠心病患者的臨床預(yù)后 他汀治療獲益毋庸

23、置疑，但需全面了解其腎臟安全性 關(guān)注冠心病患者的腎臟風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)選擇安全的他汀藥物謝謝！究其原因，二者具有共同的發(fā)病“通路” Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114;2850-2870組織損傷（MI、卒中、腎功能不全、外周動(dòng)脈疾?。┎±硇灾貥?gòu)靶器官受損早期組織功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化/進(jìn)行性心血管疾病終末器官衰竭（心衰、腎衰）危險(xiǎn)因素死亡動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機(jī)制之一腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降是腎臟疾病進(jìn)展的一項(xiàng)重要指標(biāo)1. Am J Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.2. Ann Inte

24、rn Med. 2003; 139: 137-1473. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.風(fēng)險(xiǎn)因素蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡腎臟疾病進(jìn)展分期描述GFR（60ml/min/1.73m2）1腎損害，GFR正?；蛏?02腎損害，GFR輕度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295腎功能衰竭15（或透析）eGFR是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)功能的重要指標(biāo)，常用于評(píng)估腎功能進(jìn)展及預(yù)后2012 KDOQI糖尿病和慢性腎臟病的臨床實(shí)踐指南推薦使用他汀以降低CKD患者主要

25、ASCVD風(fēng)險(xiǎn)National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. “We recommend using LDL-C lowering medicines, such as statins orstatin/ezetimibe combination, to reduce risk of major atherosclerotic events in patients with diabetes and CKD, including those who have received a kidney transp

26、lant. (1B)”推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀或他汀聯(lián)合貝特類(lèi)藥物)來(lái)降低糖尿病和CKD患者的主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件，其中包括接受腎移植的患者（IB）CHD合并慢性腎臟疾病他汀顯著降低主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)28%Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50.ALLIANCE研究腎臟亞組：納入2442例CHD伴血脂異常的患者，其中579例基線時(shí)伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探討阿托伐他汀與常規(guī)治療相比對(duì)心血管預(yù)后的影響。主要終點(diǎn)：隨機(jī)入組至首次發(fā)生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、血運(yùn)重建和需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）的時(shí)間.ALLIANCE2