藥物性肝病的診治及研究進展

1、藥物性肝病的診治研究進展藥物性肝損(drug - induced liver injury , DILI) 由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞損害，可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝細胞損害。 隨著新藥不斷的研發(fā)和應用于臨床，藥物性肝病的發(fā)病率也在逐年升高。藥物及其代謝產物在肝臟濃度較高藥物及其代謝產物在肝臟濃度較高各種途徑攝入的藥物 肝（首次通過作用）有毒物質 無毒物質無毒母體藥物 有毒反應性中間代謝產物 肝增毒作用 肝損害肝肝肝肝概概 述述肝臟藥物代謝與影響因素進入21世紀，藥品+保健品3萬種加上食品添加劑和環(huán)境污染物人類暴露于6萬種以

2、上化學物質威脅中影響藥物代謝因素個體差異：最高血漿濃度，達Cmax時間，半減期飲食、酒、吸煙、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸）藥物互相作用，腸道，肝代謝，臟器分布，腎排泄概概 述述 在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損害發(fā)生率10%15%， 暴發(fā)性肝衰竭5%。 美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量 病死率達50%以上。 日本：1964年1973年，發(fā)生率增加10倍。 法國：藥物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝損傷患者年齡超過50歲。流行病學6近年我國藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學會消化協(xié)會肝膽學組急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見

3、（06年）流行病學國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的101015%15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。藥源性肝損藥源性肝損概概 述述50% 死亡死亡藥物性藥物性15-25概概 述述廣州市第八人民醫(yī)院肝損害肝損害構成比（構成比（%）西藥西藥55中草藥中草藥45肝損害肝損害構成比構成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥降血糖類藥抗甲亢藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風濕）解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風濕）抗結核類抗結核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥抗腫瘤藥心血管藥心血管藥其他其他24.1

4、17.011.69.88.97.16.36.38.9概概 述述 肝毒性藥物肝毒性藥物細胞結構破壞細胞結構破壞細胞膜破壞、膜流動性下降細胞膜破壞、膜流動性下降膽鹽攝取下降膽鹽攝取下降谷胱甘肽合成下降谷胱甘肽合成下降肝細胞肝細胞發(fā)病基礎中毒性：中毒性：可預測，直接毒性，劑量依賴，可復制可預測，直接毒性，劑量依賴，可復制特異體質性：特異體質性：不可預測，非劑量依賴，不可復制不可預測，非劑量依賴，不可復制 分為：過敏（免疫）性分為：過敏（免疫）性: : 多伴過敏癥狀多伴過敏癥狀(1(18 8周周, ,甚至停藥后甚至停藥后3 34 4周出現(xiàn)周出現(xiàn)) ) 代謝性代謝性: : 與藥酶遺傳多態(tài)性相關與藥酶遺傳

5、多態(tài)性相關 （最長可達（最長可達1 1年）年）（一）免疫特異質（一）免疫特異質 （二）代謝特異質：（二）代謝特異質： 藥酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，中間代謝產藥酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，中間代謝產物蓄積物蓄積 多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn)多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏癥不伴過敏癥 代謝酶一直是研究的重要靶點代謝酶一直是研究的重要靶點 1.藥物或其代謝產物直接損傷肝臟。藥物或其代謝產物直接損傷肝臟。2.特異體質性或免疫介導肝損傷。特異體質性或免疫介導肝損傷。過敏反應過敏反應自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎遺傳代謝缺陷遺傳代謝缺陷脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反應第一相反應 P450，氧化、還原、水解

6、，氧化、還原、水解 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反應第二相反應（結合反應）（結合反應）（氧化反應）（氧化反應）葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；?、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物膽汁排泄膽汁排泄原形原形腎臟排泄腎臟排泄原形原形分子量分子量300第三相反應第三相反應（轉運反應）（轉運反應）轉運蛋白轉運蛋白藥物藥物藥物肝內代謝藥物肝內代謝藥物藥物進入肝細胞損害細胞器（線粒體、微粒體等）進入肝細胞損害細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（第一相反應）活性中間體CY

7、P450遺傳因素細胞壞死環(huán)境因素脂質過氧化共價結合 蛋白質膜功能損害酶功能損害滅活解毒（第二相反應）谷胱甘肽S轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環(huán)氧化水解酶穩(wěn)定代謝產物穩(wěn)定代謝產物獲得抗原性基因突變變態(tài)反應癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫機制免疫機制細胞壞死凋亡重癥肝炎半抗原T淋巴細胞直接肝損害特發(fā)性肝損害轉運反應（第三相反應） 分類 典 型 表 現(xiàn) 肝炎樣改變 急性:有或無傳染性單核細胞增多癥樣炎癥 以碎屑樣壞死為特征融合壞死 帶狀壞死、多小葉壞死膽汁淤積 急性（有或無膽管病變）、慢性脂肪變性 巨泡型、微泡型、混合性肉芽腫 纖維化或肝硬化血管病變 Budd-chari 綜合癥、肝內肝靜脈硬化癥

8、 肝紫斑病、肝竇擴張、肝靜脈閉塞癥新生物 肝細胞腺病、肝細胞癌、膽管細胞癌血管肉瘤其他 毛玻璃樣肝細胞、色素沉著病理改變病理改變 DILI 病理半定量評分系統(tǒng)病理半定量評分系統(tǒng) （ DILI pathologic Semiquantitative scoringsystem， DILI PSS ） 脂肪變性脂肪變性 （0-3） 大泡性大泡性 1 微泡性微泡性 2 膽汁淤積膽汁淤積 （0-1） 1 炎癥炎癥 （0-4） 細胞凋亡細胞凋亡 1 嗜酸性粒細胞浸潤嗜酸性粒細胞浸潤 2 肉芽腫肉芽腫 1 鐵沉積鐵沉積 （0-1） 1 DILI PSS 分數(shù)分數(shù)5個可信度個可信度 8-9 明確明確 7 高

9、度可能高度可能 5-6 很可能很可能 3-4 可能可能 1-2 不太可能不太可能 胡錫琪胡錫琪. 藥物性肝炎組織病理學評分探討藥物性肝炎組織病理學評分探討.肝臟，肝臟，2010(5)：317-319 胡錫琪胡錫琪.藥物性肝損傷組織病理學評分探討藥物性肝損傷組織病理學評分探討;中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志2002(3),176-178 前驅期癥狀前驅期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢等，黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、 肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病 藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)如關節(jié)痛、關節(jié)炎、皮膚粘膜病變等少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓 彌漫性肝脂肪

10、變性可導致肝衰竭彌漫性肝脂肪變性可導致肝衰竭 長期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤和避孕藥可引起紫斑病或肝 良、惡性腫瘤藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)藥物性肝損害類型藥物性肝損害類型-根據(jù)臨床分型肝炎型肝炎型：主要表現(xiàn)為肝細胞變性、壞死、門脈區(qū)炎癥細胞浸 潤，血清轉氨酶明顯升高。大多數(shù)停藥后上述變化 在短期內消失，也有少數(shù)可出現(xiàn)門脈區(qū)纖維化、壞 死后肝硬化、急性肝萎縮。 膽汁郁滯型膽汁郁滯型：主要表現(xiàn)為毛細膽管擴張和膽栓，肝細胞內有 膽汁沉著，血清內結合型膽紅素、堿性磷酸酶、膽 固醇及轉氨酶均升高?；旌闲突旌闲停杭嬗袃烧吒淖?。 1

11、1、藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關系、藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關系（1 1）初次治療）初次治療5-905-90天；后續(xù)治療天；后續(xù)治療1-151-15天天（2 2）初次治療）初次治療59090天；后續(xù)治療天；后續(xù)治療1515天天（3 3）停藥時間）停藥時間1515天天2 2、病程特點、病程特點（1 1）停藥后）停藥后8 8天內天內ALTALT從峰值下降從峰值下降50%50%（2 2）停藥后）停藥后3030天內天內ALTALT從峰值下降從峰值下降50%50%（3 3） 持續(xù)用藥持續(xù)用藥ALTALT下降水平不確定下降水平不確定3 3、危險因素、危險因素（1 1）飲酒或妊娠）飲酒或妊娠（2 2）無飲酒及

12、妊娠）無飲酒及妊娠（3 3）年齡）年齡5555歲歲（4 4）年齡）年齡5555歲歲4 4、伴隨用藥、伴隨用藥（1 1）伴隨用藥與發(fā)病時間符合）伴隨用藥與發(fā)病時間符合（2 2）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合（3 3）有伴隨用藥導致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應等）有伴隨用藥導致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應等） +2+1+1 +3+20 +10+10 -1-2-3指標指標5 5、除外其他非藥物因素、除外其他非藥物因素6 6個主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；個主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝?。ň凭愿尾。ˋST/ALT2

13、AST/ALT2）; ;近期高血壓病或心臟病發(fā)作史。近期高血壓病或心臟病發(fā)作史。其他因素：潛在其他疾??；其他因素：潛在其他疾病；CMVCMV、EBVEBV或或HSVHSV感染感染（1 1）除外以上所有因素）除外以上所有因素（2 2）可除外）可除外4545個因素個因素（3 3）可除外）可除外1414個因素個因素（4 4）高度可能為非藥物因素）高度可能為非藥物因素6 6、藥物肝毒性的已知情況、藥物肝毒性的已知情況（1 1）在說明書中已注明）在說明書中已注明（2 2）曾有報道但未在說明書中注明）曾有報道但未在說明書中注明（3 3）無相關報告）無相關報告 7 7、再用藥反應、再用藥反應（1 1）陽性（

14、單純用藥后）陽性（單純用藥后ALTALT升高升高2 2倍正常值）倍正常值）（2 2）可疑陽性（）可疑陽性（ALTALT2 2倍正常值，但同時伴有其他因素）倍正常值，但同時伴有其他因素）（3 3）陰性（）陰性（ALTALT升高升高2 2倍正常值）倍正常值）（4 4）未再用藥）未再用藥 +2+1-2-3 +2+1 0+2+1 -2 08，高度可能；68,可能性大；35,可能；12，不大可能；0,可除外指標指標評分藥物性肝炎診斷標準藥物性肝炎診斷標準(2004 DDW Japan)(2004 DDW Japan)判斷標準: 8:非常可能；68：很可能；35：可能；12：不象；0：無關。26藥物性肝損

15、害的常見原因和臨床過程住院的276例藥物性肝損病例進行回顧性研究 （2000年至2005年）引起肝損藥物：中藥占首位（26.1%）， 其次為抗腫瘤藥物（17%）特點：肝損的程度以輕-中度為主臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等。預后：88%治愈好轉死亡率為5.1% 中華肝臟雜志2006-江蘇省人民醫(yī)院感染科 中草藥與生物堿的肝毒性 多片面認為有效和安全，忽視其潛在毒性多片面認為有效和安全，忽視其潛在毒性 應用較應用較1010年前增加年前增加5 5倍倍 非處方藥，非處方藥，2/32/3無醫(yī)師指導應用無醫(yī)師指導應用 特別要重視以下幾種：特別要重視以下幾種： 1 1、吡咯雙烷生物堿、吡

16、咯雙烷生物堿 野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡湯、麻黃和金不換等中均有。野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡湯、麻黃和金不換等中均有。 劑量依賴性，通過劑量依賴性，通過CYP3A4CYP3A4代謝，產生毒性中間體代謝，產生毒性中間體 可引起典型的肝竇阻塞綜合征（前稱肝靜脈閉塞疾病，可引起典型的肝竇阻塞綜合征（前稱肝靜脈閉塞疾病，VODVOD） 表現(xiàn)為腹痛、肝大、表現(xiàn)為腹痛、肝大、ALTALT升高和腹水，急性肝衰病死率升高和腹水，急性肝衰病死率20%20%40%40% 2 2、石蠶屬植物、石蠶屬植物(Germander)(Germander) 作為藥茶、利膽劑和減

17、肥藥作為藥茶、利膽劑和減肥藥 全身表現(xiàn)全身表現(xiàn) 有關藥物有關藥物過敏反應過敏反應 發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多氨苯砜、蘇靈大、苯妥英氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細胞增多癥假性單核細胞增多癥對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大 淋巴結增生、淋巴細胞增多淋巴結增生、淋巴細胞增多 和異形淋巴細胞和異形淋巴細胞抗核抗體抗核抗體甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素LELE因子因子抗微粒體抗體抗微粒體抗體氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)保泰松、苯妥英保泰松、苯妥英骨髓損傷骨髓損傷 再生

18、障礙性貧血再生障礙性貧血 血小板減少癥血小板減少癥 溶血性貧血溶血性貧血腎損傷腎損傷甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道胃腸道（潰瘍、胰腺炎）（潰瘍、胰腺炎）保泰松、四環(huán)素保泰松、四環(huán)素 約約90% 490% 4周內發(fā)病，以重型周內發(fā)病，以重型4 4周后多，平均潛伏期周后多，平均潛伏期8181天。瘦身和保健藥平均為天。瘦身和保健藥平均為8383天天。藥肝潛伏期最長可。藥肝潛伏期最長可350350天。天。臨床表現(xiàn) 無癥狀性的肝酶輕度增高無癥狀性的肝酶輕度增高 急性、慢性肝損急性、慢性肝損（肝細胞型（肝細胞型/ /膽汁淤積型膽汁淤積型/ /混合型）混合型） 大泡性大泡性/ /

19、小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎 急性、亞急性肝功能衰竭急性、亞急性肝功能衰竭 肝硬化肝硬化 肝臟血管病變肝臟血管病變 肝臟良惡性腫瘤肝臟良惡性腫瘤分類：急性藥物性肝損傷 約約90% 90% 在在4 4周內發(fā)病，重型周內發(fā)病，重型4 4周后多，平均潛伏期周后多，平均潛伏期8181天。天。瘦身和保健藥平均為瘦身和保健藥平均為8383天。藥肝潛伏期最長可天。藥肝潛伏期最長可350350天。天。 全身表現(xiàn)全身表現(xiàn) 有關藥物有關藥物過敏反應過敏反應 發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多氨苯砜、蘇靈大、苯妥英氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細胞增多癥假性單核細胞增多癥對氨基水楊

20、酸、苯妥英、蘇靈大對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大 淋巴結增生、淋巴細胞增多淋巴結增生、淋巴細胞增多 和異形淋巴細胞和異形淋巴細胞抗核抗體抗核抗體甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素LELE因子因子抗微粒體抗體抗微粒體抗體氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)保泰松、苯妥英保泰松、苯妥英骨髓損傷骨髓損傷 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 血小板減少癥血小板減少癥 溶血性貧血溶血性貧血腎損傷腎損傷甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎）胃腸道（潰瘍、胰腺炎）保泰松、四環(huán)素保泰松、四環(huán)素分類：慢性藥

21、物性肝炎 上世紀上世紀7070年代認識到藥物可誘導自身免疫性肝炎年代認識到藥物可誘導自身免疫性肝炎（AIHAIH）相彷的肝損傷）相彷的肝損傷 現(xiàn)已知大多藥物性慢性肝炎與現(xiàn)已知大多藥物性慢性肝炎與AIHAIH相關相關 不明原因的慢性肝炎應考慮藥物誘導的不明原因的慢性肝炎應考慮藥物誘導的AIHAIH，所，所服用的任何藥物都應懷疑服用的任何藥物都應懷疑 藥物撤除后仍有藥物撤除后仍有6%6%可發(fā)生慢性肝病可發(fā)生慢性肝病 發(fā)病時間差異太大發(fā)病時間差異太大 臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽 大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎 所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎所謂病因

22、未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽視藥物性肝炎忽視藥物性肝炎 無很好確診方法和診斷標準無很好確診方法和診斷標準藥物性肝炎的防治原則 立即停用有關藥物和可疑藥物立即停用有關藥物和可疑藥物（一）內在毒性（一）內在毒性 迅速促進藥物排泄和代謝迅速促進藥物排泄和代謝,保護肝機能。保護肝機能。 大量服用可洗胃，血透或血漿置換大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏特異性二）過敏特異性 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞6% 癥狀重者用糖皮質激素癥狀重者用糖皮質激素 黃疸患者可用黃疸患者可用UDCA (三）代謝特異性三）代謝特異性 可選用抗氧化劑可選用抗氧化劑1.1.立即停用相關藥物或可疑

23、藥物立即停用相關藥物或可疑藥物; ; 輕型病例可在停藥后迅速恢復。輕型病例可在停藥后迅速恢復。 病情不嚴重或不能停藥者，也可病情不嚴重或不能停藥者，也可 減量使用，并密切觀察病情變化減量使用，并密切觀察病情變化藥物性肝損傷的治療藥物性肝損傷的治療2.2. 促進肝毒性藥物的清除及應用解毒劑；促進肝毒性藥物的清除及應用解毒劑；可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內的藥物；等方法快速去除體內的藥物；(1)(1)非特異性：非特異性：GSHGSH、N-N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、類激素、UDC

24、A UDCA 、- -腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、異甘腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂等。草酸鎂等。(2)(2)特異性：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、特異性：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、 巰丁二巰丁二 酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉藥物性肝損傷的治療藥物性肝損傷的治療3. 3. 應用抗炎、抗氧化和肝細胞保護劑應用抗炎、抗氧化和肝細胞保護劑 可常規(guī)應用抗炎、保肝藥物，如甘草酸類、可常規(guī)應用抗炎、保肝藥物，如甘草酸類、水飛薊類水飛薊類、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、門冬氨酸鉀鎂、維生素多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、門冬氨酸鉀鎂、維生素C C、E E及及臨床有效的中成藥保肝藥。臨床有效的中成藥保肝藥。藥物性肝損傷的治療藥物性肝損傷的治療病因治療： 消除各種致肝損害的原因對癥治療： 降酶、退黃、消除其他癥狀保護肝功能：保護肝細胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進肝細胞生長、協(xié)助解毒功能的藥物 人工肝替代療法綜合治療： 上述療法營養(yǎng)支持肝臟移植： 原位肝移植、活體肝移植肝損害的基本治療策略 1.仔細詢問藥物過敏史； 2.選擇性用藥； 3.藥物配伍藝術； 4.減少同時使用的藥物的種類； 5.必要時應用保肝藥。 能夠預防嗎？如何預防？1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；2.抗結核化療，尤其是多個品種聯(lián)合使用；3.器官移植后使用抗排異藥物；4.長期使用降糖