腫瘤化療致骨髓的抑制管理ppt課件

1、 腫瘤化療致骨髓抑制的管理腫瘤化療致骨髓抑制的管理1發(fā)病機制化化療療生長活躍生長活躍 細(xì)胞細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞皮膚及附屬器皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜2造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級(據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn))血液學(xué) 0度 度 度 度 度 血紅蛋白(g/L) 110 95109 8094 6579 65 白細(xì)胞(109/L) 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒細(xì)胞(109/L) 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 0.5 血小板(109/L) 100 7599 5074 2549 25 出血 無 瘀點

2、 輕度出血 明顯失血嚴(yán)重失血3化療后骨髓抑制的一般規(guī)律化療后骨髓抑制的一般規(guī)律4不同藥物的骨髓抑制各不相同粒細(xì)胞藥物藥物抑制最重抑制最重d d恢復(fù)時間恢復(fù)時間d dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-285化療后第15天線不同藥物的骨髓抑制各不相同血小板6（1）限定限定化療化療療程的間隔時間療程的間隔時間。 化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是34周進行一次；（2）涉及涉及對對II度度骨髓抑

3、制骨髓抑制的處理的處理。 對于II度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制骨髓抑制。 根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理。化療后每兩天檢查一次血常規(guī)即可達到這一目的?；熀蠊撬枰种频囊话阋?guī)律及意義化療后骨髓抑制的一般規(guī)律及意義7 Anna Hitron對278個CIT周期進行觀察，其中40個周期（14.3%）出現(xiàn)臨床事件。包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。Journal of Oncology Pharmacy Practice 4(2011):312-319

4、. 3.90%3.60%3.20%2.90%0.72%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%4.00%4.50%化療延遲7天以上化療減量出血住院輸注血小板化療終止8PLTPLT75109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。10關(guān)注九個問題關(guān)注九個問題是否是原發(fā)病骨髓轉(zhuǎn)移？是否是原發(fā)病骨髓轉(zhuǎn)移？是否有免疫性血小板減少

5、癥是否有免疫性血小板減少癥(ITP)? (ITP)? 近期是否存在感染？近期是否存在感染？是否同時接受了其他藥物治療？是否同時接受了其他藥物治療？近期是否多次接受輸血？近期是否多次接受輸血？是否存在凝血??？是否存在凝血病？是否存在與化療或移植相關(guān)的血栓性微血管病？是否存在與化療或移植相關(guān)的血栓性微血管??？末次化療時間與末次化療時間與CITCIT是否吻合？是否吻合？應(yīng)用了什么樣的化療方案應(yīng)用了什么樣的化療方案? ? 如何判斷患者的血小板減少是否由化療引起Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.療效不佳時需重新審視！Oncology (Wi

6、lliston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.溶血性尿毒癥11CIL-CIL-臨床危害臨床危害化療化療劑量降低、周期延遲劑量降低、周期延遲總生存率降低總生存率降低中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FNFN）骨髓抑制骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少復(fù)雜難治的感染復(fù)雜難治的感染延延長長住院時間住院時間、增加治療費用、增加治療費用死亡死亡、 度中性粒細(xì)胞減少度中性粒細(xì)胞減少化療效果降低化療效果降低Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number Journal of

7、the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 20054 | July 200512 對82例卵巢癌患者進行隨訪，在校正了腫瘤的組織病理、分級、患者年齡和化療反應(yīng)后，延期患者的死亡風(fēng)險比不延期/不減量的患者高3.3倍（P=0.016）。隨訪時間（月）總生存率減量且延期僅減量僅延期不減量、不延期BMC Cancer. 2015 Mar 7;15:105.13何謂發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）？NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidel

8、ines ) Myeloid Growth Factors Version 2.2013患者單次體溫大于38.3體溫大于38持續(xù) 1h 以上 ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0 x109/L，但是48 h內(nèi)將低于0.5x109 /L14FN患者出現(xiàn)明顯感染或隱性感染的超過60%, 發(fā)生菌血癥的超過20%FN致死率高達5-10%實體瘤實體瘤淋巴瘤淋巴瘤白血病白血病FN致死率致死率8.0%8.9%14.3%Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 66感染率高、死亡率高、治療費高中性粒細(xì)胞減少是導(dǎo)致感染的高危因素n60s,70s: 60s,70s: 以以

9、G-G-菌菌( (腸桿菌科、銅綠假單胞菌腸桿菌科、銅綠假單胞菌) )為主為主n80s80s至今：至今：G+G+菌開始有上升的趨勢菌開始有上升的趨勢原因為：原因為：廣泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管 廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等15 粒細(xì)胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高粒細(xì)胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高感染比例感染比例(%)粒細(xì)胞數(shù)粒細(xì)胞數(shù)(mm3)1000粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.16 IDSA指南要求，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h 內(nèi)進行治療，因為在粒細(xì)胞缺乏患者中感染可能進展非?？?。 在F

10、N致死的患者群體中， 2小時后接受治療的患者占86%發(fā)熱FN是腫瘤急癥第一位2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.517血常規(guī) qd肝腎功能、血電解質(zhì)血培養(yǎng)（至少2次）或其他培養(yǎng)（痰、置管、尿、咽拭子、皮膚破損等），決定抗生素使用胸片或胸部CT等脈氧監(jiān)測CSF大、小便常規(guī)FN臨床處置18低危患者口服抗生素；可在門診短期觀察；住院時間短高危患者靜脈抗生素治療；需住院治療；住院時間長已發(fā)生FN患者的風(fēng)險評估19特征特征分值分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓90mmHg）5無COPD4實體腫瘤，

11、或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡60歲2MASCC風(fēng)險指數(shù)評分（MASCC：多國癌癥支持治療學(xué)會）高高風(fēng)險患者風(fēng)險患者：MASCC評分20%）中（中（10-20%）低低（10%）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用應(yīng)用G-CSF c,e化療治療目的化療治療目的治愈治愈/輔助輔助f延長生存延長生存/生活質(zhì)量生活質(zhì)量控制癥狀控制癥狀/生活質(zhì)量生活質(zhì)量G-CSFs（1級）級）gG-CSFs（1級）級）iG-CSFs i考慮使用考慮使用G-CSF考慮使用考慮使用G-CSF i考慮使用考慮使用G-CSF k不使用不使用G-

12、CSF j不使用不使用G-CSF不使用不使用G-CSFCSFs =生長因子l疾病l化療方案d 高劑量治療 劑量密集治療 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療l患者危險因素dl治療目的（治愈性或姑息性） FN發(fā)生的危險度為20%以上為高危，10%20%為中危，20%）的疾病及化療方案25MGF-A隱性原發(fā)性腺癌隱性原發(fā)性腺癌 吉西他濱、多西紫杉醇 34乳腺癌乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（輔助性）36 表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36 CMF經(jīng)典 （環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36 AC （阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇 （輔助性）（僅taxane 部分）3

13、7 AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多 西紫杉醇 39 紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）40 長春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）41宮頸癌宮頸癌 順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）42 托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）43 伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）44結(jié)腸癌結(jié)腸癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌食管癌 伊立替康/順鉑 46 表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/順鉑/卡培他濱 47中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（10-20%）的疾病及化療方案非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌 順鉑/紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 5

14、9 順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）60 順鉑/多西紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 59,61 順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移) 62 順鉑/依托泊甙 （輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）63 卡鉑/ 紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 62 多西紫杉醇 (晚期/轉(zhuǎn)移) 61卵巢癌卵巢癌 卡鉑/ 多西紫杉醇 64小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌 依托泊甙/卡鉑 66睪丸癌睪丸癌 依托泊甙/順鉑 67子宮癌子宮癌 多西紫杉醇 （子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）682627 對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應(yīng)對患者的情況進行評估 如上次化療出現(xiàn)了FN 或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則

15、此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案 出現(xiàn)過一次FN 的患者下次化療后再次發(fā)生FN 的幾率為50%60%，而使用G-CSF可使再發(fā)風(fēng)險降低50% 如上次沒應(yīng)用G-CSF，則此次須預(yù)防性使用G-CSF 出現(xiàn)FN 后在下個療程中預(yù)防性使用G-CSF 的主要目的是維持化療藥物的劑量。G-CSFs的二級預(yù)防MGF-228G-CSF的臨床應(yīng)用經(jīng)驗的臨床應(yīng)用經(jīng)驗-全程管理全程管理1、何時用？（1）提倡一級、二級預(yù)防應(yīng)用，減少治療性應(yīng)用。（2）對于III和IV度粒細(xì)胞減少，使用。（3）對于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用；（4）對于II度粒細(xì)胞減少，是否應(yīng)用基于兩點： 查歷史，即檢查患者是否有III度以上骨髓抑制的歷史。

16、如果有，則需要使用； 觀現(xiàn)狀，明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn)II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒細(xì)胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)II度粒細(xì)胞減少，而此前又沒有III度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。2、何時停？（1）對于治療性使用，應(yīng)在白細(xì)胞連續(xù)兩次大于10109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù)化療，兩次白細(xì)胞大于上述標(biāo)準(zhǔn)比較困難，故當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)兩次超過10109/L亦可考慮停藥。（2）對于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時停用。293、如何用？ A. 治療性：57g/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300g/d；主

17、要用于IIIIV度粒細(xì)胞減少； B. 預(yù)防性：3-5g/kg/d，一般用150g/d，主要用于此前有過IV度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療的進行。通常自化療結(jié)束后48小時開始使用。 C. “對付性”：如前所述，對于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風(fēng)險，有時也使用G-CSF 150g/d 連續(xù)使用12天。30挽救用藥：CIT降低以后快速回升，縮短3/4度CIT的時間不能改變3/4度CIT的發(fā)生比例二級預(yù)防：預(yù)防血小板降低，減少3/4度CIT的發(fā)生比例避免出現(xiàn)嚴(yán)重的CIT發(fā)生，減少出血風(fēng)險理論上對于既往出現(xiàn)過CIT的患者，采用預(yù)防用藥

18、是合適的31CIT出血的高風(fēng)險因素 既往有出血史 化療前血小板計數(shù) 75x109/L 接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 骨髓浸潤所造成的血小板減少 體能評分 2 既往接受過放療，如骨盆、胸骨等共識推薦：上周期出現(xiàn)過度以上CIT本周期希望保持方案和劑量不變對于有出血高風(fēng)險的人重點推薦32長、短效粒細(xì)胞集落刺激因子的區(qū)別相同的作用機制不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的清除機制不同的使用方式33G-CSF主要作用機制：1、促進中性粒細(xì)胞生成342、促進邊緣池釋放到循環(huán)池35G-CSF 的不足易被酶水解和腎臟清除體內(nèi)半衰期短（約為3 5個小時）多次注射引起不良反應(yīng)患者依從性差多周期療效不佳24小時

19、內(nèi)97%的rhG-CSF排除體外半衰期不隨劑量增加而增加36聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子20KDa聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白蛋白N末端末端定點交聯(lián)定點交聯(lián)372、PEG-rhG-CSF分子量增大，腎小球濾過減少，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除占主導(dǎo)地位，半衰期為47-72h。 rhG-CSF與PEG-rhG-CSF 清除途徑：G-CSF 與PEG-G-CSF的藥動學(xué)特性1、rhG-CSF在體內(nèi)通過腎臟清除（腎小球濾過）和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除兩種途徑清除，半衰期為3-5h。瑞白新瑞白38PEG-G-CSF 100 g/kg3,0003,000G-CSF 100 g/kgData on

20、file, Amgen.Time (hours)0 02 24 46 68 8 1010 1212 1414 1616 1818血藥濃度血藥濃度( (g/Lg/L) )0 05005001,0001,0001,5001,5002,0002,0002,5002,500正常小鼠正常小鼠(n = 4)(n = 4)腎臟缺陷小鼠腎臟缺陷小鼠(n = 4)(n = 4)正常小鼠正常小鼠(n = 4)(n = 4)腎臟缺陷小鼠腎臟缺陷小鼠(n = 3)(n = 3)Time (hours)0 02 24 46 68 8 1010 1212 1414 1616 1818中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除介導(dǎo)清除腎

21、臟清除腎臟清除PEG-rhG-CSF 獨特的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除機制1、聚乙二醇化的、聚乙二醇化的G-CSF腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除2、粒細(xì)胞刺激因子粒細(xì)胞刺激因子：腎臟腎臟清除清除為主要的清除方式為主要的清除方式39 當(dāng)ANC 降低時，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除過程減緩，PEG-rhG-CSF在體內(nèi)蓄積， 血藥濃度開始上升，使ANC增高; 而當(dāng)ANC增高時，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除過程加快，血藥濃度迅速下降，ANC 值維持在基線水平之上。這種“自我調(diào)節(jié)”大大提高了PEG-rhG-CSF 在使用上的安全性。G-CSF 與PEG-G-CSF的藥動學(xué)特性

22、 40 【用法用量】 在化療給藥結(jié)束后24或48小時皮下注射本品，推薦使用劑量為100g/kg或6.0mg。兒童和體重低于45kg的發(fā)育期少年可按100g/kg計算，或推薦3.0mg用藥時機：PEG-rhG-CSF最佳的使用時間點 化療后1-2天使用效果最佳41PEG-G-CSF（共識（共識級別級別 1）每個周期使用每個周期使用6mg治療，大多數(shù)試驗在治療，大多數(shù)試驗在化療給化療給藥結(jié)束藥結(jié)束后后1天天給予給予PEG-G-CSF。基于與基于與G-CSF對照的試驗表明對照的試驗表明在化療給藥結(jié)束后在化療給藥結(jié)束后3-4天天給予給予PEG-G-CSF也是合理的。也是合理的。有限的數(shù)據(jù)表明在化療給藥有限的數(shù)據(jù)表明在化療給藥