藥物性肝損傷

1、n藥物性肝損傷：是指由于藥物或、及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锇l(fā)生過敏反應(yīng)所致。n是醫(yī)源性疾病的最主要類型。n由于藥物性肝病的臨床和病理表現(xiàn)各異，故常被誤診。n在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中，有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。n藥物導(dǎo)致肝損傷是各種肝病少見但并非罕見的病因，很多藥物有潛在的肝毒性但難以預(yù)測。900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷引起肝損傷的藥物分類 抗結(jié)核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%抗霉菌藥6.3%抗生素 6.1%

2、心血管藥3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥1.5 %內(nèi)分泌藥1.3%其他 3.3%藥物名稱發(fā)生頻率主要病變毒性機(jī)制 潛伏期對乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死直接毒作用13天阿司匹林 劑量相關(guān) 壞死（局灶） 直接毒作用數(shù)周 雙氯芬酸少見 壞死免疫易感性數(shù)周數(shù)月布洛芬罕見 壞死免疫易感性15周萘普生罕見 壞死？15周鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對乙酰氨基酚-通常通常1g以下不發(fā)生肝損；以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很??；肝損發(fā)生率很小； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭； VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺， 阿糖胞阿糖胞, ,達(dá)卡巴嗪，放射

3、菌素達(dá)卡巴嗪，放射菌素D D，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，Johns HopkinsJohns Hopkins腫瘤中心報告因化療而進(jìn)行骨髓移植者腫瘤中心報告因化療而進(jìn)行骨髓移植者235235例，例，22%22%肝靜脈肝靜脈閉塞疾病，其中閉塞疾病，其中47%47%致死，占這組患者死亡原因的第致死，占這組患者死亡原因的第3 3位位利妥昔單抗對利妥昔單抗對HBVHBV的影響的影響n2001 ,Dervite2001 ,Dervite等報道了等報道了 1 1例出現(xiàn)抗例出現(xiàn)抗HBSHBS（+ +）患者的）患者的HBVHBV再激活，再激活，陸續(xù)有陸續(xù)有rituximabritu

4、ximab用藥后用藥后HBVHBV再活化、肝衰竭、死亡的報道再活化、肝衰竭、死亡的報道 2004.10 2004.10 美國美國FDA FDA 向全球發(fā)出用藥警告。向全球發(fā)出用藥警告?？鼓[瘤藥物肝毒性抗腫瘤藥物肝毒性引起肝損的常見中藥引起肝損的常見中藥n菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨(dú)活等n壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等n引起VOD藥物-菊科的千里光屬、澤蘭屬、 菊三七屬和蜂斗菜屬；n紫草科的所有屬；n豆科的豬屎豆屬和野百合屬；n蘭科的羊

5、耳蒜屬；機(jī)制藥物性肝損傷的分類 （國際共識會議意見，1990）肝損傷：肝損傷：ALTALT或或CB2CB2ULNULN； 或或ASTAST、ALPALP、TBTB聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)22ULNULN藥物性肝病臨床分類急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷膽汁淤積性損傷 單純性單純性 炎癥性炎癥性混合性損傷混合性損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷 慢性肝炎慢性肝炎 型型 型型 型型 型型 脂肪變性脂肪變性 血管病變血管病變 肝靜脈血栓肝靜脈血栓 靜脈閉塞性疾病靜脈閉塞性疾病 紫癜性肝病紫癜性肝病Hys 定律n藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一

6、種嚴(yán)重的病變，疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是死亡率是10%10%50%50%。n其血清生化檢測征象是其血清生化檢測征象是用藥后血清用藥后血清ALTALT水平高水平高于正常值上限于正常值上限3 3倍和總倍和總膽紅素高于正常上限膽紅素高于正常上限2 2倍，而血清堿性磷酸酶倍，而血清堿性磷酸酶正常。正常。n美國美國FDAFDA按此定律監(jiān)測按此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性判定藥物肝毒性( (藥物藥物警戒定律警戒定律) )。Hyman Zimmerman1917-1999HVOD CT表現(xiàn) CT對HVOD診斷有重要意義n平掃：肝大、密度降低，嚴(yán)重者呈“地圖狀”并有中大量腹水n增強(qiáng)動脈期：肝動脈呈代償改變，血管增

7、粗、扭曲，肝臟可有輕度的不均勻強(qiáng)化n門靜脈期：見地圖狀”改變：肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段明顯變扁，下腔靜脈門靜脈周圍“暈征”或“軌道征”n延遲期：肝內(nèi)仍可有斑片、“地圖狀”的低密度區(qū)存在13病理組織學(xué)病理組織學(xué)部分中央靜脈阻塞部分中央靜脈阻塞 藥物與肝損因果關(guān)系的確立n1990年Benichous的標(biāo)準(zhǔn)；n1993年Danan的量化評分表；n1997年Maria的臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）；n2006年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組急性藥物性肝損傷臨床診治建議。1990年Benichous的標(biāo)準(zhǔn)n初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在590d內(nèi)（

8、提示），停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期30d （可疑） 。n在發(fā)生藥物性肝損傷時，停用可疑肝毒性藥物后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT水平在8d內(nèi)下降50%（高度提示），或30天內(nèi)下降50%（提示），膽汁淤積型的血清ALP或TB在180d內(nèi)下降50%（提示）。n再次用藥后，迅速激發(fā)肝損傷，肝酶活性水平至少升高至正常范圍上限的2倍以上。（非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)依據(jù)，但故意應(yīng)用藥物再激發(fā)反應(yīng)是有害的）指標(biāo)指標(biāo)評分評分指標(biāo)指標(biāo)評分評分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系5除外其他非藥物因素除外其他非藥物因素（1）初次治療）初次治療590天；后續(xù)治療天；后續(xù)治

9、療115天天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或或Herpes病毒感染病毒感染（2）初次治療）初次治療5天或天或90天；后續(xù)治療天；后續(xù)治療15天天+1（3）停藥時間）停藥時間15天天+1 2.停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) （1）除外以上所有因素）除外以上所有因素+2（1）停藥后）停藥后8天內(nèi)天內(nèi)ALT從峰值下降從峰值下降50+3（2）可除外以上）可除外以上6個主要因素個主要因素+1（2）停藥后）停藥后30天內(nèi)天內(nèi)ALT從峰

10、值下降從峰值下降50 +2（3）可除外）可除外45個主要因素個主要因素0（3）停藥）停藥30天后，天后，ALT峰值下降峰值下降502（4）除外主要因素）除外主要因素4個個（4）高度可能為非藥物因素）高度可能為非藥物因素-2-33.危險因素危險因素 6、藥物肝毒性的已知情況、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明）在說明書中已注明+2無飲酒或妊娠無飲酒或妊娠 0（2）曾有報道但未在說明書中注明）曾有報道但未在說明書中注明+1年齡年齡55歲歲+1（3）無相關(guān)報道）無相關(guān)報道0年齡年齡 55歲歲07、再用藥反應(yīng)、再用藥反應(yīng)4伴隨用藥伴隨用藥（1）陽性（再用藥后）陽性（再用

11、藥后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合-1（2）可疑陽性（再用藥后）可疑陽性（再用藥后ALT升高升高2倍正倍正常值，但同時合并使用其他藥物）常值，但同時合并使用其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合-2（3）陰性（再用藥后）陰性（再用藥后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）-2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）等） -31993年Danan的量化評分表( (診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)) )符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的，或前符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的，或

12、前3 3項(xiàng)中有項(xiàng)中有2 2項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)，項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。均可確診為藥物性肝損傷。HC:8HC:8天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050( (高度提示高度提示) ) 3030天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050( (提示提示) )CS/MIXED:180CS/MIXED:180天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050 ( (提示提示) )排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)) )。診斷藥物性肝損傷的主要困難診斷藥物性肝損傷的主要困難n在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；n需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；n聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒性藥物時難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；n使用被認(rèn)為無肝毒性藥物時難以獲得有關(guān)藥物的參

13、照資料；n難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等； n在急性、亞急性重癥肝炎沒有時間分析與藥物之間時間關(guān)系。臨床診斷方法n沒有特異的臨床征象或標(biāo)志n診斷的可信度主要取決于被評價病例的數(shù)據(jù)完整性及其證據(jù)支持力度。n診斷過程中特別強(qiáng)調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷收集詳細(xì)的用藥史肝損傷反應(yīng)過程臨床數(shù)據(jù)藥物性肝損傷的防治n貫徹少而精的合理用藥原則,慎重使用和及時停用可能具有肝毒性的藥物，是防治藥物性肝損傷重要對策n如果在用藥過程中，病人出現(xiàn)肝損傷癥狀或（和）肝臟血清生化檢測異常，繼續(xù)用藥有可能導(dǎo)致急性重癥藥物性肝損傷。n早期發(fā)現(xiàn)并停用可能致病的藥物，可以阻斷藥物性肝損傷的進(jìn)一步發(fā)展，將發(fā)

14、生急性重癥藥物性肝損傷危險性降至最低限度。 藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議n肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測方案。n對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測；n對于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥物等），需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清生化指標(biāo)，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測1次。藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議n對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常值上限25倍的無癥狀者，建議每12周監(jiān)測肝臟血清生化指標(biāo)的動態(tài)變化(4872h復(fù)查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每周復(fù)查2 3次，如果異常肝臟血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或

15、下降，則可改為1次/ 12周，直至恢復(fù)正常)；n如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議n如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素隨之增高至正常上限2倍以上，而血清堿性磷酸酶正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝衰竭，需要立即停藥，密切監(jiān)測病情變化。治療方法n缺乏特異的治療措施。n輕者在停藥后或經(jīng)一般對癥處理后可很快好轉(zhuǎn)，重者則需住院治療。治療方法n對于有明顯臨床表現(xiàn)和（或）出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病情的發(fā)展，并采取以下措施：（1）治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和（或）藥物作用屬于同一類的藥物 。（2）誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸