第十章核酸降解

1、第第 十十 章章核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝主要內(nèi)容主要內(nèi)容概述概述第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的合成核苷酸的合成第二節(jié)核苷酸的分解第二節(jié)核苷酸的分解l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料l體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式l參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)l組成輔酶組成輔酶l活化中間代謝物活化中間代謝物一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能二、體內(nèi)存在形式及分布二、體內(nèi)存在形式及分布（一）細(xì)胞內(nèi)以（一）細(xì)胞內(nèi)以55NTPNTP形式存在形式存在（二）（二）NTPNTP濃度高于濃度高于dNTPdNTP（三）不同組織細(xì)胞中各種核苷酸分布差異較大（三）不同組織細(xì)胞中各種核苷酸分布差異較大三、體內(nèi)核苷

2、酸來源三、體內(nèi)核苷酸來源自身合成（主要途徑）自身合成（主要途徑）食物（次要）食物（次要）食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶四 核酸酶 1 1、核酸酶的分類、核酸酶的分類（1 1）根據(jù)對(duì)底物的）根據(jù)對(duì)底物的 專一性分為專一性分為核糖核酸酶核糖核酸酶( (RNase)RNase)脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶( (DNase)DNase)非特異性核酸酶非特異性核酸酶 （2 2）根據(jù)切割位點(diǎn)分為）根據(jù)切割位點(diǎn)分為核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸外切酶 2.2.限制性

3、內(nèi)切酶限制性內(nèi)切酶原核生物中存在著一類能識(shí)別外源原核生物中存在著一類能識(shí)別外源DNADNA雙雙螺旋中螺旋中4-84-8個(gè)堿基對(duì)所組成的特異的具有二重個(gè)堿基對(duì)所組成的特異的具有二重旋轉(zhuǎn)對(duì)稱性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)旋轉(zhuǎn)對(duì)稱性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)水解水解DNADNA雙螺旋鏈，產(chǎn)生粘性末端或平末端，雙螺旋鏈，產(chǎn)生粘性末端或平末端，這類酶稱為限制性內(nèi)切酶這類酶稱為限制性內(nèi)切酶第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝主要內(nèi)容一、嘌呤核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成三、核苷酸的抗代謝物四、脫氧核糖核苷酸的生成l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌

4、呤核苷酸的合成代謝l從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)(de novo synthesis pathway)l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)(salvage synthesis pathway) 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 肝肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器是體內(nèi)從頭合成嘌呤

5、核苷酸的主要器官，其次是官，其次是小腸小腸和和胸腺胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.1.定義定義2.2.合成部位合成部位3.3.從頭合成過程從頭合成過程（ 1 1 ） IMP IMP的合成的合成（ 2 2 ） AMP AMP和和GMPGMP的生成的生成（ 3 3 ） ATPATP和和GTPGTP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化

6、碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶（ 1 1 ） IMP IMP的合成過程的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IMPIMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（ 2 2 ）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激

7、酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鳥苷激酶鳥苷激酶ADPATP激酶激酶（ 3 3 ）ATPATP和和GTPGTP的生成的生成4.4.嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚０坊０坊?嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP IMP的合成需的合成需5 5個(gè)個(gè)ATPATP，6 6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。 AMP AMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1個(gè)個(gè)ATPATP。 5. 5. 嘌呤核

8、苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)6.6.從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和和交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3 利用體內(nèi)游離的嘌呤

9、或嘌呤核苷，經(jīng)過利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑1.1.定義定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- (hypoxanthine- guanin

10、e phosphoribosyl transferase, HGPRT)guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)2.2.參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi3.3.合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4.4.補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭

11、合成時(shí)的能量和一些補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。二、嘧啶核苷酸的合成代謝二、嘧啶核苷酸的合成代謝l從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)(de novo synthesis pathway)l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)(salvage synthesis pathway) l嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液主

12、要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。核苷酸的途徑。 1.1.定義定義2.2.合成部位合成部位3.3.嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸4.4.合成過程合成過程（ 1 1 ）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基

13、甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中肝細(xì)胞線粒體中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有細(xì)胞）胞液（所有細(xì)胞）谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中肝細(xì)胞線粒體中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有細(xì)胞）胞液（所有細(xì)胞）谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的區(qū)別的區(qū)別（ 2 2 ）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激

14、酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi（ 3 3 ）dTMPdTMP或或TMPTMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-5.5.從頭合成的調(diào)

15、節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)（二）（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP三、核苷酸的抗代謝物三、核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物1. 1. 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。氨基酸或葉酸等的類似物。

16、嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)6-6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷

17、酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX2.2.嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物嘧啶類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸四、脫氧核苷酸的生

18、成四、脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成dTMPdTMP的生成的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表代表A、G、U、C等堿基）等堿基）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成（ 3）TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPdTMP的生成的生成第二節(jié)第二節(jié)核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPAMPGMPGMPH H（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）G GX X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌