NDM-1診療指南(肖永紅)

1、肖永紅浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室診療指南1. 定義與簡(jiǎn)介;2. 病原與流行病學(xué);3. 臨床特點(diǎn);4. 實(shí)驗(yàn)室診斷；5. 抗菌治療;6. 預(yù)防與控制;7. 其他.產(chǎn)NDM-1細(xì)菌 產(chǎn)NDM-1細(xì)菌：全稱“產(chǎn)型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶（New Delhi Metallo-lactamase 1, NDM-1）腸桿菌科細(xì)菌”，簡(jiǎn)稱“產(chǎn)NDM-1細(xì)菌”，是一種對(duì)多種抗菌藥物廣泛耐藥的細(xì)菌，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌； 特點(diǎn)： 屬于腸桿菌科細(xì)菌，致病力與普通腸桿菌科細(xì)菌沒(méi)有差別； 由于產(chǎn)生NDM-1導(dǎo)致廣泛耐藥，為“泛耐藥菌”； 主要導(dǎo)致醫(yī)院感染； 源于南亞地區(qū)，已在全球播散。

2、細(xì)菌耐藥概念 多重耐藥（multiple drug resistance, MRD）: 指細(xì)菌同時(shí)對(duì)三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機(jī)制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類； 泛耐藥（pan-drug resistance, PDR）:細(xì)菌對(duì)本身敏感的所有藥物耐藥； 超級(jí)細(xì)菌（superbug）:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒(méi)有確切定義，以下細(xì)菌屬于此列： MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+AmpC(+) 腸桿菌 產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）細(xì)菌耐藥的危害Cosgrove, et al.Clinical Infecti

3、ous Diseases 2006; 42:S829結(jié)果耐藥菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P 值 病死率（%）159-住院時(shí)間（天）1171.73（1.14-2.65）0.01矯正住院時(shí)間（天）1171.23(0.81-1.87)0.34醫(yī)療費(fèi)用（$）66590222311.710.04產(chǎn)與不產(chǎn)產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較細(xì)菌耐藥的危害項(xiàng)目 耐藥組 對(duì)照組感染結(jié)局：% 治愈33.345.4 惡化9.1 4.0病死率%11.7 5.4抗生素使用種數(shù) 3.4/3 2.2/2抗生素藥費(fèi)合計(jì)(元)均數(shù)/中位數(shù)548

4、5.87143.3/2820.51849.03278.9/802.5總費(fèi)用合計(jì)（元）均數(shù)/中位數(shù)74511.7121406.8 /29052.519852.938268.4 /7445.5住院時(shí)間（天）33.939.2/21.018.123.7/12.0感染治療時(shí)間（天）22.121.1/15.011.912.5/9.0肖永紅 等，抗生素類藥物濫用公共問(wèn)題研究，2008為什么需要關(guān)注產(chǎn)NDM-1細(xì)菌 泛耐藥導(dǎo)致的治療挑戰(zhàn)； 多種腸桿菌科細(xì)菌發(fā)現(xiàn)； 快速?gòu)哪蟻喌貐^(qū)傳播到歐美國(guó)家； 不僅在醫(yī)院感染這種發(fā)現(xiàn)，同時(shí)社區(qū)感染這種發(fā)現(xiàn)。診療指南1. 定義與簡(jiǎn)介;2. 病原與流行病學(xué);3. 臨床特點(diǎn);4.

5、實(shí)驗(yàn)室診斷5. 抗菌治療;6. 預(yù)防與控制;7. 其他.細(xì)菌耐藥機(jī)制PBPPBPPBPgggplasmidABAB III通透性降低I 抗菌藥物鈍化IV主動(dòng)外排抗菌藥物鈍化酶II 抗菌靶位變異-內(nèi)酰胺酶分類BJM分類分類分子分子分類分類水解底物水解底物抑制劑抑制劑代表酶代表酶CAEDTA1C頭孢菌素頭孢菌素-AmpC22aA青霉素青霉素+-青霉素酶青霉素酶2bA青霉素、窄譜頭孢青霉素、窄譜頭孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、頭孢菌素青霉素、頭孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素青霉素+/-TEM30-362cA青霉素，羧芐西林青霉素，羧芐西林+-PSE1,

6、3,42dD青霉素素，苯唑西林青霉素素，苯唑西林+/-OXA1-11,PSE22eA頭孢菌素頭孢菌素+-誘導(dǎo)頭孢菌素酶誘導(dǎo)頭孢菌素酶2fA青霉素、頭孢、碳青霉烯青霉素、頭孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯類碳青霉烯類-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素青霉素-洋蔥假單胞菌青霉素酶洋蔥假單胞菌青霉素酶-內(nèi)酰胺酶青霉素 1st 頭孢 2ed菌素 3rd 頭孢菌素4th 頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶廣譜-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(

7、D類)、KPC（C類）代表酶。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的發(fā)現(xiàn) 2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對(duì)碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，該菌對(duì)所有-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)多粘菌素E敏感； 該患者有多年糖尿病和中風(fēng)史，經(jīng)常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院； 這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬-內(nèi)酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1。 南亞和英國(guó)流行情況 Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2產(chǎn)NDM-1細(xì)菌種類腸桿菌科埃希菌屬

8、大腸埃希菌枸櫞酸菌屬弗勞地枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無(wú)丙二酸枸櫞酸菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌摩根菌屬摩根摩根菌泛菌屬成團(tuán)泛菌、彌散泛菌普羅威登菌屬產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌沙雷菌屬粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌變形桿菌屬奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌志賀菌屬志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌沙門菌屬傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙門菌哈弗尼亞屬蜂房哈弗尼亞菌耶爾森菌屬鼠疫耶爾森菌，小腸結(jié)炎腸耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森菌產(chǎn)NDM-1細(xì)菌敏感性 Published onl

9、ine August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2全球產(chǎn)NDM-1細(xì)菌流行情況傳播方式 醫(yī)院內(nèi)感染 污染的醫(yī)療器械; 污染的醫(yī)療用品; 污染的手 跨國(guó)傳播 跨國(guó)醫(yī)療旅游診療指南1. 定義與簡(jiǎn)介;2. 病原與流行病學(xué);3. 臨床特點(diǎn);4. 實(shí)驗(yàn)室診斷；5. 抗菌治療;6. 預(yù)防與控制;7. 其他.產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn) 產(chǎn)NDM-1細(xì)菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細(xì)菌沒(méi)有差別； 主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報(bào)道； 感染危險(xiǎn)因素： 危重患者，入住ICU； 長(zhǎng)期住院患者； 使用廣譜抗菌藥物，或長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物； 插管或侵襲性操作； 免

10、疫抑制； 呼吸機(jī)應(yīng)用;產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn) 主要感染類型： 泌尿道感染； 傷口感染； 醫(yī)院肺炎；呼吸機(jī)相關(guān)肺炎； 血流感染； 導(dǎo)管相關(guān)感染； 感染表現(xiàn)沒(méi)有特別之處。 碳青霉烯治療感染無(wú)效，提示該類細(xì)菌感染可能，需要及時(shí)進(jìn)行檢查。診療指南1. 定義與簡(jiǎn)介;2. 病原與流行病學(xué);3. 臨床特點(diǎn);4. 實(shí)驗(yàn)室診斷5. 抗菌治療;6. 預(yù)防與控制;7. 其他.實(shí)驗(yàn)室診斷 產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒(méi)有差異，臨床診斷困難； 對(duì)碳青霉烯治療無(wú)效的陰性菌感染需要考慮這類細(xì)菌感染可能； 診斷主要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果； 實(shí)驗(yàn)室檢查分為三步： 產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型篩查美羅培南或亞胺培南紙片法（K-

11、B法，10g紙片）或最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定法對(duì)腸桿菌科細(xì)菌進(jìn)行初步篩查，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行表型確認(rèn)。 K-B法：美羅培南或亞胺培南抑菌圈直徑22mm。MIC測(cè)定法：美羅培南MIC2mg/L；或亞胺培南對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬M(fèi)IC2mg/L。 亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn) 雙紙片協(xié)同試驗(yàn):采用亞胺培南(10g)、EDTA（1500 g） 兩種紙片進(jìn)行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南抑菌圈擴(kuò)大，即可判定產(chǎn)金屬酶。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn) 采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復(fù)合

12、紙片進(jìn)行K-B法藥敏試驗(yàn)，復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA 復(fù)合E試條協(xié)同試驗(yàn)測(cè)定MIC，單藥與復(fù)合制劑的MIC比值8;即可判定產(chǎn)金屬酶。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌基因確證 采用NDM-1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增及產(chǎn)物測(cè)序。診療指南1. 定義與簡(jiǎn)介;2. 病原與流行病學(xué);3. 臨床特點(diǎn);4. 實(shí)驗(yàn)室診斷5. 抗菌治療;6. 預(yù)防與控制;7. 其他.治療基本原則 依據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。 臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍，包括更多的非-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考

13、。 去除感染危險(xiǎn)因素，盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作，及時(shí)撥出導(dǎo)管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。 替加環(huán)素 四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。替加環(huán)素體外抗菌活性比較藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B488.111.9阿米卡星83273.38.3慶大霉素485033.3亞胺培南8837.537.5四環(huán)素4835.619.2美洛培南8832.750環(huán)丙沙星4432.160.7頭孢吡肟161626.259.5氨曲南161615.578.

14、6哌拉/他唑646410.773.1厄他培南8327.773.1替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌（104株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素121000多粘菌素B1866.713.3慶大霉素858.331.2阿米卡星163253.313.3亞胺培南8

15、1621.746.7美洛培南882061.7頭孢吡肟161618.864.6環(huán)丙沙星4414.679.2氨曲南161610.487.5厄他培南832583.3哌拉/他唑6464095.8替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌屬細(xì)菌（24株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B1870.820.8環(huán)丙沙星0.5461.933.3亞胺培南4854.217.7慶大霉素8842.938

16、.1美洛培南8833.341.7氨曲南161628.657.1哌拉/他唑32641942.9頭孢吡肟16169.585.7厄他培南8168.312.5替加環(huán)素治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 895904患者患者感染類型感染類型病原情況病原情況替加環(huán)素替加環(huán)素合并用藥合并用藥患者結(jié)局患者結(jié)局57歲實(shí)體器官移歲實(shí)體器官移植受體植受體HAP/肺化膿肺化膿癥癥ESBL/KPC+肺炎克雷肺炎克雷伯（伯（TG MIC 1mg/L）標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量16天天慶大霉素慶大霉素治療失敗，死亡治療失敗，死亡69歲糖尿病女性歲糖

17、尿病女性醫(yī)院肺炎醫(yī)院肺炎MDR肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量11天天無(wú)無(wú)治愈治愈49歲女性，胃造歲女性，胃造瘺后多發(fā)感染瘺后多發(fā)感染醫(yī)院肺炎醫(yī)院肺炎/肺肺化膿癥化膿癥KPC+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量5周周環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星感染控制但肺化膿癥復(fù)發(fā)，感染控制但肺化膿癥復(fù)發(fā)，再治療有效，住院期間死亡，再治療有效，住院期間死亡，TG MIC增加到增加到2mg/L46歲男性，心肌歲男性，心肌梗死后搭橋術(shù)梗死后搭橋術(shù)肺炎肺炎碳青霉烯耐藥肺炎克雷碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌伯菌標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量29天天多粘菌素多粘菌素B治療治療2周血培養(yǎng)

18、出同樣細(xì)菌，周血培養(yǎng)出同樣細(xì)菌，感染控制感染控制53歲糖尿病男性，歲糖尿病男性，慢性心衰，血透慢性心衰，血透敗血癥（血敗血癥（血栓性靜脈炎）栓性靜脈炎）KPC+大腸埃希菌（大腸埃希菌（TG MIC 0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量133天天無(wú)無(wú)效果不肯定效果不肯定74歲男性，糖尿歲男性，糖尿病，慢性腎衰，機(jī)病，慢性腎衰，機(jī)械通氣械通氣軟組織感染，軟組織感染，敗血癥敗血癥MBL+粘菌素耐藥肺炎粘菌素耐藥肺炎克雷伯菌（克雷伯菌（TG MIC 0.5）50mg, bid 4天天無(wú)無(wú)死亡死亡66歲男性，搭橋歲男性，搭橋術(shù)后術(shù)后可能源于血可能源于血栓性栓性i靜脈炎靜脈炎的持續(xù)敗血的持續(xù)敗血癥（癥（30d）MB

19、L/ESBL+肺炎克雷肺炎克雷伯菌（伯菌（TG MIC 0.5）標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量24天天開始加用粘開始加用粘菌素菌素有效有效3個(gè)病人個(gè)病人敗血癥敗血癥MDR肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療不清楚不清楚3例有效例有效多粘菌素 屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥。口服不吸收，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。 多粘菌素體外抗菌活性比較藥物（96）MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B22919多西環(huán)素4326624慶大霉素

20、2166133阿米卡星3232453頭孢吡肟16324030環(huán)丙沙星88298頭孢他定3232298美洛培南3232199亞胺培南3232099厄他培南32320100哌拉/他唑128128099Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128132碳青霉烯類 產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MIC值低（32MEP+COL成功成功出院出院敗血癥敗血癥肺炎克雷伯肺炎克雷伯昆昆8/6IMP+COL失敗失敗死亡死亡敗血癥敗血癥肺炎克雷伯肺炎克雷伯菌菌32/32IMP+COL成功成功死亡死亡敗血癥敗血癥粘

21、質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌8/32MEP+LZD+COL拔除中心拔除中心靜脈導(dǎo)管靜脈導(dǎo)管成功成功出院出院Clin Infect Dis 2008; 46: 847854.氨基糖苷類 不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國(guó)臨床分離的產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對(duì)輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。 其它藥物 氟喹諾酮類：腸桿菌科細(xì)菌對(duì)喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇藥物。 磷霉素：體外研究表明對(duì)部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。靜脈注射磷霉素治療嚴(yán)重疾患者碳青霉烯耐靜脈注射磷霉素治療嚴(yán)重疾患者碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯

22、菌感染藥肺炎克雷伯菌感染Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.11例患者為各種碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，給予磷霉素2-4 g Q6h 聯(lián)合其它藥物治療.平均療程14 +/- 5.6天，所有患者臨床與微生物療效良好，2例患者死亡 (18.2%)，沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療方案 輕、中度感染： 敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等； 也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等； 無(wú)效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。 重度感染： 根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果； 選擇敏感或相對(duì)敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥（如替加環(huán)素+多粘菌素、替加環(huán)素+磷霉

23、素、替加環(huán)素+氨基糖苷類、碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+多粘菌素、喹諾酮類+碳青霉烯類等）； 應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。 診療指南1. 定義與簡(jiǎn)介;2. 病原與流行病學(xué);3. 臨床特點(diǎn);4. 實(shí)驗(yàn)室診斷5. 抗菌治療;6. 預(yù)防與控制;7. 其他.1.加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌監(jiān)測(cè) 醫(yī)院重視臨床微生物檢驗(yàn)，提高細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)能力； 臨床參考細(xì)菌檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物； 定期公布各醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果； 定期回顧細(xì)菌耐藥流行趨勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常耐藥現(xiàn)象，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌加以控制。2.加強(qiáng)抗菌藥物合理使用監(jiān)管 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)有專門抗菌藥物合理使用