他汀類藥物預防動脈粥樣硬化的重大進展程蘊琳(ppt)課件

1、他汀類藥物預防動脈粥樣硬化的重大進展程蘊琳(ppt)（優(yōu)選）他汀類藥物預防動脈粥樣硬化的重大進展程蘊琳Thin, ruptured fibrous cap with thrombusDense macrophage infiltration Boyle et al. J Pathol1997;181:93-9.Pathology of Acute Coronary SyndromesAdvanced AtherosclerosisIntimal smooth muscle cells become senescentActivated macrophages induce intimal sm

2、ooth muscle cell death and degrade matrix in the fibrous capAdventitiaThrombusThrombus forms and extends into the lumen and the plaque Lipid coreUnstable Coronary Artery DiseaseAdventitiaPlatelets aggregate at site of rupture/erosionUnstable Coronary Artery DiseaseLipid coreAdventitiaLipid coreUnsta

3、bleStatinsStableLipid coreAdventitia 根據根據FraminghamFramingham研究資料研究資料 6060歲以上男性或女性高膽固醇血癥歲以上男性或女性高膽固醇血癥的發(fā)生率最高的發(fā)生率最高 血漿血漿TC/HDL-CTC/HDL-C比值對比值對8080歲以上男女歲以上男女老年人仍可預測老年人仍可預測 女性直至女性直至9090歲血漿膽固醇水平仍可歲血漿膽固醇水平仍可預測冠心病的危險。預測冠心病的危險。 美國每年約有美國每年約有5050萬萬AMIAMI患者患者 其中其中40%-50%40%-50%伴伴STST段抬高段抬高 25%-30%25%-30%非致死非致

4、死MIMI患者僅在常規(guī)心患者僅在常規(guī)心電檢查或病解中發(fā)現(xiàn)電檢查或病解中發(fā)現(xiàn) AMIAMI總病死率總病死率5-30%5-30%之間，其中半數之間，其中半數死亡（室顫）發(fā)生于治療之前死亡（室顫）發(fā)生于治療之前 抵達醫(yī)院的患者約抵達醫(yī)院的患者約25%25%死亡于起初的死亡于起初的48h48h 男性首次年齡較女性年齡早男性首次年齡較女性年齡早1010年年 美國每年住院的不穩(wěn)定型心絞痛患美國每年住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者約者約7575萬萬 非非STST段抬高的段抬高的3535萬萬一、降脂治療與減少心血管事件一、降脂治療與減少心血管事件0255075100125150Gotto AM Jr, et al.

5、Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性膽固醇與冠心病的相關性:流行病學研究流行病學研究10年冠心病死亡率 (死亡數/1000)血清膽固醇血清膽固醇 (mg/dl) (mg/dl)總膽固醇水平減少1% 冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數血清膽固醇血清膽固醇 (mg/dl) (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危險因素干預試驗(MRFIT) (n=361,662)235-264235-264 265-294265-294295295150150

6、20020025025030030050504040303020201010總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%降脂治療：遞減定律降脂治療：遞減定律259201510508765430.21.94.8膽固醇膽固醇 (mM)冠心病冠心病6年死亡率（）年死亡率（）每減低每減低50mg避免發(fā)生的事件避免發(fā)生的事件Source : MRFIT-30-30-33-33-29-29-28-28-22-22-40-40-30-30-20-20-10-100 0LDL-CLDL-C腦卒中腦卒中總死亡率總死亡率% % *可信限未報告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% C

7、I, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.降低降低 LDL-CLDL-C對冠心病事件對冠心病事件和總死亡率的影響和總死亡率的影響非致死性非致死性/ /致死性致死性冠心病冠心病心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率 HDL膽固醇和TC水平對CHD危險的影響：受試者年齡為48至83歲之間。 Castelli WP et al. JAMA. 1986;256:2835-2838. 024681012144040-4950-5960240mg/dl (6.2mmol/L) 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45m

8、g/dl (1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運動與血脂水平相關PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al., Int JEpidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-3488888-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend

9、=8.35, P0.01總膽固醇總膽固醇(mmol/L)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.61.81.84.63(180)危險度危險度 糖尿?。何ｋU性與冠心病相當糖尿病：危險性與冠心病相當 Framingham 10年冠心病危險預測年冠心病危險預測NCEP ATP III 指南. JAMA. 2001;285:2486-2497. 最佳水平的最佳水平的LDL膽固醇膽固醇 100 mg/dL：原為原為 100 mg/dL 低水平的低水平的HDL膽固醇為膽固醇為 40 mg/dL：原為原為 200 mg/dL或或HDL 40 mg/dL，

10、繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查CHD或100 to 130等同CHD2+ 危險因素130 to 1600-1 危險因素160 to 190*權威人士對何時開始藥物治療，意見尚未統(tǒng)一。本類指沒有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險的患者（如糖尿病、多危險因素或其他形式的動脈粥樣硬化性疾病如外周動脈疾?。?。 NCEP ATP III giudeline. JAMA. 2001;285:2486-2497.開始治療性生活方開始治療性生活方式改變式改變目標目標開始藥物治開始藥物治療療*LDL 膽固醇水平（膽固醇水平（mg/dL）達到達到 NCEP ATP II LDL 膽膽固醇治療目標的

11、患者固醇治療目標的患者(%)Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.低危低危(n=1143)高危高危(n=2285)冠心病冠心病(n=1460)全部患者全部患者(N=4888)68371838020406080100降脂目標降脂目標血脂異常防治建議血脂異常防治建議治療目標值治療目標值動脈粥樣硬化病動脈粥樣硬化病(-)(-)其它危險因子其它危險因子(-) (-) TC 5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病動脈粥樣硬化病(

12、-)(-) 其它危險因子其它危險因子(+)(+)TC 5.20mmol/L (200mg/dl) LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病動脈粥樣硬化病(+)(+)TC 4.68mmol/L(180mg/dl) LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl)TG 1.70mmol/l(150mg/dl) 19991999年京、滬、穗三大城市年京、滬、穗三大城市1717家三甲醫(yī)院家三甲醫(yī)院（10001000例心血管、內分泌及神經內科例心血管、內分泌及神經內科 總達標只有總達標只有10%10%，心血管內科只有，心血管內科只

13、有5.1%5.1%； 20002000年年 L-TAP 12L-TAP 12省市省市22172217例高例高TCTC患者患者 總達標總達標24.8%24.8%，冠心病達標，冠心病達標15.8%.15.8%.降脂達標調查降脂達標調查20032003年發(fā)表的年發(fā)表的PROSPERPROSPER研究研究（propective Study of Provastatin in the Elderly at propective Study of Provastatin in the Elderly at RiskRisk） 入選入選58045804例例 7070歲以上老年患者（歲以上老年患者（70-82

14、70-82歲，平均歲，平均7676歲）歲） 其中其中50%50%患有心血管疾病患有心血管疾病 50%50%為心血管疾病高危者為心血管疾病高危者 服用普伐他汀服用普伐他汀40mg/40mg/天，平均隨訪天，平均隨訪3.23.2年年結果顯示結果顯示 冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致死性腦卒中的聯(lián)合臨床終點降低死性腦卒中的聯(lián)合臨床終點降低15%15% 其中冠心病死亡和非致死性心梗減少其中冠心病死亡和非致死性心梗減少19%19% 冠心病死亡減少冠心病死亡減少24%24% 具有顯著的統(tǒng)計學意義具有顯著的統(tǒng)計學意義 用普伐他汀治療用普伐他汀治療4848例老年患者可防

15、止例老年患者可防止1 1例心例心臟事件的發(fā)生臟事件的發(fā)生首次顯示首次顯示 在在7070歲以上老年患者降低血漿膽固醇對歲以上老年患者降低血漿膽固醇對心腦血管病防治的益處心腦血管病防治的益處 也彌補了也彌補了4S4S、CARECARE、和、和LIPIDLIPID等大規(guī)等大規(guī)模臨床研究入選患者在年齡模臨床研究入選患者在年齡7070歲以上所歲以上所受的限制帶來的缺陷受的限制帶來的缺陷Post-CABGPost-CABG與與LIPSLIPS研究研究 結果說明結果說明 無論是經介入方式無論是經介入方式 還是手術方式接受血管重建的患者還是手術方式接受血管重建的患者 只有聯(lián)合使用他汀類藥物只有聯(lián)合使用他汀類藥

16、物 才能真正地、更有效的改善預后才能真正地、更有效的改善預后 減少主要血管事件的發(fā)生和再次行血管減少主要血管事件的發(fā)生和再次行血管重建術。重建術。MIRACLMIRACL研究結果顯示研究結果顯示 無無STST段抬高的段抬高的 急性冠脈綜合癥患者急性冠脈綜合癥患者 早期使用他汀類藥物，可減少缺血的發(fā)生早期使用他汀類藥物，可減少缺血的發(fā)生 并且用藥是安全的。并且用藥是安全的。最近發(fā)表的心臟保護研究（最近發(fā)表的心臟保護研究（HPSHPS）：）： 英國歷時英國歷時8 8年研究后發(fā)表的年研究后發(fā)表的Heart protect Heart protect studystudy（HPSHPS）時）時, ,正

17、值剛剛公布了美國的正值剛剛公布了美國的ATPATP之后之后 在這在這8 8年中及更近期的大量年中及更近期的大量RCTRCT 充分確定他汀類藥物預防動脈粥樣硬化充分確定他汀類藥物預防動脈粥樣硬化的重大作用。的重大作用。HPS 入選入選20536例例 80歲以下各種年齡段人群歲以下各種年齡段人群 包括包括65歲以下、歲以下、65-69歲、歲、70-74歲歲 以及以及75歲以上人群的療效相同歲以上人群的療效相同 他們中除冠心病患者外他們中除冠心病患者外 還有腦卒中，周圍血管疾病還有腦卒中，周圍血管疾病 糖尿病或高血壓病人糖尿病或高血壓病人3,0007,0001,0001,0001,0003,0004

18、,000冠心病冠心病n=13,000(包括有心臟病，心絞痛，血管重建手術患者)糖尿病糖尿病n=6,000(包括I型及II型)其它血管疾病其它血管疾病n=9,000(包括中風、短暫性腦缺血、及其它外周血管疾病患者)辛伐他汀心臟保護研究辛伐他汀心臟保護研究患者總人群患者總人群 ：2000020000人人 其基線其基線TC和和LDL-C水平不高水平不高 或輕中度升高（或輕中度升高（LDL-C3.5mmol/L） 平均隨訪平均隨訪5年年結果與安慰組相比結果與安慰組相比 使用辛伐他汀使用辛伐他汀40mg/天總死亡率下降天總死亡率下降13% （p=0.0003） 因心血管事件死亡下降因心血管事件死亡下降2

19、7%（p0.0001） 主要冠脈事件下降主要冠脈事件下降27%（p0.0001） 腦卒中下降腦卒中下降25%（0.0001）心臟保護研究心臟保護研究舒降之治療對不同血管事件的作用舒降之治療對不同血管事件的作用11.8%8.7%5.7%4.3%11.7% 9.1%發(fā)生事件發(fā)生事件 主要事件主要事件 卒中卒中 血管再通術血管再通術患者數患者數 1212 898 585 444 1205 939患者百分比%15 10 5 0相對危險性相對危險性=27%p0.007 安慰劑（安慰劑（n=10.267） 舒降脂（舒降脂（n=10.269 相對危險性相對危險性=25%） p0.001相對危險性相對危險性=

20、24%p 0.001各亞組分析結果各亞組分析結果（包括糖尿病、高血壓、高齡、腦卒中或（包括糖尿病、高血壓、高齡、腦卒中或PAD） 與總的結果高度一致與總的結果高度一致 尤其對不同基線尤其對不同基線LDL-C水平的亞組，包水平的亞組，包括括LDL-C3.0mmol/L的的6793例研究結例研究結果一致果一致橫紋肌溶解癥的發(fā)生率：橫紋肌溶解癥的發(fā)生率： 辛伐他汀組為辛伐他汀組為0.05% 安慰組為安慰組為0.03% 并且與一般成年人相比老年人群組未見并且與一般成年人相比老年人群組未見藥物的不良反應率的增加。藥物的不良反應率的增加。REVERSAL研究 2003.112003.11在在AHAAHA公

21、布公布 方法：血管內超聲評估冠狀動脈壁全程方法：血管內超聲評估冠狀動脈壁全程動脈粥樣硬化斑塊總負荷，結果表明，動脈粥樣硬化斑塊總負荷，結果表明，隨訪隨訪1818個月，普伐他汀個月，普伐他汀40mg/d 40mg/d 組仍可見組仍可見斑塊的進展，而阿托伐他汀（斑塊的進展，而阿托伐他?。?40mg/d 40mg/d ）強化降脂組終止了斑塊進展，兩組差異強化降脂組終止了斑塊進展，兩組差異顯著。顯著。 REVERSAL REVERSAL 試驗證實，強化降脂能試驗證實，強化降脂能阻止動脈粥樣硬化的生物學進展阻止動脈粥樣硬化的生物學進展 從REVERSAL到PROVE-IT 他汀革命的重大突破PROVE-

22、IT研究2004.3.9，ACC公布PROVE-IT研究結果。該項大規(guī)模前瞻性雙盲隨機試驗第一次直接對比兩個不同他汀類藥物不同劑量對心血管預后終點的影響。試驗共入選4162例ACS患者，隨即分組后分別接受已有試驗證據可延緩動脈粥樣硬化斑塊進展和改善預后的普伐他?。?0mg/d）和阿托伐他汀（80mg/d）強化降脂治療，平均隨訪24個月（18-36月）。試驗的主要終點為全因死亡率、心肌梗塞、有證據的需再次住院的不穩(wěn)定心絞痛和隨機后至少30天進行血管重建術的復合終點。Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.LDL-C基線106mg/dl降低10

23、至95mg/dl降低42至62mg/dlPROVE-ITPROVE-IT研究研究C C反應蛋白在反應蛋白在PROVE-ITPROVE-IT研究中的變化比較研究中的變化比較CRPCRP普伐他汀普伐他汀4040毫克毫克阿托伐他阿托伐他汀汀8080毫克毫克P P值值CRPCRP水平的水平的變化變化838389890.001正常上限3倍）者在阿托伐他汀組為3.3，多于普伐他汀組的1.1（p5倍1 1血脂康膠囊毒副作用小，長期服用安全 兩組共同統(tǒng)計兩組共同統(tǒng)計衛(wèi)生部驗收結果衛(wèi)生部驗收結果 “治療組在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明顯療效，同時能升高HDL-C 取得滿意效果，但由于時間尚短，冠心病及

24、腦卒中發(fā)病死亡例數尚不足于作出最后統(tǒng)計。 我國中藥進行如此嚴格、大規(guī)模、隨機對照研究尚屬首次，結果對發(fā)展中醫(yī)藥及提高國產藥品在國際市場競爭力有重大作用。 建議按原計劃繼續(xù)進行隨訪研究，直至得出明確結果。 通過驗收 2000.11 (摘自衛(wèi)生部評審意見)首次首次在東方人群中進行的大規(guī)模、長周在東方人群中進行的大規(guī)模、長周期的冠心病二級預防研究期的冠心病二級預防研究首次首次用國產藥對冠心病二級預防進行的用國產藥對冠心病二級預防進行的大規(guī)模試驗大規(guī)模試驗首次首次在中國進行的大型調脂干預試驗在中國進行的大型調脂干預試驗v 抗動脈粥樣硬化作用抗動脈粥樣硬化作用v 抗血栓作用抗血栓作用保護血管內膜保護血管

25、內膜抑制平滑肌細胞增殖、遷移抑制平滑肌細胞增殖、遷移抑制抑制LDL-CLDL-C氧化修飾氧化修飾減少小而密減少小而密LDLLDL抑制單核細胞聚集抑制單核細胞聚集消除動脈粥樣硬化斑塊消除動脈粥樣硬化斑塊更有效防治動脈粥樣硬化更有效防治動脈粥樣硬化內皮依賴性血流介導的舒張反應（內皮依賴性血流介導的舒張反應（FMDFMD）：）：先測定靜先測定靜息狀態(tài)下基礎肱動脈內徑，然后進行反應性充血試驗評價內息狀態(tài)下基礎肱動脈內徑，然后進行反應性充血試驗評價內皮依賴性血流介導的肱動脈舒張后的內徑。數值以血管內徑皮依賴性血流介導的肱動脈舒張后的內徑。數值以血管內徑的變化率表示。的變化率表示。 FMDFMD越小，內皮

26、功能越差。越小，內皮功能越差。NONO：內皮功能減退的標志是內皮細胞的內皮功能減退的標志是內皮細胞的NONO產生減少。產生減少。 NONO下降，代表內皮功能衰退下降，代表內皮功能衰退內皮素（內皮素（ETET）：）：血管內皮細胞分泌的迄今所知體內最強的血管內皮細胞分泌的迄今所知體內最強的縮血管物質。內皮細胞損傷是縮血管物質。內皮細胞損傷是ETET釋放的一個重要機制。釋放的一個重要機制。 ETET增加，代表內皮損傷增加，代表內皮損傷Statin改善內皮功能改善內皮功能心臟心臟X綜合癥（心絞痛性胸痛、運動試驗陽性綜合癥（心絞痛性胸痛、運動試驗陽性等），被認為是冠脈微血管內皮功能受損導致等），被認為是

27、冠脈微血管內皮功能受損導致血液灌流不暢所致。血液灌流不暢所致。40例心臟例心臟X綜合癥病人（排除綜合癥病人（排除LVH、高血壓、糖、高血壓、糖尿病、尿病、LDL160mg/dl），以），以pravastatin (40 mg/day) 治療治療 3個月，微血管血流顯著改善、個月，微血管血流顯著改善、 運運動試驗后有動試驗后有26%者心肌缺血癥狀和者心肌缺血癥狀和1mm-ST壓低壓低完全消失。完全消失。上述證據表明，上述證據表明，Statin治療有益于內皮功能改善治療有益于內皮功能改善。 Kayikcioglu M. Eur Heart J. 2003 24(22):1999-2005. 改善內

28、皮功能改善內皮功能 他汀類藥物能改變高膽固醇血癥時血管內皮的旁他汀類藥物能改變高膽固醇血癥時血管內皮的旁分泌功能，使內皮從主要是促血栓形成和血管痙分泌功能，使內皮從主要是促血栓形成和血管痙攣向抗血栓和擴張血管方向轉變。攣向抗血栓和擴張血管方向轉變。 他汀類治療改善高膽固醇血癥患者內皮功能的機他汀類治療改善高膽固醇血癥患者內皮功能的機理與理與NO(上調上調eNOS)有關。有關。 NO調節(jié)血管內皮抗動脈粥樣硬化功能，包括抑制調節(jié)血管內皮抗動脈粥樣硬化功能，包括抑制白細胞和血小板的黏附、調節(jié)血管張力，以及血白細胞和血小板的黏附、調節(jié)血管張力，以及血流與血管壁之間抗血栓界面的產生和維持。流與血管壁之間

29、抗血栓界面的產生和維持。12.9112.91* * *與對照組及治療前比較與對照組及治療前比較 P0.01P0.01 治療前治療前 治療治療8w8w血流介導舒張反應血流介導舒張反應(%)(%)內皮依賴性內皮依賴性6.866.866.986.988.328.32血脂康組血脂康組n=30n=30安慰劑組安慰劑組n=28n=28中國動脈硬化雜志2001，9（3）：23542.2842.28 12.6812.6851.8651.86 13.8613.86* * 治療前治療前 治療后治療后n=50n=50例，血脂康例，血脂康 0.6g0.6g/d,8W /d,8W * *P0.01P0.0185.468

30、5.46 23.4823.4860.6860.68 19.4219.42* * 治療前治療前 治療后治療后單位單位: mol/L : mol/L 單位單位: ng/L : ng/L StatinStatin的抗炎和抗氧化應激作用的抗炎和抗氧化應激作用 選擇高血脂但不伴有冠心病患者，選擇高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatin (10 atorvastatin (10 mg/d)mg/d)治療治療1212周，比較其治療前后動脈粥樣硬化中周，比較其治療前后動脈粥樣硬化中氧化應激通路的血漿特異性分子指紋（硝基酪氨酸氧化應激通路的血漿特異性分子指紋（硝基酪氨酸NO2TyrNO2Tyr、氯化酪

31、氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、C C反應蛋白反應蛋白 StatinStatin治療使氯化酪氨酸治療使氯化酪氨酸, NO2Tyr, and, NO2Tyr, and二酪氨乙脂顯二酪氨乙脂顯著降低著降低 (30%, 25%, and 32%, P0.02 each)(30%, 25%, and 32%, P0.02 each)，總膽固醇，總膽固醇和和apoB-100apoB-100降低降低 (25% and 29%, P0.001 each). (25% and 29%, P0.10 each). (9% and 11%,P0.10 each). StatinS

32、tatin誘導的氧化指標的降低，與脂質和脂蛋白的降誘導的氧化指標的降低，與脂質和脂蛋白的降低沒有相關性，而是可能與髓過氧化物酶系統(tǒng)有關。低沒有相關性，而是可能與髓過氧化物酶系統(tǒng)有關。 Shishehbor MH. Circulation 2003 108(4):426-31.Shishehbor MH. Circulation 2003 108(4):426-31. 抗炎和抗免疫作用抗炎和抗免疫作用CD40-CD40LCD40-CD40L信號通路在血管各細胞對炎癥的反信號通路在血管各細胞對炎癥的反應中有重要作用應中有重要作用StatinStatin可降低可降低 IFN- IFN- 誘導的人血管

33、細胞誘導的人血管細胞 （包括血（包括血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞和成纖管內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞和成纖維細胞維細胞 ）CD40 CD40 表達。表達。用重組人用重組人 CD40L CD40L 激活血管細胞，給予激活血管細胞，給予StatinStatin能顯能顯著減少著減少 IL-6, IL-8 IL-6, IL-8 和和 MCP-1MCP-1（單核細胞趨化蛋白）（單核細胞趨化蛋白）表達。表達。對人頸動脈粥樣硬化病變作免疫染色研究，發(fā)現(xiàn)對人頸動脈粥樣硬化病變作免疫染色研究，發(fā)現(xiàn)StatinStatin治療組治療組CD40 CD40 表達顯著少于對照組。表達顯著少于對照組。提示

34、它汀類藥物抗動脈粥樣硬化作用的可能機理。提示它汀類藥物抗動脈粥樣硬化作用的可能機理。可能作為免疫調節(jié)劑用于器官移植后?？赡茏鳛槊庖哒{節(jié)劑用于器官移植后。 Mulhaupt.Cardiovasc Res.2003Mulhaupt.Cardiovasc Res.2003；59(3):755-66.59(3):755-66. 0 02 24 46 68 810101212141416161818治療前治療前治療4周治療4周治療8周治療8周CRPCRPmg/L0 05 510101515202025253030治療前治療前治療4周治療4周治療8周治療8周ICAM-1ICAM-1mg/ml阜外心血管病醫(yī)

35、院, 第二屆全國血脂異常學術研究會論文匯編大會論文交流：200 16.5 8.812.4 5.98.1 5.3* *與治療前比較與治療前比較 P0.01P0.0126.7 11.412.5 8.7* 12.8 9.6*0 05 510101515202025253030治療前治療前4周4周8周8周血脂康組血脂康組安慰劑組安慰劑組t-PAt-PA10102 2IU/mlIU/ml 注：t-PAt-PA（恢復血流即刻t-PA活性）（阻斷血流前t-PA活性）反映纖溶儲備功能，數值越大，抗血栓能力越強與服藥前相比P0.05與安慰劑組比較P0.05中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志2002，5（1）：61620 02

36、020404060608080100100120120治療前治療前4周4周8周8周血脂康組血脂康組安慰劑組安慰劑組97.598.370.196.565.394.9中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志2002，5（1）：6162與服藥前相比P0.05與安慰劑組比較P0.0534.2%34.2%0.41 0.10.27 0.90.42 0.10.39 0.18.4%8.4%0.10.10.20.20.30.30.40.4血脂康血脂康 吉非羅齊吉非羅齊TXBTXB2 21a1a0.50.5TXBTXB2 2治療前治療前 治療后治療后65.4%65.4%0.172 0.0610.104 0.0430.124 0.05

37、70.111 0.04911.7%11.7%0.110.110.120.120.130.130.140.14血脂康血脂康 吉非羅齊吉非羅齊0.150.151a1a治療前治療前 治療后治療后0.160.160.170.170.180.18 0 25 50 100 200 0 25 50 100 200 濃度濃度( (g/ml) g/ml) 10102020303051.651.635.335.323.523.514.114.19.29.2404050507272小時后計數小時后計數104隨血脂康濃度增加，隨血脂康濃度增加，血管平滑肌細胞計數血管平滑肌細胞計數逐漸減少逐漸減少 P0.05中華內科雜

38、志1998，37（6）：400 0 25 50 100 200 0 25 50 100 200 濃度濃度( (g/ml) g/ml) 100100200200300300657.42657.42327.67327.67141.92141.9290.9290.92400400500500隨血脂康濃度增加，隨血脂康濃度增加， 3H-TdR摻入率逐漸摻入率逐漸下降下降 (P0.05)中華內科雜志1998，37（6）：4003H-TdR摻入摻入率（率（cpm）600600141.92141.9220406065.7*55.6高膽固醇血癥高膽固醇血癥 混合性高脂血癥混合性高脂血癥67.8*52.8治療前

39、治療前治療后治療后* *與治療前比較與治療前比較 P0.05P0.05血脂康血脂康1.2g/d1.2g/d療程療程8 8周周阜外醫(yī)院研究成果 第二屆全國血脂異常學術研討會論文匯編小而密低密度脂蛋白小而密低密度脂蛋白(%)(%)80對照組對照組血脂康組血脂康組中華內科雜志1999，38（8）：520 8 12 24 36 48 8 12 24 36 48 時間時間( (小時小時) ) REMREM1.51.52.02.02.52.52.002.001.771.772.152.151.771.772.542.541.691.692. 582. 581.901.902.752.752.002.00注

40、注: REM:瓊膠相對電泳遷移率瓊膠相對電泳遷移率REM越高越高, 氧化修飾越嚴重氧化修飾越嚴重經配伍組經配伍組設計方差設計方差分析分析, ,兩組兩組相比差異相比差異有顯著性有顯著性P0.05P0.05血脂康抑制高脂血癥患者單核細胞粘附血脂康抑制高脂血癥患者單核細胞粘附 單核細胞表面單核細胞表面CD11bCD11b的相對熒光強度和平均熒的相對熒光強度和平均熒光強度均下降；光強度均下降； 淋巴細胞表面淋巴細胞表面CD11bCD11b的相對熒光強度和平均熒的相對熒光強度和平均熒光強度以及表達百分率也降低；光強度以及表達百分率也降低； 單核細胞與內皮細胞的粘附率從單核細胞與內皮細胞的粘附率從5.50

41、% 5.50% 2.30%2.30%降低到降低到1.75% 1.75% 0.85%0.85% 血管內皮細胞管腔面活性凝血調節(jié)物血管內皮細胞管腔面活性凝血調節(jié)物（thrombomodulinthrombomodulin，TM)TM)的表達，對血管抗血栓形成至關的表達，對血管抗血栓形成至關重要。重要。 atorvastatinatorvastatin顯著增加人臍靜脈內皮細胞、人冠狀顯著增加人臍靜脈內皮細胞、人冠狀動脈內皮細胞、內皮細胞株動脈內皮細胞、內皮細胞株EA.hy926 EA.hy926 表達表達thrombomodulin thrombomodulin 表明表明statinstatin存在

42、降脂以外保護的作用。存在降脂以外保護的作用。 Shi J. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003 Sep;14(6):575-85. Shi J. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003 Sep;14(6):575-85. StatinStatin抑制血栓形成抑制血栓形成抗栓作用抗栓作用 降低血小板反應性（血小板降低血小板反應性（血小板 TXATXA2 2 產生減少）產生減少） 可能逆轉高膽固醇血癥時血栓形成可能逆轉高膽固醇血癥時血栓形成- -纖溶失衡。纖溶失衡。在凝血瀑布的各階段抑制促凝活性，包括組織因在凝血瀑布的各階段抑制促凝活性，包括組織

43、因子活性、凝血酶原轉化為凝血酶，以及凝血酶的子活性、凝血酶原轉化為凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纖維蛋白原水平。并通過影響活性和降低纖維蛋白原水平。并通過影響tPA tPA 和和PAI-1 PAI-1 活性刺激纖溶作用?；钚源碳だw溶作用。 在人臍靜脈內皮細胞、冠脈內皮細胞的體外研究在人臍靜脈內皮細胞、冠脈內皮細胞的體外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被證實能明顯增加中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被證實能明顯增加 thrombomodulin thrombomodulin （TMTM） 的表達和活性。的表達和活性。斑塊穩(wěn)定作用斑塊穩(wěn)定作用 它汀類藥物能防止它汀類藥物能防止LDLLDL的氧化，其機理可能

44、是通的氧化，其機理可能是通過保存內源性抗氧化系統(tǒng)過保存內源性抗氧化系統(tǒng)( (超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶) )的活性。的活性。 減少巨噬細胞攝取氧化型減少巨噬細胞攝取氧化型LDLLDL。 減少黏附分子在血管中的表達。減少黏附分子在血管中的表達。 抑制巨噬細胞活化抑制巨噬細胞活化, ,減少金屬蛋白酶等的產生減少金屬蛋白酶等的產生, , 使斑使斑塊不易破裂。影響巨噬細胞抑制組織因子的表達，塊不易破裂。影響巨噬細胞抑制組織因子的表達，減少血栓性事件的發(fā)生。減少血栓性事件的發(fā)生。 抑制血管平滑肌細胞增生和移行，抑制斑塊生長抑制血管平滑肌細胞增生和移行，抑制斑塊生長和新病變的形成，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。

45、和新病變的形成，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。 穩(wěn)定粥樣斑塊和抑制血栓形成穩(wěn)定粥樣斑塊和抑制血栓形成 斑塊穩(wěn)定性和成血栓能力是決定斑塊穩(wěn)定性和成血栓能力是決定ASAS發(fā)生發(fā)展、有無發(fā)生發(fā)展、有無臨床表現(xiàn)的決定因素臨床表現(xiàn)的決定因素 選擇選擇3232例高膽固醇血癥伴冠心病患者，例高膽固醇血癥伴冠心病患者，simvastatin simvastatin 20 mg/day 20 mg/day 治療治療1414周周 與治療前相比，與治療前相比，simvastatinsimvastatin顯著降低了：脂蛋白水顯著降低了：脂蛋白水平平(all P0.01)(all P0.01)，血漿，血漿MMP-9MMP-9（

46、金屬蛋白酶金屬蛋白酶-9 -9，可使粥，可使粥樣斑塊破裂、繼而形成血栓、導致急性冠脈事件）樣斑塊破裂、繼而形成血栓、導致急性冠脈事件）、 TFTF（組織因子，啟動凝血）（組織因子，啟動凝血）和和 PAI-1 (P=0.009, P=0.032, PAI-1 (P=0.009, P=0.032, and P=0.007)and P=0.007)水平。水平。 試驗結果還顯示，斑塊穩(wěn)定性和血栓形成與血漿脂試驗結果還顯示，斑塊穩(wěn)定性和血栓形成與血漿脂蛋白間無相關性。蛋白間無相關性。 Son JW, Int J Cardiol. 2003 Mar;88(1):77-82Son JW, Int J Car

47、diol. 2003 Mar;88(1):77-82穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊抗炎作用、抑制巨噬細胞分泌抗炎作用、抑制巨噬細胞分泌MMP-2MMP-2抗血小板作用抗血小板作用 抗凝血作用抗凝血作用 改善內皮功能改善內皮功能 抗血栓作用，防治急性冠狀綜合癥抗血栓作用，防治急性冠狀綜合癥 冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂誘發(fā)的局部血栓形冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂誘發(fā)的局部血栓形成是急性冠狀動脈綜合征最重要的病理基礎。成是急性冠狀動脈綜合征最重要的病理基礎。8080858590909595100100105105A AB BC CD DE E血脂康血脂康血脂康+甲羥戊酸100mmol/ml血脂康

48、+甲羥戊酸100mmol/ml相對酶活力（相對酶活力（% %）#*注：血脂康含量注：血脂康含量 A=0ng/ml； B=50ng/ml；C=125ng/ml；D=500ng/ml ；N=4*P0.05, *P0.05中華心血管病雜志2001年29(8):497-4991.771.77 0.49 0.491.691.69 0.50 0.50* *n=30 n=30 * *P0.01P0.01 治療前治療前 治療后治療后頸動脈內頸動脈內- -中膜厚度中膜厚度(mm)(mm)血脂康治療血脂康治療6 6個月后個月后, ,頸動脈內頸動脈內- -中膜厚度明顯降低中膜厚度明顯降低 平均減少平均減少0.08m

49、m (P0.01)0.08mm (P0.01)中國臨床藥學雜志2002年5期：263-2651.51.51.61.61.71.71.81.8中國臨床藥學雜志2002年5期：263-265血脂康治療血脂康治療6 6個月后個月后, ,頸總動脈、頸內動脈、頸外動頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈血流阻力指數脈血流阻力指數RIRI明顯降低明顯降低(P0.01)(P0.01)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 1commoncommoncarotidcarotidarteryarteryinternalinternalcarotidcarotidarteryarteryexternale

50、xternalcarotidcarotidarteryartery治療前治療前治療后治療后0.720.75*0.630.65*0.770.81*n=30 n=30 * *P0.01P0.01StatinStatin應用早期有益于血管功能應用早期有益于血管功能（應用（應用12W12W） 快速增加快速增加NONO合成，改善血管舒張和血流合成，改善血管舒張和血流 氧化應激降低，使氧化應激降低，使LDLLDL膽固醇氧化減少膽固醇氧化減少 抑制巨噬細胞遷移、抑制巨噬細胞遷移、SMCSMC增殖，穩(wěn)定粥樣斑塊增殖，穩(wěn)定粥樣斑塊 抗炎作用包括：血清抗炎作用包括：血清C C反應蛋白水平降低、炎癥細胞因反應蛋白水

51、平降低、炎癥細胞因子（子（e.g. IL-6, IL-8)e.g. IL-6, IL-8)水平降低、黏附分子水平降低、黏附分子 (e.g. ICAM-1, (e.g. ICAM-1, VCAM-1) VCAM-1) 和其他炎癥急性期蛋白水平降低和其他炎癥急性期蛋白水平降低 可能會改善血流動力學可能會改善血流動力學 改善微蛋白尿和腎功能，改善高血壓和動脈壁硬度改善微蛋白尿和腎功能，改善高血壓和動脈壁硬度 下調組織因子表達，降低血小板活性促進纖溶活性下調組織因子表達，降低血小板活性促進纖溶活性 減輕頸動脈中層厚度（減輕頸動脈中層厚度（TMTTMT） Tsiara S, Curr Med Res O

52、pin. 2003;19(6):540-56Tsiara S, Curr Med Res Opin. 2003;19(6):540-56. StatinStatin促進冠脈側枝形成促進冠脈側枝形成9494例經冠脈造影確診心梗者至少有例經冠脈造影確診心梗者至少有1 1根主冠狀動脈完根主冠狀動脈完全堵塞、或被血栓堵塞全堵塞、或被血栓堵塞95%95%（TIMITIMI評分評分1 1）。）。（TIMITIMI：Thrombolysis In Myocardial InfarctionThrombolysis In Myocardial Infarction）5151例接受例接受StatinStatin

53、者冠脈側枝評分形成較未接受者冠脈側枝評分形成較未接受StatinStatin者者顯著增加（顯著增加（2.05 vs 1.52, P =.0052.05 vs 1.52, P =.005）、）、LVLV射血分數顯著射血分數顯著升高（升高（51% vs 44%, P .0551% vs 44%, P .05）多變量統(tǒng)計分析顯示，多變量統(tǒng)計分析顯示，statin statin 的促進冠脈側枝循環(huán)形的促進冠脈側枝循環(huán)形成、改善成、改善LV LV 射血分數的作用，與射血分數的作用，與LDLLDL水平無關（水平無關（r = r = -0.06, P =.64-0.06, P =.64） 冠脈側枝評分：按冠

54、脈側枝評分：按 Cohen-Rentrop Cohen-Rentrop 法分為法分為0-30-3級。級。 Pourati I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81.Pourati I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81. 抗缺血作用抗缺血作用 高膽固醇血癥患者存在內皮功能障礙。在它汀高膽固醇血癥患者存在內皮功能障礙。在它汀類藥物治療類藥物治療6 6個月后已有冠脈血管運動功能的個月后已有冠脈血管運動功能的改善，改善，4 4周后即有前臂血流的改善，提示血管周后即有前臂血流的改善，提示血管痙攣減少。痙攣減少。它汀類治療它汀類治療3

55、 3月后心肌灌注改善，可能與血管月后心肌灌注改善，可能與血管痙攣減輕有關。痙攣減輕有關。2424小時動態(tài)心電圖的定量小時動態(tài)心電圖的定量STST段監(jiān)測發(fā)現(xiàn)而它汀段監(jiān)測發(fā)現(xiàn)而它汀類治療后心肌缺血減輕。類治療后心肌缺血減輕。血流動力學作用血流動力學作用兩種高血壓大鼠模型（兩種高血壓大鼠模型（SHRSHR和和WKYWKY）在血脂無顯著變化的情況下，在血脂無顯著變化的情況下，RosuvastatinRosuvastatin治治療療6 6周后系統(tǒng)血壓下降，血管擴張，局部血周后系統(tǒng)血壓下降，血管擴張，局部血流增加。流增加。Susic DSusic D，2003 JACC2003 JACC糖尿病大鼠模型糖尿

56、病大鼠模型西力伐它汀給藥西力伐它汀給藥4 4周周有效地預防腎小球損傷有效地預防腎小球損傷可能通過抗炎作用可能通過抗炎作用: : 在在DNDN腎病的早期階腎病的早期階段減輕氧化應激、段減輕氧化應激、NF-BNF-B活性，活性，ICAM-1ICAM-1表表達，以及巨噬細胞侵潤。達，以及巨噬細胞侵潤。 Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003)Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003)對腎臟的保護作用對腎臟的保護作用三、老年人中他汀類藥物其他有益的作用三、老年人中他汀類藥物其他有益的作用1. 1.減低骨折危險減低骨折危險 動物實驗表

57、明，他汀類藥物能持續(xù)增加骨動物實驗表明，他汀類藥物能持續(xù)增加骨的形成的形成 20002000年年WangWang等采用病例等采用病例- -對照方法對照方法 以以1 1：4 4比例觀察分析比例觀察分析12221222例曾因髖骨骨折例曾因髖骨骨折于于19941994年行髖關節(jié)修復術的年行髖關節(jié)修復術的6565歲以上的老歲以上的老年人年人 與與48884888例年齡相配的非骨折老年人作為對例年齡相配的非骨折老年人作為對照照分析使用他汀類藥物對髖骨骨折的影響分析使用他汀類藥物對髖骨骨折的影響 結果顯示校正了雌激素替代治療等變量后結果顯示校正了雌激素替代治療等變量后 入選前入選前180180天和天和3

58、3年使用他汀類藥物者發(fā)生髖骨骨年使用他汀類藥物者發(fā)生髖骨骨折的危險性降低折的危險性降低 OROR值分別為值分別為0.500.50、0.570.57 入選時正在使用他汀類藥物者髖骨骨折的風險入選時正在使用他汀類藥物者髖骨骨折的風險降低近降低近71%,71%,療效達療效達3 3年之久年之久 而使用非他汀類降脂藥物骨折的風險不變而使用非他汀類降脂藥物骨折的風險不變 提示他汀類藥物至少能持續(xù)降低老年人髖骨骨提示他汀類藥物至少能持續(xù)降低老年人髖骨骨折的危險。折的危險。降低糖尿病的危險降低糖尿病的危險 對對WOSCOPSWOSCOPS研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)研究的亞組分析發(fā)現(xiàn) 59745974例無糖尿病證據者例

59、無糖尿病證據者 隨機分為普伐他汀組和安慰組，隨機分為普伐他汀組和安慰組，4 4年隨訪年隨訪 其中共有其中共有139139例發(fā)生糖尿病例發(fā)生糖尿病 服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危險性降低服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危險性降低30%30%。減少深靜脈血栓形成減少深靜脈血栓形成體外實驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有提高纖溶活性體外實驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有提高纖溶活性, ,抑制血抑制血栓形成的作用栓形成的作用RayRay等回顧性分析等回顧性分析125862125862例例6565歲以上接受甲狀腺激素歲以上接受甲狀腺激素替代治療的老年人替代治療的老年人 其中其中7799377993例同時服用他汀類藥物例同時服用他汀類

60、藥物 與與3597835978例單純接受甲狀腺激素替代治療的老年患例單純接受甲狀腺激素替代治療的老年患者相比者相比 深靜脈血栓形成的危險性下降近深靜脈血栓形成的危險性下降近22%22%。對老年癡呆（對老年癡呆（AlzheimerAlzheimer）作用）作用 已有越來越多的有關生化和流行病學研已有越來越多的有關生化和流行病學研究，以及數項非隨機的臨床試驗提示，究，以及數項非隨機的臨床試驗提示，減低膽固醇水平可延緩老年癡呆的發(fā)病減低膽固醇水平可延緩老年癡呆的發(fā)病 新近有報道，利用新近有報道，利用PSAPPPSAPP轉基因鼠建立轉基因鼠建立AlzheimerAlzheimer病的動物模型，顯示大腦