基因檢測（課堂PPT）

1、1乳腺癌-21基因檢測2病例分析 患者是一名41歲絕經(jīng)前女性，無明顯不適。 她的第一基線乳腺X光片顯示左側(cè)乳腺外上象限可見一1cm不規(guī)則病灶并伴鈣化斑。 既往無基礎(chǔ)疾病，無手術(shù)史，常規(guī)體檢基本正常,c查體并沒有觸及乳腺腫物，血常規(guī)及生化均正常，無乳腺癌家族史，月經(jīng)正常，剛剛結(jié)婚。3治療過程治療過程 對腫物進(jìn)行超聲下穿刺活檢示： 中分化浸潤性導(dǎo)管癌，ER、PR陽性、HER2陰性； 患者選擇保乳后行一療程放療，接著行腫物切除和腋窩淋巴結(jié)清掃，腫物直徑1.1cm，手術(shù)邊緣清晰，3個腋窩淋巴結(jié)（-）4患者的要求是患者的要求是 患者現(xiàn)在針對術(shù)后的全身治療征求你的意見：她想保留生育能力，因?yàn)樗退恼煞蛳?/p>

2、要孩子但又無法負(fù)擔(dān)冷凍卵子等方法的費(fèi)用。5下面哪一個是最佳的治療選擇？下面哪一個是最佳的治療選擇？ A.應(yīng)用AC方案化療后，口服5年的他莫昔芬 B.全身治療前行21基因檢測評估風(fēng)險 C.單藥他莫昔芬治療6答答 案：案： 答案B是最好的選擇，因?yàn)樘囟ǖ膫€體化治療優(yōu)勢很難計(jì)算，每個乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險和化療獲益程度是不同的，而21基因檢測可以預(yù)測雌激素受體陽性、淋巴結(jié)（-）患者的化療獲益 答案A不是最理想的，在決定應(yīng)用化療+他莫昔芬治療前如果進(jìn)行21基因檢測復(fù)發(fā)評分會更好，這樣可以考慮不再進(jìn)行額外的輔助化療，這可能危及患者的生育能力。 答案C也不是最理想的，雖然他莫昔芬是低風(fēng)險的，對雌激素受體陽性

3、乳腺癌患者，有證據(jù)表明化療也可能獲益。如果執(zhí)行21基因檢測復(fù)發(fā)評分能更好地評估。721基因復(fù)發(fā)評分法基因復(fù)發(fā)評分法 她選擇進(jìn)行21基因復(fù)發(fā)評分法。 RS=8 RS=8相當(dāng)于10年的腫瘤遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險為6%（95%置信區(qū)間CI：4%至8%）。8下面哪個是最佳治療選擇？下面哪個是最佳治療選擇？ A.單藥他莫昔芬 B.4個周期的化療+他莫昔芬 C.卵巢去勢+他莫昔芬9答答 案：案： 答案A是最佳選擇，因?yàn)閱嗡幩舴乙驯蛔C明能增加無進(jìn)展生存和總生存率。相對而言，他莫昔芬+全身化療沒有證實(shí)能增加10年無病生存率?；颊呖释袀€孩子，他莫昔芬和化療不同，通常不誘導(dǎo)絕經(jīng)，可以給予病人一個懷孕的機(jī)會。10其他

4、答案？其他答案？ 答案B不是最佳的，因?yàn)閷?1基因檢測RS低風(fēng)險患者加用化療的獲益是很微弱的，只會增加額外的毒性和對生育能力的影響。不如單藥他莫昔芬。 答案C也不是最佳的，因?yàn)闆]有證據(jù)表明卵巢去勢+他莫昔芬優(yōu)于單藥他莫昔。目前，這兩個方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。所以不如單藥他莫昔芬。11患者接受放療患者接受放療+ +激素治療激素治療患者接受局部放療+他莫昔芬20毫克/日。主訴有潮熱，月經(jīng)不調(diào)的副作用。 患者接受局部放療患者接受局部放療+他莫昔芬他莫昔芬20毫克毫克/日。日。主訴有潮熱，月經(jīng)不調(diào)的副作用。主訴有潮熱，月經(jīng)不調(diào)的副作用。12患者現(xiàn)在想要個孩子患者現(xiàn)在想要個孩子 患者43歲，口服他莫昔

5、芬2年 仍主訴有頻繁潮熱，月經(jīng)不調(diào)的副作用 但病情沒有進(jìn)展 病人現(xiàn)在詢問她是否可以停藥懷孕。13問：你怎么回應(yīng)患者的要求？問：你怎么回應(yīng)患者的要求？ A.停止他莫昔芬和鼓勵懷孕 B.停止他莫昔芬，鼓勵病人盡快懷孕，分娩后開始芳香化酶抑制劑治療。 C.持續(xù)5年的他莫昔芬14答答 案：案： 答案C是最好的選擇，因?yàn)楸容^2年與5年口服他莫昔芬治療，已經(jīng)證實(shí)5年的治療才會降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險。 答案A不是最佳的，隨機(jī)試驗(yàn)表明，口服滿5年他莫昔芬相比2年，無復(fù)發(fā)生存率和總體生存率要高。雖然暫時停用他莫昔芬懷孕分娩并不完全是錯誤的，但過早的中斷他莫昔芬會增加6%的復(fù)發(fā)風(fēng)險。 答案B也不是最佳的，因?yàn)?/p>

6、口服他莫昔芬2年后開始芳香化酶抑制劑治療的療效沒有數(shù)據(jù)支持。15治療情況治療情況 病人繼續(xù)服用滿5年。 結(jié)論 完成他莫昔芬治療，患者懷孕3個月后。在超聲下行羊膜穿刺術(shù)顯示胎兒正常發(fā)展。9個月后，患者生下了一個健康的8磅重的嬰兒。但患者依然沒有復(fù)發(fā)！16探探 討討 對于一個41歲的絕經(jīng)前、淋巴結(jié)陰性、ER陽性的早期乳腺癌患者，想要懷孕分娩。其關(guān)鍵是確定復(fù)發(fā)風(fēng)險。 鑒于患者腫瘤的性質(zhì)，保乳治療后的放療是完全合理的。21基因檢測是確定輔助治療的唯一工具，這已在一個隨機(jī)的亞組患者的前瞻性臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，沒有21基因檢測評估的情況下應(yīng)用化療+他莫昔芬與單藥他莫昔芬相比，只會提高患

7、者1%到2%的總體生存率，但會大大增加患者的不良反應(yīng)還有可能會使更年期提前1721基因復(fù)發(fā)評分法基因復(fù)發(fā)評分法 使用21基因復(fù)發(fā)評分法，RS=8相當(dāng)于10年的腫瘤遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險為6%（95%置信區(qū)間CI：4%至8%），低風(fēng)險RS18。就是說如果給RS=8的100名患者口服單藥他莫昔芬5年，那么只有6（2）的患者預(yù)計(jì)將在10年內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這種定量評估能給患者提供個體化的檢測結(jié)果，幫助醫(yī)生制定更為合理的治療方案。18NSABP B-20試驗(yàn)報告試驗(yàn)報告（NSABPB-20試驗(yàn)報告）患者ER陽性，淋巴結(jié)陰性，早期乳腺癌，在21基因RS預(yù)測10年無復(fù)發(fā)生存率：化療+他莫昔芬是96%；單藥他莫昔芬是

8、95%。因此，患者化療的好處似乎是可疑的，并且會增加的毒性，包括化療引起的更年期生育能力的喪失是很不值得的。然而，轉(zhuǎn)移性風(fēng)險每5年增加約3%19他莫昔芬他莫昔芬的治療的治療服用他莫昔芬2年后，病人主訴潮熱，月經(jīng)不調(diào)，是典型的不利影響，她表示希望停止治療懷孕。然而，研究表明，他莫昔芬治療的最佳時間是5年。不同的隨機(jī)試驗(yàn)的2年和5年他莫昔芬相比，表明服用他莫昔芬5年會降低患乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡率。繼續(xù)服用超過5年是不推薦的，基于隨機(jī)NSABPB-14的試驗(yàn)，研究了這一問題的結(jié)果。20重重 點(diǎn)點(diǎn) 研研 究究21用用21基因基因RS評分選擇合適的治療策略評分選擇合適的治療策略 隨著篩選和診斷技術(shù)的不斷提高

9、，診斷ER陽性、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者增多了。多年來他莫昔芬已被確定為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，化療的價值越來越低，1997年NSABPB-20的研究結(jié)果證實(shí)，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF），或甲氨蝶呤和氟尿嘧啶后加他莫昔芬與單藥他莫昔芬相比提高了5年無病生存率。22 雖然NSABP試驗(yàn)被證實(shí)他莫昔芬+化療這種做法無任何優(yōu)勢。并且本試驗(yàn)中他莫昔芬+化療受試的人很少，但數(shù)據(jù)說顯著的改善了無病生存率和總生存。所以醫(yī)療腫瘤學(xué)家的已經(jīng)受到了挑戰(zhàn)，當(dāng)然，這些受試患者的貢獻(xiàn)必須被肯定。2321基因基因RS評分評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。評分評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。 本文從NSABPB-20試驗(yàn)中驗(yàn)證，低RS評分患者與中、高RS

10、評分患者相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的低復(fù)發(fā)風(fēng)險，但21基因RS評分最大意義在于它能讓一部分患者的治療受益達(dá)到最大化，避免過度治療。而且一些高RS評分的患者口服他莫昔芬能減少27.6%的復(fù)發(fā)風(fēng)險。除此之外，本次研究也包括一些RS25的患者。21基因RS評分法已被認(rèn)為是在確定淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者治療的最有意義的方法。24絕經(jīng)前患者的最佳療法絕經(jīng)前患者的最佳療法 21基因RS評分法可以幫助臨床醫(yī)生對早起乳腺癌患者選擇最合適的治療方法，如：單藥他莫昔芬最合適還是聯(lián)合化療是最優(yōu)的。對絕經(jīng)前婦女，激素治療的選擇是比較明確的。事實(shí)上，他莫昔芬的作用是沒有年齡依賴性的。它在所有年齡組中都可以減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)

11、險。25 他莫昔芬治療的最佳時間是目前定為5年，在絕經(jīng)后的婦女，5年的他莫昔芬是一貫優(yōu)于少于5年的他莫昔芬治療。而大于5年沒有任何臨床效益。事實(shí)上，最近出版的NSABP研究比較了5年和10年的他莫昔芬治療表明，10年實(shí)際上可能是有害的。26 僅卵巢切除或聯(lián)合聯(lián)合他莫昔芬一直很受關(guān)注，特別是在歐洲，最近的一些評論指出：卵巢切除聯(lián)合或不聯(lián)合他莫昔芬對乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險到底有沒有影像，目前沒有充分的數(shù)據(jù)加以證明。此外，芳香酶抑制劑在卵巢切除后的應(yīng)用目前的研究很多，但也沒有被充分?jǐn)?shù)據(jù)。一些醫(yī)生擔(dān)心，這樣的組合可能會導(dǎo)致絕經(jīng)前患者的骨丟失，目前，國際上正試圖通過研究評估這個問題。27 有明確的證據(jù)表

12、明，絕經(jīng)后患者2-3年后從他莫昔芬換成芳香酶抑制劑與連續(xù)用他莫昔芬相比可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。我們也對剛絕經(jīng)的婦女服用他莫昔芬，和其是否聯(lián)合過化療感興趣。必須注意的是，患者由于化療導(dǎo)致的閉經(jīng)，在化療結(jié)束后會恢復(fù)卵巢功能，這一現(xiàn)象可能使芳香化酶抑制劑治療無效。因此，在明確診斷絕經(jīng)前應(yīng)用芳香酶抑制劑是不推薦的。28化療所致的閉經(jīng)的發(fā)生率和影響化療所致的閉經(jīng)的發(fā)生率和影響 21基因復(fù)發(fā)評分法的引進(jìn)是避免患者由化療引起絕經(jīng)的一種新的方法之一，決定化療引起患者永久閉經(jīng)的可能性，包括其年齡還有其母親或直系親屬的閉經(jīng)年齡，還有化療的方案。綜上所述，化療引起閉經(jīng)與患者的年齡及化療方案息息相關(guān)，停經(jīng)或閉經(jīng)會隨

13、著年齡的增長明顯增加，29 CMF方案會讓近90%的年齡40歲的發(fā)生停經(jīng)。如果用像AC這樣的短周期的化療方案，閉經(jīng)率可能低于同年齡組的50%。閉經(jīng)率40歲的閉經(jīng)率75%，在1年的隨訪中30-40歲之間的患者發(fā)生率是54%。閉經(jīng)與使用紫杉醇是否相關(guān)沒有數(shù)據(jù)支持。30 595的絕經(jīng)前患者的前瞻性研究表明，幾乎沒有化療后閉經(jīng)的患者在2年后恢復(fù)正常月經(jīng)的。然而，這些結(jié)果必須謹(jǐn)慎解釋。此外，月經(jīng)停止，既不等同于不育也不等同于所有卵巢功能停止。因此，化療后閉經(jīng)的患者應(yīng)用芳香酶抑制劑應(yīng)被抵制。31 還有其他一些重要的相關(guān)問題：接受化療的患者會引起的更年期提前。除了有生育的明顯損害外，患者也可能會遇到早產(chǎn)兒和快速的骨損失等風(fēng)險。 然而，有可能是化療引起閉經(jīng)的一些積極