結(jié)直腸癌2016年NCCN指南更新

1、結(jié)直腸癌2016年NCCN指南更新 2016.5.18主要內(nèi)容一、分子標(biāo)志物BRAF、MMR（MSI）二、化療藥物及其相關(guān)用法三、可切除局部進(jìn)展期結(jié)腸癌新輔助化療模式四、無(wú)高危因素II期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療依據(jù)五、新增直腸癌短程放療這一新輔助治療路徑六、對(duì)于可切除同時(shí)/異時(shí)性肝和/或肺轉(zhuǎn)移患者，增加局部治療手段的推薦一、分子標(biāo)志物BRAF、MMR（MSI） 1.推薦所有mCRC患者進(jìn)行BRAF突變狀態(tài)檢測(cè)。2016版指南所有的mCRC患者行RAS和BRAF突變狀態(tài)檢測(cè)；2.BRAF V600E突變作為抗EGFR單抗療效差的預(yù)測(cè)指標(biāo)的證據(jù)增加MMR定義vMMR：DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)：主要的MMR基因

2、有hMSH1-6和hMLH1-5等 vdMMR:錯(cuò)配基因修復(fù)缺失vpMMR:錯(cuò)配修復(fù)正常v錯(cuò)配修復(fù)蛋白v 1.Muts家族：MSH2MSH3和MSH6等，v 2.Mutl家族：MLHl、MLH3、PMSl、 PMS2。MSIvMSI：微衛(wèi)星(microsatellite)廣泛存在于原核及真核生物基因組中，具有較高的遺傳穩(wěn)定性，但在錯(cuò)配修復(fù)基因功能發(fā)生異常時(shí)，子代細(xì)胞微衛(wèi)星的重復(fù)核苷酸數(shù)量可增多或減少，導(dǎo)致微衛(wèi)星的長(zhǎng)度不再保持一致，這種現(xiàn)象稱(chēng)MSI。v錯(cuò)配修復(fù)基因發(fā)生突變或啟動(dòng)子甲基化可引起DNA錯(cuò)配修復(fù)功能的降低，導(dǎo)致MSIMSI-Hv人類(lèi)基因組中的微衛(wèi)星位點(diǎn)很多，1998年MSI國(guó)際研究合作

3、組織推薦對(duì)Bat26、Bat25、D5S346、D2S123和D17S250五個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。v根據(jù)微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定的數(shù)量將結(jié)直腸癌分為高頻MSI(MSI-H，具有兩個(gè)或兩個(gè)以上位點(diǎn)改變)、低頻MSI(MSIL，僅有一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生改變)以及微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS，沒(méi)有位點(diǎn)發(fā)生改變)MSI-H檢測(cè)主要方法v1.免疫組化檢測(cè)：一種或多種錯(cuò)配修復(fù)蛋白的功能缺失可引起MSI-H，當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)一種或幾種錯(cuò)配修復(fù)蛋白核表達(dá)的丟失則提示腫瘤為MSI-Hv4種主要的錯(cuò)配修復(fù)蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均已有穩(wěn)定的商品化抗體，v判讀標(biāo)準(zhǔn)判讀標(biāo)準(zhǔn)：“任何腫瘤細(xì)胞核表達(dá)即判為該錯(cuò)配修復(fù)蛋白陽(yáng)性”2.基于

4、PCR的MSI檢測(cè)vMSI國(guó)際研究合作組織推薦檢測(cè)的五個(gè)位點(diǎn)中Bat26、Bat25為單核苷酸重復(fù)序列D5S346、D2S123和D17s250為雙核苷酸重復(fù)序列，也有研究推薦檢測(cè)更多微衛(wèi)星位點(diǎn)。v確定MSI的標(biāo)準(zhǔn)為：30的位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-H，1030為MSIL，10為MSS。v二種符合率97.8%。vMMR（MSI）檢測(cè)人群v所有70歲確診結(jié)直腸癌和70歲符合Bethesda診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者預(yù)篩查L(zhǎng)ynch綜合征，都應(yīng)該進(jìn)行MMR（MSI）檢測(cè)，所有期患者、mCRC患者也應(yīng)進(jìn)行MMR（MSI）檢測(cè)； 期 應(yīng)進(jìn)行MMR（MSI）狀態(tài)檢測(cè)檢測(cè)，MSI-H（dMMR）預(yù)后好，不能從5-Fu單藥輔

5、助化療中獲益。 v2015年發(fā)表在N Engl J Med的一篇有關(guān)PD1單抗療效與MMR狀態(tài)相關(guān)性的重磅研究結(jié)果表明，dMMR的結(jié)直腸癌或非結(jié)直腸癌患者接受PD1單抗療效明顯優(yōu)于pMMR(錯(cuò)配修復(fù)正常）患者，因此認(rèn)為dMMR（MSI-H）可能是PD-1、PD-L1單抗的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，推薦所有mCRC患者也進(jìn)行MMR（MSI）狀態(tài)檢測(cè)。Lynch綜合征遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 vAmsterdam標(biāo)準(zhǔn) 家系中至少有3例經(jīng)組織病理學(xué)確診的大腸癌患者，其中1例須是另外2例的直系親屬;大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人;至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲;除外FAP（家族性腺瘤性息肉病） v Amsterd

6、am標(biāo)準(zhǔn)(1999年)家系中至少有3例經(jīng)病理證實(shí)的HNPCC相關(guān)癌(結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例須是另外2例的直系親屬;須累及連續(xù)兩代人;至少1例患者發(fā)病早于50歲;除外FAP。vBethesda標(biāo)準(zhǔn)(2004年)50歲前診斷結(jié)直腸癌;發(fā)現(xiàn)同時(shí)性、異時(shí)性結(jié)直腸癌及HNPCC相關(guān)腫瘤，無(wú)論發(fā)病年齡;60歲結(jié)直腸癌患者中檢測(cè)到微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)，腫瘤周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，克羅恩病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)，黏液或印戒細(xì)胞癌，髓樣組織分化;在1例一級(jí)親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌;在2例一級(jí)、二級(jí)親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。 二、化療藥物及其相

7、關(guān)用法v1、對(duì)于難治性mCRC患者新增細(xì)胞毒藥物TAS-102的推薦v全球多中心期RCT RECOURSE研究結(jié)果表明，對(duì)于難治性mCRC患者（至少接受2個(gè)及以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗或3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)患者），與安慰劑對(duì)比，單藥應(yīng)用TAS-102可明顯延長(zhǎng)患者OS、PFS，并且延緩患者體能狀態(tài)（ECOG評(píng)分）下降 TAS-102v Lonsurf （ trifluridine and tipiracil ）三氟尿苷/Tipiracil鹽酸鹽片 vTAS-102是新型組合抗代謝藥物，由核苷類(lèi)似物FTD(三氟胸苷，Trifluridine)與TPI(Tipiracil)組成。FTD在DNA的復(fù)制時(shí)代替胸腺嘧啶直

8、接溶入DNA鏈，引起DNA的功能障礙，干擾癌細(xì)胞DNA的合成；TPI可以抑制和FTD分解相關(guān)的胸腺嘧啶磷酸化酶，從而維持FTD的血液濃度，減少FTD的降解。 FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)v與安慰劑相比OS 7.1：5.3月vPFS 2：1.7月 v 推薦劑量：35 mg/m2/次口服每天2次在每28天療程第1至5天和第8至12 天。 早晨和傍晚餐完成后1小時(shí)內(nèi)服用LONSURF。v新增奧沙利鉑1mg/m2/minute 輸注速度的推薦。 vJCO 2015ASCO年會(huì)專(zhuān)刊的有關(guān)奧沙利鉑輸注速度的研究結(jié)果表明，奧沙利鉑以1mg/m2/minute的速度輸注，未增加速發(fā)超敏反應(yīng)等的發(fā)生率 三、新增可切除局部進(jìn)展

9、期結(jié)腸癌新輔助化療模式v在2016版指南（COL-2）中，對(duì)于局部可切除無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床分期為cT4b的結(jié)腸癌首次增加了新輔助化療的臨床路徑推薦。v2012年發(fā)表在Lancet Oncol雜志上的以探索可切除結(jié)腸癌術(shù)前新輔助化療的可行性、安全性及有效性的FOxTROT研究結(jié)果顯示，對(duì)于可切除的T4或高危T3的結(jié)腸癌患者，術(shù)前給予3個(gè)周期的OxMdG(folfox)方案化療，然后手術(shù)，術(shù)后再進(jìn)行9個(gè)周期的OxMdG方案化療，與直接手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行12周期OxMdG方案輔助化療相比，提高了R0切除率 四、無(wú)高危因素II期結(jié)腸癌術(shù)后MMR（MSI）決定是否輔助化療vMSI-H或dMMR，則術(shù)后無(wú)需輔助化療 vdMMR，則預(yù)后較好，且對(duì)5-Fu療效不佳，術(shù)后僅觀察；如為pMMR，則給予5-Fu單藥輔助化療。五、新增直腸癌短程放療這一新輔助治療路徑v對(duì)于T3，N0或任何T，N1-2的直腸癌（T4除外）新增短程放療新輔助治療的路徑推薦。5G*5fvTrial 01.04，結(jié)果表明對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的距肛緣12cm的cT3直腸腺癌的新輔助治療，應(yīng)用SC 3年局部復(fù)發(fā)率和5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率與LC相似，5年RFS和OS及毒副反應(yīng)上亦未見(jiàn)差異。 六、可切除同時(shí)/異時(shí)性肝和/或肺轉(zhuǎn)移患者，增加局部治療手段v可切除的同時(shí)性/異時(shí)性肝和/