賀維力核心臨床研究數(shù)據(jù)更新

1、賀維力核心臨床研究數(shù)據(jù)更新賀維力核心臨床研究數(shù)據(jù)更新ADV 438 5年結(jié)果肝活檢 (4年賀維力研究組的肝臟組織學(xué)基線)肝活檢肝活檢(4年賀維理研究組的第一年肝臟組織學(xué)結(jié)果)肝活檢* 賀維力10 mg/日組的患者在48周時按2:1的比例重新隨機分組* 患者轉(zhuǎn)入普通開放標(biāo)簽研究 可選的肝組織活檢048周96周144周賀維力 (n = 55)賀維力(n = 70)安慰劑 (n = 62)賀維力*(n = 123)賀維力(n = 60)賀維力(n = 80)安慰劑* (n = 40)賀維力治療賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝患者患者: 240 周周肝活檢240周Hadziyannis e

2、t al. AASLD 2005賀維力(n = 55)賀維力 (n = 40)賀維力治療 達(dá)5年賀維力治療 達(dá)4年基線特征基線特征人群數(shù)據(jù)4年治療隊列(n=55)5年治療隊列(n=70)男性 (%)8481白種人 (%)6970亞裔人群 (%)2926年齡中位數(shù) (歲)4647ALT中位數(shù) (U/L)6299HBV DNA中位數(shù) (log copies/mL)5.857.08基線特征基線特征: : 組織學(xué)組織學(xué)人群數(shù)據(jù)4年治療隊列(n=55)5年治療隊列(n=70)基線和治療終點時的肝活檢2224Knodell 炎癥壞死評分中位數(shù)8.08.5Ishak 纖維化評分中位數(shù)2.52.0橋接纖維化或

3、肝硬化57患者 (%) Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 200577%010203040506070809010077%77%48 周 96 周192 周63%0102030405060708090100144 周73%83%88%91%HBV DNAALT賀維力賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝4年研究結(jié)果年研究結(jié)果HBV DNA 1000拷貝拷貝/mL和和ALT正?；；?Kaplan Meier方法評估方法評估)N= 79 79 70 69賀維力賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝5年研年研究結(jié)果究結(jié)果(患者脫落等于治療失敗患

4、者脫落等于治療失敗)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100 患者 (%)血清HBV DNA 1000 拷貝/mLALT 正?；委煏r間 (周)4896144 1924896144 192Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%24069%240賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝96周Knodell評分的改變 Knodell 評分改變 48周48周 48周-5-4-3-2-10+1+20% 96周96周96周安慰劑

5、賀維力賀維力賀維力賀維力 安慰劑 N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8Hadziyannis SJ et al, NEJM 2005賀維力：治療賀維力：治療4年組和年組和5年組與基線相年組與基線相比的組織學(xué)應(yīng)答比的組織學(xué)應(yīng)答Hadziyannis et al. AASLD 2005改善無改變進(jìn)展0204060801004年 (n = 22)肝纖維化肝臟壞死炎癥5年 (n = 24)患者(%)賀維力治療4年和5年Knodell壞死炎癥評分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分; Ishak纖維化評分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.4年(n = 22)5年(n = 24) 治療治療5年

6、時超過年時超過50%的患者出現(xiàn)橋接纖維化和的患者出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化的改善肝硬化的改善賀維力：治療賀維力：治療4年組和年組和5年組的年組的Ishak纖維化評分纖維化評分 Hadziyannis et al. AASLD 2005020406080012345賀維力治療年數(shù)Ishak纖維化評分下降 1分的患者比例治療5年組治療4年組患者 (%)17/24 (71%)P = .005*12/22 (55%)*對治療5年組的時間趨勢用Cochran-Armitage精確測試 1例患者同時接受拉米夫定治療.賀維力治療賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝5年年的安全性的安全性 22 例（例（1

7、8%）患者發(fā)生與賀維力無關(guān)的嚴(yán)重不良事件）患者發(fā)生與賀維力無關(guān)的嚴(yán)重不良事件 治療到第治療到第5年時，確認(rèn)年時，確認(rèn)1例患者血磷例患者血磷 1000 拷貝/mL30%HBV DNA 3 log1070% HBV DNA 3 log1070% HBV DNA 3 log10在這在這30%（34位）患者中位）患者中, 10位位(29%) 在在144周時發(fā)生了賀維力周時發(fā)生了賀維力耐藥耐藥阿德福韋酯治療發(fā)生耐藥的預(yù)測因素Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. 賀維力賀維力：HBeAg陰性慢性乙肝治陰性慢性乙肝治療療5年的應(yīng)答年的應(yīng)答評價指標(biāo)第5年的結(jié)果HBV

8、 DNA 103 拷貝/ml37/5567%ALT 復(fù)常38/5569%Ishak纖維化評分改善 (下降 1分 )17/2471%A181V 和/或 N236T 變異29%血清肌酐較基線升高0.5mg/dL 4/553%Hadziyannis et al AASLD 2005結(jié)結(jié) 論論 HBeAg陰性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治療中肝臟纖維化獲得持續(xù)改善陰性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治療中肝臟纖維化獲得持續(xù)改善 賀維力長期治療可獲得賀維力長期治療可獲得: ALT持續(xù)正?；掷m(xù)正常化 HBV DNA持久抑制持久抑制 耐受性良好耐受性良好 賀維力治療賀維力治療5年的累計耐藥發(fā)生率為年的累計

9、耐藥發(fā)生率為29%賀維力治療拉米夫定耐藥賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAgHBeAg陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝64 例例HBeAg陰性陰性, 拉米夫定耐藥的慢乙肝患者拉米夫定耐藥的慢乙肝患者加用賀維力加用賀維力3個月個月44例繼續(xù)聯(lián)合治療20例停用拉米夫定，賀維力治療繼續(xù)Manolakopoulos et al AASLD 2005賀維力治療拉米夫定耐藥賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAgHBeAg陰陰性慢性乙肝性慢性乙肝-5-4-3-2-10聯(lián)合治療聯(lián)合治療ADV單獨治療ADV單獨治療3.173.413.29 3.324.343.39Manolakopoulos et al AASLD 20056m

10、12m24m HBV DNA下降的中位數(shù) (log copies/ml)拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者發(fā)拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者發(fā)生生阿德福韋酯耐藥阿德福韋酯耐藥基線基線拉米夫定耐藥的拉米夫定耐藥的50位韓國患者位韓國患者47例證實例證實YMDD變異變異3例例rtA181T變異變異48周周9/47 (19%) 發(fā)生對阿德福韋酯耐藥發(fā)生對阿德福韋酯耐藥1 A181V2 A181T3 N236T1 A181V + N236T2 A181T + N236TLee et al AASLD 2005拉米夫定耐藥患者發(fā)生對阿德福韋酯的耐藥拉米夫定耐藥患者發(fā)生對阿德福韋酯的耐藥8例對拉米夫定耐藥的男性患者改用

11、阿德福韋酯治療單藥治療例對拉米夫定耐藥的男性患者改用阿德福韋酯治療單藥治療 (4例直接換藥例直接換藥, 3例先例先聯(lián)合治療聯(lián)合治療1個月個月, 1例先聯(lián)合治療例先聯(lián)合治療7個月個月)，其后發(fā)生阿德福韋酯耐藥，其后發(fā)生阿德福韋酯耐藥:N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1)出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的時間為出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的時間為13-19個月，個月，1例患者例患者在第在第41個月發(fā)生耐藥個月發(fā)生耐藥 (先聯(lián)合治療了先聯(lián)合治療了7個月個月)HBV DNA 升高升高5 log10 copies/mL2例患者發(fā)生肝功能失代償，例患者發(fā)生肝功能失代償，1例患者死亡例患者死亡

12、用恩替卡韋用恩替卡韋 (n=2)，替諾福韋，替諾福韋(n=2), 拉米夫定拉米夫定(n=2), 替諾福韋替諾福韋+拉米夫定拉米夫定(n=1), 不治療不治療(n=1)處理阿德福韋酯耐藥處理阿德福韋酯耐藥3例患者例患者HBV DNA下降下降3 log10 copies/mLFung et al J Hepatol 2005治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益 患者患者 年齡年齡50歲，慢歲，慢性性乙肝相關(guān)的肝硬化或失代償性肝硬化，乙肝相關(guān)的肝硬化或失代償性肝硬化，病毒活躍復(fù)制的假想病人隊列病毒活躍復(fù)制的假想病人隊列 治療治療 被考慮的被考慮的4種策略種策略: 不干預(yù)不干預(yù)

13、 拉米夫定單藥治療拉米夫定單藥治療 阿德福韋酯單藥治療阿德福韋酯單藥治療 拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥后轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥后轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療 恩替卡韋作為二線敏感分析恩替卡韋作為二線敏感分析Kanwal F et al, AASLD 2005治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益月治療費用月治療費用:拉米夫定拉米夫定 $158 阿德福韋酯阿德福韋酯 $528 恩替卡韋恩替卡韋 $720阿德福韋酯較不采取治療在每個生命調(diào)整質(zhì)量年多花費阿德福韋酯較不采取治療在每個生命調(diào)整質(zhì)量年多花費$20,011首先采用拉米夫定治療，變異后改用阿德福韋酯治療較直接采首先采用拉米

14、夫定治療，變異后改用阿德福韋酯治療較直接采用阿德福韋酯治療在每個生命調(diào)整質(zhì)量年多花費用阿德福韋酯治療在每個生命調(diào)整質(zhì)量年多花費$107,165 由于治療費用增加由于治療費用增加22%，恩替卡韋顯示治療回報的下降，恩替卡韋顯示治療回報的下降Kanwal F et al, AASLD 2005HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定拉米夫定3 3年治療的成本效益比年治療的成本效益比 方法方法 使用公開發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)和西班牙公共衛(wèi)生系統(tǒng)建立一套決策使用公開發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)和西班牙公共衛(wèi)生系統(tǒng)建立一套決策分析模型分析模型 直接衛(wèi)生成本包括直接衛(wèi)生成本包括

15、 (美元美元) 藥物獲取藥物獲取, 受訪者受訪者, 檢測病毒學(xué)應(yīng)答的診斷或?qū)崣z測病毒學(xué)應(yīng)答的診斷或?qū)嶒炇覚z查以及驗室檢查以及HBV的藥物耐藥性的藥物耐藥性Buti et al, AASLD 2005HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定拉米夫定3 3年治療的成本效益比年治療的成本效益比Buti et al, AASLD 2005拉米夫定阿德福韋酯 3年的治療成本(美元)10,12522,1413年的病毒學(xué)應(yīng)答30.677.0平均成本-效益(3年時每位患者的病毒學(xué)應(yīng)答對治療成本)33,12128,745HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和陰性慢性

16、乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定拉米夫定3 3年治療的成本效益比年治療的成本效益比 阿德福韋酯治療阿德福韋酯治療3年的治療成本比拉米夫定高年的治療成本比拉米夫定高2.2倍倍 采用阿德福韋酯治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答比拉米夫定高采用阿德福韋酯治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答比拉米夫定高2.5倍倍 因此，每位采用阿德福韋酯治療的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答的治療成本低于拉因此，每位采用阿德福韋酯治療的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答的治療成本低于拉米夫定米夫定Buti et al, AASLD 2005ADF 30001 Study第二年臨床研究總結(jié)報告第二年臨床研究總結(jié)報告研究題目研究題目：阿德福韋阿德福韋酯片酯片(ADV)治療中國治療中國

17、HBeAg陽陽性慢性乙肝病人性慢性乙肝病人 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期期及延長期臨床研究及延長期臨床研究上 海 市 仁 濟 醫(yī) 院上 海 市 仁 濟 醫(yī) 院上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所曾 民 德曾 民 德 教 授教 授研究設(shè)計研究設(shè)計1212周周 篩選期篩選期 雙盲期雙盲期 1 1PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV (n=120)1212周周2828周周雙盲期雙盲期 2 2開放治療期開放治療期1 1ADV 開放治療開放治療 開放治療期開放治療期2 2

18、ADV (n=120)ADV (n=240)PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV 開放治療開放治療 ADV 開放治療開放治療 4 4 年年P(guān)AA組AAA組AAP組療效評估指標(biāo)療效評估指標(biāo) HBVDNA 104周與基線相比血清周與基線相比血清HBVDNA水平下降的對數(shù)值水平下降的對數(shù)值 104周時血清周時血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)（陰轉(zhuǎn)（300拷貝拷貝/毫升）毫升）的病人比例的病人比例 104周時與基線相比，周時與基線相比， HBVDNA有效抑制病人比例有效抑制病人比例（定義為（定義為HBVDNA水平下降到水平下降到105拷貝拷貝/ml或下降或下降2log10，羅

19、氏羅氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低檢測限，最低檢測限300拷貝拷貝/毫升）毫升） ALT 104周時相對于基線的周時相對于基線的ALT正?；壤；壤?HBeAg/ HBeAb 104周時周時HBeAg消失的病人比例消失的病人比例 104周時周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換（兩因素血清轉(zhuǎn)換（兩因素/三因素）病人三因素）病人比例比例 從基線到從基線到104周期間，發(fā)生持久周期間，發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換的血清轉(zhuǎn)換的病人比例病人比例受試者人數(shù)受試者人數(shù) 第一年入組病例數(shù)第一年入組病例數(shù) 480 第一年完成研究病例數(shù)第一年完成研究病例數(shù) 474/480(98.7%) 6

20、例病人退出研究例病人退出研究 第二年完成研究病例數(shù)第二年完成研究病例數(shù) 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中例病人退出研究，其中3例由于不良事件退例由于不良事件退出出 ，13例例 自愿退出（其中自愿退出（其中10例在完成第一年例在完成第一年研究后未接受研究后未接受56周隨訪），周隨訪），2例失訪。例失訪。療效結(jié)果療效結(jié)果- -HBV DNA水平-0.2log10-4.5log10-5.0log10-5.0log10-4.7log10-5.3log10療效結(jié)果療效結(jié)果- -HBV DNA轉(zhuǎn)陰率1%28%30%45%42%41%療效結(jié)果療效結(jié)果- -HBV DNA有效抑制病人比例

21、94%91%89%療效結(jié)果療效結(jié)果- -ALT正?；壤?9%69%21%78%76%71%療效結(jié)果療效結(jié)果- -HBeAg消失療效結(jié)果療效結(jié)果- -血清轉(zhuǎn)換（二因素）療效結(jié)果療效結(jié)果- -血清轉(zhuǎn)換（三因素）療效結(jié)果療效結(jié)果- -持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換 在第二年的研究中，共有在第二年的研究中，共有50例患者發(fā)生持久例患者發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換，其中血清轉(zhuǎn)換，其中PAA組，組，AAA組和組和AAP組分別有組分別有14%(17/120)， 7%(17/240)和和13%(16/120)。* 持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為患者在連續(xù)3次的隨訪中均出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(定義為HBeAg消失、抗-H

22、Be出現(xiàn)和HBVDNA105拷貝數(shù)/mL)，每次隨訪至少間隔3個月，即HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)6個月以上。發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者將停止服用ADV，但繼續(xù)在研究中進(jìn)行無藥隨訪。 安全性結(jié)果安全性結(jié)果 52-104周期間藥物相關(guān)不良事件（實際治療人群） N (%)PAA N=120AAA N=240AAP N=120發(fā)生至少發(fā)生至少1 1個藥物個藥物相關(guān)不良事件的相關(guān)不良事件的病例數(shù)病例數(shù) 0 7 (3%)1(1%) 感染感染 鼻咽炎鼻咽炎02(1%)0實驗室異常實驗室異常 ALT ALT 升高升高001(1%)1 AST AST 升高升高001(1%)1 膽紅素升高膽紅素升高001(1%

23、)1 CPK CPK 升高升高02(0.5mg/dL 下次隨訪證實下次隨訪證實2 (2%)04 (2%)02 (2%)0血磷血磷 1.4 到到2.2 mg/dL下次隨訪證實下次隨訪證實11 (9%)1(1%)22(9%)3(1%)8 (7%)1(1%)血磷血磷 1.4 mg/dL下次隨訪證實下次隨訪證實1(1%)0001(0.5mg/dL的肌酐值升高，其中的肌酐值升高，其中5例最高例最高值均超過正常范圍，但值均超過正常范圍，但5例均未經(jīng)下次隨訪證實。例均未經(jīng)下次隨訪證實。 各組中均沒有發(fā)現(xiàn)確認(rèn)的血清磷值各組中均沒有發(fā)現(xiàn)確認(rèn)的血清磷值1.4mg/dL的的病例。病例。討論與結(jié)論討論與結(jié)論- -衛(wèi)生

24、經(jīng)濟學(xué)結(jié)果 各組之間在第各組之間在第104周在生活質(zhì)量方面不存在差別。周在生活質(zhì)量方面不存在差別。 與第與第52周相比，三組在第周相比，三組在第104周均顯示出生活質(zhì)量的改善。周均顯示出生活質(zhì)量的改善。 與第與第52周相比，周相比，AAP組組104周生活質(zhì)量的改善具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。周生活質(zhì)量的改善具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。討論與結(jié)論討論與結(jié)論- -病毒基因型和表型分析結(jié)果 ADV治療第二年期間，發(fā)現(xiàn)治療第二年期間，發(fā)現(xiàn)6/480（1.3%）例與）例與ADV耐藥有耐藥有關(guān)的關(guān)的HBV DNA變異。變異。 第二年第二年治療期間，基線有無治療期間，基線有無YMDD突變對療效指標(biāo)無顯著影響突變對療效指

25、標(biāo)無顯著影響。ADV對野對野生生株和株和YMDD變異株均有效，與國外變異株均有效，與國外ADV臨床研究臨床研究中報告的結(jié)果相似。中報告的結(jié)果相似。 基線有無基線有無YMDD突變對突變對第二年第二年研究期間的安全性指標(biāo)研究期間的安全性指標(biāo)無影響無影響。結(jié)論結(jié)論本研究表明，繼本研究表明，繼ADV一年治療之后，一年治療之后，繼續(xù)繼續(xù)ADV10mg 每日每日1次次治療一年治療一年在在HBeAg陽性的中國慢性乙肝患者陽性的中國慢性乙肝患者中能夠取得療效學(xué)的進(jìn)一步改善，中能夠取得療效學(xué)的進(jìn)一步改善，安全性問題沒有增加，安全性問題沒有增加，耐藥少見耐藥少見。謝謝 謝！謝！賀維力：治療賀維力：治療4年組和年組和5年組與基線相年組與基線相比的組織學(xué)應(yīng)答比的組織學(xué)應(yīng)答Hadziyannis et al. AASLD 2005改善無改變進(jìn)展0204060801004年 (n = 22)肝纖維化肝臟壞死炎癥5年 (n = 24)患者(%)賀維力治療4年和5年Knodell壞死炎癥評分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分; Ishak纖維化評分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.4年(n = 22)5年(n = 24) 治療治療5年時超過年時超過50%的患者出現(xiàn)橋接纖維化和的患者出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化的改善肝硬化的改善拉米夫定耐藥患者發(fā)生對阿德福韋酯的耐藥