TKI耐藥后的治療策略進展

1、2013 ASCO：TKI耐藥后的治療策略進展 內(nèi)容lTKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式lTKI獲得性耐藥的機制lTKI耐藥后的治療策略 局部治療/TKI治療/化療 新的靶向藥物治療TKI獲得性耐藥的臨床定義lEGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件：1. 既往接受 EGFR TKI單藥的治療2. 存在EGFR敏感突變 或EGFR-TKI治療客觀獲益3. 疾病進展 (RECIST標準)Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60.腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PR晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理Yang JJ

2、, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.分組因素研究人群研究患者120例常規(guī)患者107例III/IV期NSCLC患者(N=227)l疾病控制時間 - 疾病控制持續(xù)時間l腫瘤負荷演變 - 靶病灶VDI (負荷倍增時間) - 非靶病灶評分(1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進展記為1分l臨床癥狀6項 - 0分：無癥狀 - 1分：癥狀穩(wěn)定 - 2分：任一癥狀惡化或新發(fā)三種臨床失敗模式Y(jié)ang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.爆發(fā)進展緩慢進展局部進展 疾病控制3個月 與以往評估相比

3、，腫瘤負荷快速增加 癥狀評分達到2 疾病控制6個月 與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加 癥狀評分達到1 疾病控制3個月 孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展 癥狀評分達到157.3% (130/227)24.2% (55/227)18.5% (42/227)不同失敗模式的生存分析Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.N中位 (月)P爆發(fā) 1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發(fā) 13017.1緩慢 4239.40001局部 5523.101020304050020406080100020406080100020406080100

4、時間 (月)時間 (月)無進展生存率 總生存率 總生存率 (%) 無進展生存率 (%) 8078：EGFR突變的晚期NSCLCEGFR-TKI治療期間RECIST PD的進展模式l回顧性評估以下指標：EGFR TKI初始療效進展部位進展特點 (單發(fā)或多發(fā)病變)RECIST PD時患者狀態(tài)進展后生存 (PPS)l基線特征：96例 (92%)患者為主要的EGFR突變 (外顯子19缺失和L858R)49例 (47%)接受EGFR TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC (N=160)EGFR TKI 治療 (吉非替尼/厄洛替尼)104例經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)RECIST PD*厄洛替尼或吉非替尼EGFR

5、 TKI初始療效N=104ORR69%中位PFS (月)8.2Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.進展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺部12全身65進展病變數(shù)(%)孤立性進展23多發(fā)進展77RECIST PD時患者狀態(tài)(%)無癥狀58有癥狀42中位PPS (月)10.68078： EGFR突變的晚期NSCLCEGFR-TKI治療期間RECIST PD的進展模式RECIST PD后治療情況N, (%)繼續(xù)EGFR TKI40 (38%)轉(zhuǎn)為細胞毒藥物25 (24%)最佳支持治療39 (38%)l10例(10%) 接受針對孤立

6、性進展部位的局部放療(腦 6; 骨 3;肺部 1)，其中8例繼續(xù)EGFR-TKIl多因素分析發(fā)現(xiàn)，RECIST PD時無癥狀或孤立性進展病變與PPS較長相關(guān) 無癥狀：HR 0.34, 95% CI 0.19-0.58, P24周；可獲得TKI治療前后活檢數(shù)據(jù)l化療：TKI治療前一/二/三線化療：38%/10%/3%；TKI治療后一/二/三/五線治療：13%/11%/3%/2%后TKI外顯子1921T790M+19T790M+212018+20SCLC+19KRAS無惡性細胞無突變不可能總1913017010102203621050300000008前NOS00120000000318+2000

7、000100000118+21000000010001T790M+21000100000001無突變000000001113不可能001000000001未進行304100000109總165237111134163Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析lTKI治療的中位PFS：12.3個月，ORR：61.9%l47.6%的患者出現(xiàn)T790M突變l1例起初為外顯子19外顯子缺失，但轉(zhuǎn)化為SCLCl1例TKI治療前為外顯子18+外顯子21突變，治療后變?yōu)镵RAS突變結(jié)論： T790M突變率與既往報告結(jié)果一致

8、 轉(zhuǎn)為SCLC的患者比例低于既往報告 2例患者TKI治療后不再為初始突變 TKI耐藥患者再次活檢提供了關(guān)于腫瘤動態(tài)特征的重要信息，對于特定患者的管理具有意義Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.11010：EGFR-TKI 獲得性耐藥的綜合基因組分析從11例EGFR突變NSCLC患者中獲取厄洛替尼敏感性和耐藥性腫瘤的FFPE活檢標本從所有腫瘤和相應(yīng)正常組織標本中提取DNA，進行全外顯子組測序從所有腫瘤標本中提取RNA，進行全轉(zhuǎn)錄組測序 已知耐藥驅(qū)動基因 包括MET和AXL NSCLC中再突變 包括ALK, STK11 已確定的胚胎干細胞標簽的組成成

9、分 包括Nanog, Oct4, Sox2, c-Myc靶點 神經(jīng)元譜系特異性調(diào)節(jié)因子 包括NTRK3, NRCAM, ALK, LRP4上調(diào)基因 天然免疫和獲得性免疫的組成成分 包括HLA-A, -B, DQ, CD40 調(diào)控生存信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的磷酸酶 包括PTEN, PTPRD 促凋亡成分 包括BNIP3L, IKIP下調(diào)基因Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.11010： EGFR-TKI 獲得性耐藥的綜合基因組分析本研究：l證實了全基因組分析在NSCLC患者靶向治療的臨床管理中具可行性和實用性l發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC患者

10、中已知和新的分子生物標志物l揭示了在NSCLC患者中調(diào)控干細胞和神經(jīng)元表型以及免疫逃逸的基因活動在厄洛替尼獲得性耐藥中具重要作用，而這一作用以往卻被忽略了l使我們深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子發(fā)病機制l研究者正在NSCLC患者中另外開展一項前瞻性觀察研究Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變肺腺癌中HER2擴增發(fā)生率l獲得性耐藥性產(chǎn)生時，31例患者保持初始EGFR突變16例產(chǎn)生了EGFR T790M耐藥突變，其中5例明顯EGFR擴增4例產(chǎn)生了MET擴增3例被診斷為SCLC4例 (13%

11、)HER2擴增，順鉑+培美曲塞治療后腫瘤迅速縮小，mOS5個月，皆為EGFR T790M陰性肺腺癌患者 (N=41)EGFR外顯子19或21突變男20；中位年齡55歲TKI一線治療ORR: 75%mTTP: 12個月 組織活檢 復(fù)查組織學(xué)樣本以確認診斷 FISH：EGFR，MET和HER2擴增 DNA測序檢測EGFR突變進展結(jié)論： 對于EGFR-TKI獲得性耐藥患者，HER2擴增定義了一個預(yù)后更差，進展快速的臨床亞組 目前的數(shù)據(jù)顯示阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療HER2擴增的獲得性耐藥的患者有效令人矚目Altavilla G, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.1111

12、3： cMET/ErbB3激活和過表達在EGFR-TKI 耐藥過程中的作用 NSCLC (N=44) EGFR-TKI治療收集細針穿刺或胸腔積液樣本評估EGFR和其他受體酪氨酸激酶 (RTKs，例如ErbB2, ErbB3, cMET, IGF1R, ALK等)，和下游AKT和MAPK通路蛋白的表達和激活研究目的：1) 根據(jù)RTK和通路蛋白的表達/激活比較ORR2) 評價EGFR-TKI治療期間RTK和通路蛋白的調(diào)節(jié)3) 在接受EGFR-TKI治療的患者中，評估EGFR基因突變的激活和RTK激活的相關(guān)性RTK=絡(luò)氨酸激酶E/M-指數(shù)E/M-指數(shù) (n)/E/M-指數(shù) (n)mPFS (月)P值

13、10010/1912.2/50.0548011/1812.2/50.0266014/1511.2/1.10.00014019/109.8/1.10.0012025/46.1/0.10.018Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.11113： cMET/ErbB3激活和過表達在EGFR-TKI 耐藥過程中的作用l大部分患者EGFR過表達，未過表達患者可測定顯著水平cMET和ErbB3變化l無論EGFR突變狀態(tài)如何，EGFR/Cmet（E/M-指數(shù)）相對高的患者PFS更好l隨著cMET參與的程度越高（或E/M越低），NSCLC的臨床結(jié)果越差lPFS越短(8

14、個月)的患者結(jié)論： cMET和ErbB3在NSCLC患者對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥過程中具有重要作用 E/M指數(shù)及其活化可作為選擇EGFR抑制劑和cMET抑制劑的預(yù)測標志物，但還需要前瞻性臨床研究的驗證Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.內(nèi)容lTKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式lTKI獲得性耐藥的機制lTKI耐藥后的治療策略 局部治療/TKI治療/化療 新的靶向藥物治療新藥化療持續(xù)EGFRTKI+化療獲得性耐藥的治療策略局部治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴增PIK3CASCLCHER2擴增MAPK1擴增AXL 表達Cheung HW et al

15、Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突變型 NSCLC耐藥EGFR TKI- T790M - MET擴增- HGF過表達- 其他T790M不可逆EGFR-TKI突變特異性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制劑獲得性耐藥的局部治療 ：MSKCC經(jīng)驗l18

16、4顱外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治療排除CNS PDl自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月局部治療方法N=18肺15 射頻消融 (RFA)2 放療2 肺葉切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴結(jié)放療 (縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間 (月)時間 (月)無進展生存率總生存率PFS (%)OS (%)Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治療聯(lián)合TKI治療l研究結(jié)果38例ALK+患者，28例 (74%)進展中位P

17、FS1 = 9.0個月27例EGFR突變患者，23例 (85%)進展中位PFS1 = 13.8個月所有患者中位PFS1 = 10.3個月51例進展患者中，25例適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療PFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036時間 (月)PFS (%)首先進展部位NPFS1 (95% CI)PFS2 (95% CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8 13.86.2個月3.7 8.0Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814. 來自科羅拉多大學(xué)的

18、65例致癌基因驅(qū)動患者 (EGFR突變或ALK陽性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定義為進展4個部位，所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療 PFS 2定義為自局部治療起至二次進展的時間EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療l日本一項回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63l易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)個月l易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3 (95%CI=11.7-16.9)個月lPD后中位易瑞沙治療時間3.2個月Asami K, et al. Lung Cancer 201

19、3; 79:276-282.易瑞沙組短期3M (n=66)長期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0.01出現(xiàn)PD時 PFS9個月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)9個月，無繼發(fā)EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS9個月，有繼發(fā)EGFR T790M突變l從另2例PFS9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFR T790M突變易瑞沙組P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病

20、灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組12周8114：EGFR-TKI敏感NSCLC進展后比較化療 厄洛替尼的隨機II期研究l主要終點：PFS研究假設(shè)：厄洛替尼可延長PFS，從對照組的3個月延長至4.5個月l由于入組緩慢，研究早期中止l兩組基線特征分布均衡，但化療組女性更多 (P=0.075)化療 (n=24)化療+厄洛替尼 (n=22)P 值中位 PFS (月)5.44.60.569中位OS (月)18.714.70.295EGFR M+(n=17)(n=14)6個月PFS (%)3932Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 8114.811

21、4：EGFR-TKI敏感NSCLC進展后比較化療 厄洛替尼的隨機II期研究l多因素分析顯示女性對OS有影響(HR=0.1)，但對PFS無影響(HR=0.49)l39例患者可檢測EGFR狀態(tài)，兩組的PFS與OS均無顯著性差異l化療+厄洛替尼組的毒性多于化療組致死性毒性：化療+厄洛替尼組2例； 化療組1例3/4級不良事件：化療+厄洛替尼組24例；化療組7例結(jié)論：與單純化療相比，化療聯(lián)合厄洛替尼治療既往厄洛替尼獲益但進展的患者無額外獲益，聯(lián)合組毒性顯著更多Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 8114.內(nèi)容lTKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式lTKI獲得性耐藥的機

22、制lTKI耐藥后的治療策略 局部治療/TKI治療/化療 新的靶向藥物治療8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.A型病例：吉非替尼進展 B型病例：入組前非吉非替尼進展，2周吉非替尼導(dǎo)入期EGFR-TKI耐藥NSCLC (N=15)劑量水平BKM120吉非替尼n180mg OM250mg62100mg OM250mg6380mg 5d on /2d off250mg33個個治治療療劑劑量量入組患者包括8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療EGFR

23、-TKI耐藥NSCLC的IB期研究lDLT & RP2D：劑量限制性毒性為3級腹瀉與乏力推薦用于II期研究的劑量為BKM 80mg/d+吉非替尼250mg/d 連續(xù)給藥l治療前的活檢：T790M突變：50% (6/12)cMET擴增 (5個拷貝數(shù))：44% (4/9)PIK3CA突變：0/12PTEN缺失：0/11Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑；R2PD=推薦II期研究的劑量Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究l中位PFS：2.8 (2.3

24、-8.1)個月Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.治療持續(xù)時間；最佳療效結(jié)論： 研究推薦推薦劑量為吉非替尼250mg和BKM80mg每日給藥方案 研究確認40%的患者出現(xiàn)代謝活性降低(25% SUVmax) 在攜帶T790M突變和c-MET突變的TKI耐藥NSCLC患者中僅觀察到輕微緩解 常見不良事件包括皮疹、腹瀉和乏力6 (B)9 (A)5 (A)1 (B)12 (B)16 (A)17 (B)13 (A)10 (A)11 (A)2 (B)8 (A)18 (A)7 (A)50100150200250300

25、350400450PFS (天)患者 (方案)PDNESD仍在治療PR8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用厄洛替尼獲得性耐藥移植瘤模型LG703植入小鼠阿法替尼 20mg/kg qd N=12，共3周厄洛替尼 50 mg/kg qd N=12，共3周西妥昔單抗 10 mg/kg 兩次/周；N=12，共3周西妥昔單抗 10 mg/kg 每周2次 iv +阿法替尼 20mg/kg qdN=12，共3周75天監(jiān)測期空白對照RMark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄

26、洛替尼獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用l21天治療期間，阿法替尼、西妥昔單抗、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗三組均出現(xiàn)完全緩解，然而厄洛替尼治療出現(xiàn)暫時生長延緩l停藥后，厄洛替尼組進展快速，阿法替尼治療組2周內(nèi)進展，西妥昔單抗和阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗組仍處于完全緩解l6小時時，厄洛替尼與阿法替尼組顯著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平l24小時時，厄洛替尼組腫瘤恢復(fù)到基線狀態(tài)，阿法替尼組顯示中度緩解，西妥昔單抗單藥或聯(lián)合阿法替尼對pEGFR的抑制最大，并且持續(xù)抑制所有下游效應(yīng)子結(jié)論：在LG703 PDX模型中，西妥昔單抗與西妥昔單抗聯(lián)合阿法替

27、尼治療后出現(xiàn)CR，并對pEGFR和多個下游信號傳導(dǎo)因子有持續(xù)抑制作用相反，厄洛替尼僅表現(xiàn)出暫時的延緩腫瘤生長以及短暫的EGFR通路因子抑制Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.阿法替尼 + 西妥昔單抗：II期臨床研究Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.IIIB/IV期肺腺癌接受厄洛替尼3個月RECIST評價：厄洛替尼治療后PR或CR的患者或EGFR外顯子19或21突變EGFR突變與MET擴增的患者PD后病灶活檢厄洛替尼治療后疾病進展 (RECIST)停止厄洛替尼治療2周接受阿法替尼40mg/d PO，治療2周阿法替尼40mg PO每日并聯(lián)合西妥昔單抗每2周靜脈用藥 (I期臨床研究的劑量)EGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例 (%)T790M