抗生素備課-10ppt課件

1、抗 生 素任課老師：倪孟祥第一章 概述第一節(jié) 抗生素的定義和命名一、“共生和“拮抗景象拮抗現(xiàn)象是存在于微生物之間的普遍現(xiàn)象抗生素就是拮抗菌用來與別的微生物站斗的一種武器二、抗生素定義的變遷及現(xiàn)代定義早期定義：抗生素是微生物在新陳代謝過程中所產(chǎn)生，具有抑制它種微生物生長(zhǎng)及活動(dòng)，甚至殺死它種微生物的一種化學(xué)物質(zhì)。抗菌素現(xiàn)代定義：抗生素是微生物所產(chǎn)生的能夠在低微濃度下有選擇地影響或殺滅它種生物機(jī)能的微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。三、抗生素的命名1、根據(jù)產(chǎn)生菌命名：是最常用的命名法，即在產(chǎn)生菌的生物學(xué)屬名或種名之后，加上“霉素或“菌素兩字。例如：青霉素、鏈霉素、灰黃霉素、頭孢菌素、多粘菌素等。2、按

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)命名：多用于化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的抗生素，例如：四環(huán)素、氯霉素、環(huán)絲氨酸、兩性霉素等。3、按發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生菌的地點(diǎn)命名：如西伯利亞霉素、春日霉素、菲律賓菌素等。4、按作用對(duì)象命名：如制癌菌素、制霉菌素、殺假絲菌素、殺原蟲菌素、抗真菌素等。5、其他：如反映時(shí)代特征命名的慶大霉素；表示發(fā)現(xiàn)單位的命名，北里霉素等。 第二節(jié) 抗生素發(fā)展史一、抗生素時(shí)代的開創(chuàng)1929年，F(xiàn)leming 發(fā)現(xiàn)青霉素Chain 和 Florey提取純化了青霉素，并實(shí)現(xiàn)了青霉素的工業(yè)生產(chǎn)二、抗生素發(fā)展的黃金時(shí)代1943年，Waksman 發(fā)現(xiàn)鏈霉素并根據(jù)自己的研究工作提出了一整套較為系統(tǒng)的如何從微生物中尋找抗生素的方法，這為

3、以后有目的的從微生物中篩選抗生素奠定基礎(chǔ)。在以后的20年內(nèi)，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)眾多抗生素品種，并有不少應(yīng)用于臨床，造就抗生素發(fā)展黃金時(shí)代。又分為兩個(gè)時(shí)期：1、傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展2、半合成抗生素的發(fā)展1、傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展 內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素氨基糖苷類：1943，Waksman發(fā)現(xiàn)鏈霉素；1957，Umezawa發(fā)現(xiàn)卡那霉素；1963年，Westein發(fā)現(xiàn)慶大霉素大環(huán)內(nèi)酯類：1952年，McGuire發(fā)現(xiàn)紅霉素。這三類抗生素及其它們的衍生物是目前臨床是應(yīng)用的主要抗菌抗生素。除這三類以外，其它天然抗生素也不斷被發(fā)現(xiàn)并有些應(yīng)用于臨床，如：1939年，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)抗真菌抗生素-灰黃霉素，其后又發(fā)現(xiàn)了制霉菌素和

4、兩性霉素B等；1947年，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)廣譜抗生素氯霉素；1948年，發(fā)現(xiàn)金霉素，代表四環(huán)類抗生素誕生，隨后又發(fā)現(xiàn)土霉素、四環(huán)素；1957年，發(fā)現(xiàn)安莎類抗生素-利福霉素；1962年，發(fā)現(xiàn)林可霉素；1967年，發(fā)現(xiàn)磷霉素；1974年，我國(guó)發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新霉素；目前，臨床應(yīng)用的大多數(shù)天然抗生素是在50-60年代發(fā)現(xiàn)的。2、半合成抗生素的發(fā)展臨床上應(yīng)用的抗生素有時(shí)存在以下一些問題：（1耐藥菌2過敏反應(yīng)3毒性較大4活性較低等，迫使尋找新型藥物。而對(duì)原有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以獲得更好的臨床效果是研究的一個(gè)主要方向，因此抗生素發(fā)展到60年代，即進(jìn)入了半合成抗生素的時(shí)代。1959年，半合成青霉素包括：耐青霉

5、素酶的甲氧苯青霉素、耐酶可口服和注射的苯唑青霉素、廣譜的氨芐青霉素。這些抗生素廣泛應(yīng)用于臨床，預(yù)示著半合成抗生素的誕生。酰胺酶裂解6-APA6-氨基青霉烷酸）6-APA各種半合成青霉素青霉素G真正將半合成抗生素推向黃金時(shí)期的是半合成頭孢菌素類抗生素的出現(xiàn)。半合成頭孢菌素：如頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢他定等。頭孢菌素母核比青霉素母核可供化學(xué)修飾的部位多，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，因此半合成頭孢菌素的工作比半合成青霉素的工作更為活躍。目前臨床已上市的有五六十個(gè)品種，為抗生素中最有潛力和最為廣泛的一大類。頭孢菌素C7-ACA7-氨基頭孢烷酸）7-ACA各種半合成頭孢菌素類抗生素其他類別抗生素改造工作半

6、合成氨基糖苷類：由卡那霉素經(jīng)改造得阿米卡星丁胺卡那霉素）、阿貝卡星、地貝卡星等半合成大環(huán)內(nèi)酯類：有乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、甲紅霉素等。對(duì)紅霉素的結(jié)構(gòu)改造工作最為活躍，在臨床中具有較好療效，如羅紅、阿齊、甲紅等，因?yàn)樗鼈儽燃t霉素具有更高的血藥濃度、更長(zhǎng)的半衰期和更好的生物利用度及獨(dú)特的抗菌范圍。四環(huán)類抗生素：從土霉素和去甲基金霉素改造為脫氧土霉素強(qiáng)力霉素和二甲胺四環(huán)素?？鼓[瘤抗生素的結(jié)構(gòu)改造：如何克服抗腫瘤抗生素的毒副作用是其結(jié)構(gòu)改造的主要目標(biāo)。如從柔紅霉素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得阿霉素和表阿霉素，不僅將低原來的毒副作用，其劑量也有所降低，已成為癌癥化療中首選藥物?？瓜x抗生素阿弗米丁的半合成產(chǎn)品依

7、弗菌素已被作為殺蟲抗生素廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)。三、微生物來源的其它生理活性物質(zhì)酶抑制劑概念的提出：梅澤濱夫酶動(dòng)物和人體內(nèi)產(chǎn)生的參與各種生命活動(dòng)有關(guān)的酶。研究小組研究發(fā)現(xiàn)烏苯美司bestatin是氨肽酶B和亮氨酸氨肽酶的抑制劑，并具有免疫調(diào)節(jié)功能如恢復(fù)已經(jīng)損傷的免疫功能、活化細(xì)胞毒吞噬細(xì)胞、刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性、增強(qiáng)IL-1和IL-2從巨噬細(xì)胞和脾細(xì)胞中釋放）。這一發(fā)現(xiàn)，震動(dòng)了不少正在從事新抗生素篩選的研究人員，使他們從本質(zhì)上開始真正認(rèn)識(shí)到微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物不僅是作為抗生素可用于臨床治療，也可被開發(fā)成各種藥物應(yīng)用于臨床。梅澤濱夫研究小組的工作開創(chuàng)了微生物藥物的新紀(jì)元。其它微生物藥物舉例：洛伐

8、他汀，普伐他?。褐委煾哐Y的有效藥物HMG抑制劑）。環(huán)孢菌素A：免疫抑制劑微生物藥物：由微生物所產(chǎn)生的除抗感染、抗腫瘤以外的其它生物活性物質(zhì)，如特異性酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑和抗氧化劑等，其活性已超出了抑制某些生命活動(dòng)的范疇，將這些藥物統(tǒng)稱為微生物藥物。四、我國(guó)抗生素事業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r1953年，建立上海第二制藥廠，開始了青霉素的生產(chǎn)。1964年，建立華北制藥廠，最大的聯(lián)合制藥企業(yè)。四環(huán)素鹽酸鹽被譽(yù)為“中國(guó)黃”目前生產(chǎn)水平同西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比，還存在很大差距。已成為許多中抗生素原料藥的生產(chǎn)基地，但研發(fā)水平還很缺乏，多為仿制產(chǎn)品。第三節(jié) 抗生素劑量表示法及抗菌譜一、抗生素劑量表示法效價(jià)單位：

9、每ml或每mg樣品中所含某種抗生素有效成分的多少。效價(jià)是衡量抗生素有效成分的尺度，也是衡量抗生素性能的標(biāo)志。青霉素效價(jià)表示方法：規(guī)定凡能抑制50ml肉湯培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的最小青霉素濃度為一個(gè)青霉素效價(jià)單位。n1mg青霉素G鈉鹽能抑制83350ml肉湯中生長(zhǎng)的葡萄球菌，所以1mg青霉素G鈉鹽的效價(jià)單位為1667 u。n鏈霉素(SM)效價(jià)：規(guī)定凡能抑制1ml肉湯培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的E.coli的最小SM濃度為一個(gè)SM效價(jià)單位。n1mg SM的效價(jià)為1000 u。nSM 的分子量為581.6, 其硫酸鹽分子量為728.7,那么1mg硫酸鹽的效價(jià)為798。n二、抗菌譜n（1與物理化學(xué)消毒

10、劑不同，抗生素對(duì)病原菌的作用是有選擇性的。如青霉素G對(duì)G+有較強(qiáng)的作用，如金葡菌氨芐青霉素對(duì) G+和G-都有較強(qiáng)作用鏈霉素對(duì)G-有較強(qiáng)的作用，如E.coli灰黃霉素對(duì)真菌有較強(qiáng)作用。因此，抗生素對(duì)病原菌有一定作用范圍。（2另外，不同的抗生素雖對(duì)同一種菌有抑制作用，但它們的作用強(qiáng)度可能不一樣。如頭孢菌素I、II、III、IV號(hào)對(duì)E.coli均有一定作用，但它們的最低抑菌濃度MIC卻不相同，分別為32、8、82、 16 ug/ml，因此它們的抗菌作用依次為II、IV、I、III。MIC(minimal inhibitory concentration) ：最低抑菌濃度金葡球菌可能被多種抗生素抑制，

11、如對(duì)，金葡球菌可能被多種抗生素抑制，如對(duì)， 強(qiáng)力霉素強(qiáng)力霉素 四環(huán)素四環(huán)素 土土霉素霉素MIC 8.75 g/ml 60 g/ml 100 g/ml強(qiáng)力霉素強(qiáng)力霉素四環(huán)素四環(huán)素土霉素土霉素抗菌譜：把某種抗生素所能抑制或殺滅病抗菌譜：把某種抗生素所能抑制或殺滅病原體的范圍和劑量稱為該種抗生素的抗原體的范圍和劑量稱為該種抗生素的抗菌譜。菌譜?？沽鲎V抗瘤譜第四節(jié) 抗生素分類抗生素分類迄今無統(tǒng)一的方法，常按不同的需要進(jìn)行分類一、按產(chǎn)生菌分類1、真菌產(chǎn)生的抗生素：如青霉素、頭孢菌素、灰黃霉素 2、放線菌產(chǎn)生的抗生素：絕大部分抗生素由放線菌產(chǎn)生，如鏈霉素灰色鏈霉菌）、紅霉素紅色鏈霉菌）、四環(huán)素金色鏈霉菌）

12、、林可霉素林肯鏈霉菌）、慶大霉素小單孢菌等3、細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素：如多粘菌素、桿菌肽、短桿菌肽二、按作用對(duì)象分類1、抗G+的抗生素：如青霉素、紅霉素等2、抗G-的抗生素：如多粘菌素、鏈霉素等3、抗真菌的抗生素：如制霉菌素、兩性霉素、灰黃霉素4、抗腫瘤的抗生素：如柔紅霉素、博萊霉素等5、抗結(jié)合分支桿菌的抗生素：如鏈霉素、卡那霉素6、抗原蟲抗生素：如巴龍霉素三、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、 內(nèi)酰胺類：這類抗生素都包含一個(gè)四元的內(nèi)酰胺環(huán)，比如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等2、氨基糖苷類：既含有氨基糖苷又含有氨基環(huán)醇的結(jié)構(gòu)，比如鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、春日霉素等。3、大環(huán)內(nèi)酯類：含有一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯作為配糖體

13、，以苷鍵和13個(gè)分子的糖相連，比如紅霉素、柱晶白霉素、螺旋霉素等。4、四環(huán)類：以四并苯作為母核，如金霉素、四環(huán)素、土霉素等。5、多肽類：這類抗生素多由細(xì)菌產(chǎn)生，特別是芽孢桿菌為多，由氨基酸經(jīng)肽鍵縮合而成線狀、環(huán)狀或帶側(cè)鏈的環(huán)狀多肽類化合物。比如多黏菌素、放線菌素和桿菌肽等。.NSNCRHOOCH3CH3COOHNSCH2RCOOHNCRHOXONOCOOHOCHCH2OHNSO3HXNCROHO青霉素類頭孢菌素克拉維酸單環(huán)-內(nèi)酰胺OOHOHOR1H2CH2NOH2NOHNHR2OC2HOHOHOHOHOR3H2NOR41234561234561234AAC(6)ANT(4)5APH(3)AAC

14、(2)APH(5)AAC(3) 四環(huán)類抗生素的結(jié)構(gòu)123456 R1 R2 H H 四環(huán)素四環(huán)素 H OH 土霉素氧四環(huán)素）土霉素氧四環(huán)素） Cl H 金霉素氯四環(huán)素）金霉素氯四環(huán)素）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素萬古霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)OONH2H3CHOCH3OOHOHHHOOHClOOClONHHNHNOONH2OHOHNHCH3CH3HHNCH3HNOHNHHOOHHOOHOHCOOHHO多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素6、多烯大環(huán)內(nèi)酯類：化學(xué)結(jié)構(gòu)中不僅有大環(huán)內(nèi)酯，而且內(nèi)酯中有共軛雙鍵，比如制霉菌素、兩性霉素等。7、苯烴基胺類：如氯霉素8、蒽環(huán)類：比如柔紅霉素、阿霉素等9、安莎類：一個(gè)脂肪鏈橋經(jīng)過酰胺

15、鍵與平面的芳香基團(tuán)的兩個(gè)不相鄰位置相連接的環(huán)橋式化合物，如利福霉素。10、其它類： 凡不屬于上述九類者均歸其它類：如林可霉素、磷霉素、創(chuàng)新霉素等。四、按作用機(jī)制進(jìn)行分類1、抑制或干擾細(xì)胞壁合成：青霉素、頭孢菌素、萬古霉素等2、抑制或干擾蛋白質(zhì)合成：紅霉素、四環(huán)素、鏈霉素3抑制或干擾DNA或RNA合成：絲裂霉素、柔紅霉素、利福霉素等4抑制或干擾細(xì)胞膜功能：兩性霉素、制霉菌素等5、作用于能量代謝系統(tǒng)的抗生素：短桿菌肽、寡霉素等第五節(jié) 抗生素的用途一、醫(yī)療用抗生素用途1、抗生素的應(yīng)用已使細(xì)菌感染基本得到控制2、抗腫瘤抗生素的應(yīng)用：如柔紅霉素、博萊霉素、絲裂霉素等除此以外，抗生素以外的其他生理活性物質(zhì)

16、也發(fā)揮重要作用，如HMG-CoA抑制劑和環(huán)孢菌素A等。二、醫(yī)用抗生素應(yīng)具備的條件1、具有“選擇毒力”，即對(duì)人體組織和正常細(xì)胞無毒或只有輕微毒性，對(duì)某些致病菌或腫瘤卻具有較強(qiáng)的毒力。2、在人體內(nèi)應(yīng)發(fā)揮其抗生效能，而不被人體血、腦脊液及其他組織成分所破壞。同時(shí)它不應(yīng)大量與體內(nèi)血清蛋白結(jié)合。3、在給藥后應(yīng)很快被吸收，并迅速分布至被感染的器官或組織中去。4、細(xì)菌在體內(nèi)對(duì)該抗生素不易產(chǎn)生耐藥性。5、具有較好的理化性質(zhì)，以利于提取、精制成穩(wěn)定的純制品，能具有一定的有效期。三、農(nóng)用抗生素抗生素在農(nóng)業(yè)上用于防治糧、棉、蔬菜、水果的病害如有效霉素井岡霉素）、春日霉素、殺稻瘟菌素、殺粉蝶素等也可作為植物生長(zhǎng)激素，

17、如赤霉素四、濫用抗生素問題普遍存在以下一些問題如：1、無指征濫用抗生素2、對(duì)抗生素不良反應(yīng)重視不夠3、抗生素的療程沒有計(jì)劃且過長(zhǎng)，劑量不規(guī)范4、存在不合理抗生素聯(lián)用現(xiàn)象5、細(xì)菌耐藥性的檢測(cè)與抗生素應(yīng)用指導(dǎo)方面濫用抗生素將導(dǎo)致的后果：毒性反應(yīng)、二重感染、菌群失調(diào)、病菌耐藥性等。二重感染：指長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥后，體內(nèi)正常菌群因受到不同抑制作用而發(fā)生生態(tài)失調(diào)，未受到抑制的細(xì)菌或外來的耐藥菌乘機(jī)大量繁殖而致病。通常以金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌和白色念球菌為多見，臨床表現(xiàn)為消化道感染、肺炎、尿路感染或敗血癥。6 抗生素工業(yè)生產(chǎn)概況抗生素工業(yè)生產(chǎn)概況一、抗生素的生產(chǎn)方法三大類）一、抗生素的生產(chǎn)方法三大類

18、） 1. 生物合成法微生物發(fā)酵法）生物合成法微生物發(fā)酵法） 菌種菌種種子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵提煉提煉精制精制廢廢品品 特點(diǎn)：成本較低，周期長(zhǎng)，波動(dòng)性較大。特點(diǎn)：成本較低，周期長(zhǎng)，波動(dòng)性較大。 2. 化學(xué)合成法化學(xué)合成法 某些抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，可用全合成某些抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，可用全合成的方法進(jìn)行生產(chǎn)，如氯霉素。的方法進(jìn)行生產(chǎn)，如氯霉素。3. 半化學(xué)合成法半合成法）半化學(xué)合成法半合成法） 利用化學(xué)方法對(duì)生物合成的抗生素進(jìn)行利用化學(xué)方法對(duì)生物合成的抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，從而獲得性能更優(yōu)良的新抗生素。結(jié)構(gòu)改造，從而獲得性能更優(yōu)良的新抗生素。此法分為兩個(gè)階段：此法分為兩個(gè)階段： 通過生物合成法制取某種抗生素，如青霉素通過生物合成法制取某種抗生素，如青霉素G6APA 用化學(xué)法進(jìn)行結(jié)構(gòu)