局部用藥的毒性研究課件

1、局部用藥的毒性研究 局部用藥(yn yo)的毒性研究第一頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 局部用藥的毒性試驗(yàn)是根據(jù)局部用藥部 位的解剖和生理特點(diǎn)設(shè)計(jì)(shj)的。 涂劑、擦劑 皮膚用藥 膏劑、凝膠劑 其他透皮吸收制劑常用局部用藥制劑 滴眼劑、滴鼻劑 噴霧劑、肌內(nèi)注射 直腸和陰道制劑第二頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究第一節(jié) 皮膚用藥（制劑）的毒性(d xn)研究一、皮膚組織結(jié)構(gòu) 表皮(biop) 真皮 皮下組織第三頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 皮膚(p f)覆蓋全身。 表皮較薄，厚為。 角質(zhì)層 表皮 顆粒層 生發(fā)層 真皮依附于皮下組織，厚約2mm。 膠原 真皮 彈性硬蛋白 纖維母細(xì)胞

2、第四頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究二、化學(xué)物質(zhì)對(duì)皮膚毒性作用(zuyng)的類型 皮膚具有一定的保護(hù)作用，藥物及其他化學(xué)物質(zhì)對(duì)皮膚產(chǎn)生(chnshng)的損害損害主要為：一）皮膚原發(fā)性刺激 原發(fā)性刺激-藥物直接作用于皮膚引起的病理性反應(yīng)。 紅斑、水腫 原發(fā)性刺激的表現(xiàn) 水皰瘡 潰瘍第五頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 強(qiáng)堿 脂溶性溶劑 原發(fā)性刺激機(jī)理 鎘酸鹽 銀、汞、砷等金屬(jnsh)鹽 特征 有明確的毒理學(xué)量-效關(guān)系。 首次接觸即可產(chǎn)生某種特征。第六頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究二）皮膚致敏 皮膚致敏為變態(tài)反應(yīng)，包括藥物(yow)致敏和光敏反應(yīng)。 作用機(jī)制 藥物與蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合

3、，具用免疫原性。 藥物在光的作用下，形成半抗原性物質(zhì)。 特征 沒有明確的毒理學(xué)量-效關(guān)系。 再次接觸該藥物才能激發(fā)特定癥狀。第七頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究三）皮膚(p f)致癌 有機(jī)大分子化合物-多環(huán)芳烴類 金屬鹽-無機(jī)砷鹽第八頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究三、皮膚用藥(yn yo)（制劑）毒性研究一）皮膚用藥急性毒性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?觀察(gunch)完整與非完整皮膚短期內(nèi) 接觸受試物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。 2、實(shí)驗(yàn)材料 1）動(dòng)物-家兔、豚鼠、大鼠 2）受試藥物-膏劑、液體或粉末 3、試驗(yàn)方法 1）劑量選擇-3個(gè)劑量組 2）給受試物方法和觀察-涂敷固定 4、結(jié)果判斷第九頁(yè)，共四十一

4、頁(yè)。局部用藥的毒性研究二）皮膚用藥(yn yo)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?觀察(gunch)動(dòng)物皮膚長(zhǎng)期接觸受試 物，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的異常毒性反應(yīng)。 2、實(shí)驗(yàn)材料 1）動(dòng)物-家兔、豚鼠或大鼠 2）受試藥物-膏劑、液體幾粉末 3、試驗(yàn)方法 1）劑量選擇-3個(gè)劑量計(jì)對(duì)照組 2）給受試物方法及時(shí)間-涂敷固定、每日 一次至少6小時(shí)，按臨床用藥時(shí)間的3 倍時(shí)間。 第十頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 3）檢測(cè)項(xiàng)目-每日觀察皮膚臨床癥狀、 皮膚病力學(xué)檢查；一般癥狀、血液 學(xué)、血液生化指標(biāo)及病理學(xué)檢查。 4、結(jié)果判斷 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，并應(yīng)寫明安全劑 量、中毒劑量、中毒的靶器官(qgun)以及中毒 的可逆性。

5、第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究三）皮膚(p f)刺激性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所 產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。 2、實(shí)驗(yàn)材料 1）動(dòng)物-家兔、豚鼠 2）受試藥物-膏劑、液體或粉末 3、試驗(yàn)方法- 1g或1ml涂敷固定、于去除受 試物后1、24、48和72小時(shí)(xiosh)觀察涂敷部位 紅腫、紅斑以及上述變化的恢復(fù)情況和 時(shí)間。 第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分反應(yīng) 分值 反應(yīng) 分值紅斑 水腫無紅斑 0 無水腫 0略見紅斑 1 稍有水腫 1中度紅斑 2 明顯可見(邊緣高出皮膚)2嚴(yán)重紅斑 3 皮膚隆起(ln q)水腫輪廓清晰 3紫色紅斑并有焦痂形成

6、4 水中隆起1mm 4 總分 8第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究4、結(jié)果判斷與評(píng)價(jià) 強(qiáng) 度 平均分值 無刺激 0.5(0-0.5) 輕度刺激 2.0(0.5-2.0) 中度(zhn d)刺激 4.0(0.5-4.0) 嚴(yán)重刺激 6.0(0.5-6.0) 極嚴(yán)重刺激 6.0(6.0-8.0) 第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究四）皮膚過敏試驗(yàn)(shyn)1、試驗(yàn)?zāi)康?通過(tnggu)動(dòng)物皮膚重復(fù)接觸受試物， 觀察機(jī)體免疫系統(tǒng)反映在皮膚上的表現(xiàn)。2、實(shí)驗(yàn)材料 1）動(dòng)物-豚鼠 2）受試藥物-膏劑、液體不稀釋直接涂敷 3）陽(yáng)性致敏物-2,4-而硝基氯代苯 1%-致敏濃度 0.1%-激發(fā)

7、濃度第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究3、試驗(yàn)方法 1）試驗(yàn)分組 隨機(jī)分成三組，給藥組、賦形劑組、陽(yáng) 性對(duì)照組 2）致敏接觸 0.1-0.2ml(g)涂于脫毛區(qū)，接觸6小時(shí)， 第七天和14天亦同樣方法重復(fù)(chngf)。 3）激發(fā)接觸 末次給藥后第14天，激發(fā)給藥，6、24、48和72小時(shí)觀察皮膚過敏情況。第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究4、結(jié)果判斷與評(píng)價(jià)皮膚過敏反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)刺激反應(yīng) 程度(chngd) 分值 刺激反應(yīng) 程度(chngd) 分值紅斑形成 水腫形成無紅斑 0 無水腫 0輕度紅斑 1 輕度水腫 1中度紅斑 2 中度水腫 2重度紅斑 3 重度水腫 3水腫性紅斑 4最高總

8、分值 7第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究致敏率分類過敏反應(yīng)強(qiáng)度 致敏率%弱致敏性 0-10輕度致敏性 10-30中度致敏性 30-60高度致敏性 60-80極度致敏性 80-100 紅斑形成總分+水腫形成總分 反應(yīng)平均值= 合計(jì)(hj)動(dòng)物總數(shù)第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究皮膚(p f)涂抹致癌試驗(yàn)1、試驗(yàn)?zāi)康?、實(shí)驗(yàn)(shyn)材料 1）動(dòng)物-敏感品系鼠 2）受試物 3）陽(yáng)性對(duì)照藥-苯比、巴豆油3、試驗(yàn)方法 1）試驗(yàn)分組-陰性、陽(yáng)性、實(shí)驗(yàn)組 2）給藥量-每周1-2次第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 3）給藥方法 4）給藥后觀察4、結(jié)果判斷與評(píng)價(jià) 1）皮膚損傷(sns

9、hng)程度 2）組織病理學(xué)檢查 3）皮膚腫瘤發(fā)生率計(jì)發(fā)生率與時(shí)間的關(guān)系，評(píng)定皮膚致癌的效應(yīng)。第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究五）皮膚吸收(xshu)試驗(yàn)1、整體皮膚吸收試驗(yàn) 化合物經(jīng)皮滲透的量同皮膚微灌流量直接相關(guān)，通過測(cè)量與皮膚灌流量相關(guān)的電壓，測(cè)算出化學(xué)經(jīng)皮吸收速率。 1）LDV法 用643.8nm氦-氖激光，照射血管中流動(dòng)中的紅細(xì)胞，測(cè)量用藥前后變化(binhu)，測(cè)定出皮膚吸收速度。第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究2）PPG法 LED射出的800-940nm紅外線照射(zhosh)，收集反射光轉(zhuǎn)變成電壓波譜，通過電壓波譜變化，計(jì)算皮膚吸收量的大小。第二十二頁(yè)，共四十

10、一頁(yè)。局部用藥的毒性研究2、離體皮膚吸收試驗(yàn) 1）靜態(tài)滲透裝置 上室防藥劑，下室接受液，下室中間方皮膚并密封，藥劑放于皮膚之上，每隔一定時(shí)間后，測(cè)定接受液，計(jì)算皮膚滲透率。 2）流動(dòng)滲透裝置 上述方法的改進(jìn)，接受液為血漿(xujing)或白蛋白，以5ml/小時(shí)的速度灌流，測(cè)定不同時(shí)間灌流液的藥量。以次測(cè)定皮膚的透過率。第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究六）皮膚(p f)光敏試驗(yàn)1、試驗(yàn)?zāi)康?觀察(gunch)受試物接觸皮膚后遇光照 是否有光敏反應(yīng)2、試驗(yàn)方法 1）光敏反應(yīng)試驗(yàn) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 2）光毒性試驗(yàn) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究第二節(jié) 眼睛用藥(yn yo)刺激

11、性試驗(yàn)眼睛(yn jing)的結(jié)構(gòu)第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 角膜結(jié)膜炎 炎癥(ynzhng) 角膜表面水腫 上皮脫落 刺激作用 結(jié)膜充血、水腫 灼痛、流淚、畏光 慢性結(jié)膜炎、瞼腺炎、分泌物增多第二十六頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究 試驗(yàn)?zāi)康?角膜渾濁(hnzhu)刺激性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法 虹膜 結(jié)果與評(píng)價(jià) 結(jié)膜 水腫 分泌物第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究一）試驗(yàn)?zāi)康?md)-觀察動(dòng)物眼睛接觸受試物所產(chǎn) 生的刺激反應(yīng)二）試驗(yàn)方法 家兔，原液（原膏）加入眼睛腫0.1ml (0.1g)，閉合5-10分鐘。6、24、48和72 小時(shí)至7天眼刺激情況。三）結(jié)果與評(píng)價(jià)第二十八

12、頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究眼刺激反應(yīng)評(píng)分眼刺激反應(yīng) 分值角膜渾濁 0-4虹膜(hngm) 0-2結(jié)膜 0-3水腫 0-4分泌物 0-3總分 16第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究眼刺激性評(píng)價(jià)(pngji)標(biāo)準(zhǔn)刺激程度 積分無刺激性 0-3輕度(qn d)刺激性 4-8中度刺激性 9-12重度刺激性 13-16第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究第三節(jié) 肌內(nèi)注射用藥(yn yo)局部刺激性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康?肌內(nèi)注射后藥物對(duì)肌肉的刺激性反 應(yīng)情況。試驗(yàn)方法 家兔6只，一側(cè)骨四頭肌注射供試物，另 一側(cè)注射生理鹽水1-2ml作為對(duì)照，48小 時(shí)處死動(dòng)物，取骨四頭肌縱向剖開，肉 眼觀察，

13、觀察注射部位刺激情況，必要 時(shí)作組織(zzh)病理學(xué)檢查。第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究家兔(ji t)股四頭肌肌肉組織第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究結(jié)果與評(píng)價(jià)肌內(nèi)注射刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)級(jí)數(shù) 刺激反應(yīng) 0 給藥部位無明顯反應(yīng) 1 給藥部位輕度充血，直徑0.5cm以下 2 給藥部位中度(zhn d)充血，直徑1.0cm以下 3 給藥部位中度充血，紅腫，肌肉有變性 4 出現(xiàn)肌肉褐色變性，壞死0.5cm以下 5 肌肉嚴(yán)重變性，出現(xiàn)大片壞死超過2認(rèn)為不符合規(guī)定，不可進(jìn)行肌內(nèi)注射第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究第四節(jié) 靜脈給藥局部(jb)刺激性試驗(yàn) 見第十七章：全身用

14、藥(yn yo)毒性試驗(yàn)中-血管刺激性試驗(yàn)第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究第五節(jié) 滴鼻劑和吸入劑的毒性(d xn)試驗(yàn)一、滴鼻劑和吸入劑急性毒性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?觀察受試物一次滴入或吸入 后對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生的毒性反應(yīng)或死亡情況。 2、試驗(yàn)方法 3個(gè)劑量組，組距0.65-0.85,滴入或吸入 4小時(shí)(xiosh)后即可以及7-14天觀察動(dòng)物。 3、結(jié)果評(píng)價(jià)第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究二、滴鼻劑和吸入劑刺激性試驗(yàn)(shyn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?-觀察受試物一次滴入或吸入 后對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生的刺激反應(yīng)。 2、試驗(yàn)方法 將受試物滴入或噴霧與動(dòng)物，24小時(shí)后處死動(dòng)物，觀察油污充血、紅腫等。 3

15、、結(jié)果評(píng)價(jià)第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究第六節(jié) 應(yīng)用于直腸、陰道制劑的毒性(d xn)試驗(yàn)一、直腸、陰道用藥急性毒性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?受試物對(duì)動(dòng)物直腸或陰道產(chǎn) 生的毒性反應(yīng)或死亡情況(qngkung)。 2、試驗(yàn)方法 栓劑、膏劑或液體等，將受試物輕置入直腸或陰道內(nèi)。至少接觸4小時(shí)，觀察紀(jì)珂以及7-14天的情況。 3、結(jié)果評(píng)價(jià)第三十七頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究二、直腸、陰道用藥長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?2、試驗(yàn)方法(fngf) 3、結(jié)果評(píng)價(jià)第三十八頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究三、直腸(zhchng)、陰道用藥刺激性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康?2、試驗(yàn)方法 3、結(jié)果評(píng)價(jià)四、有關(guān)問題 1、給藥量與給藥濃度 2、給藥途徑 3、多次給藥問題 4、對(duì)照組的建立第三十九頁(yè)，共四十一頁(yè)。局部用藥的毒性研究局部用藥(yn yo)的毒性研究第一節(jié) 皮膚用藥的毒性研究一、皮膚組織結(jié)果二、化學(xué)物質(zhì)對(duì)皮膚毒性作 用的類型 1、皮膚原發(fā)性刺激(cj) 2、皮膚致敏 3、皮膚致癌三、皮膚用藥毒性試驗(yàn) 1、皮膚用藥急性毒性試驗(yàn) 2、皮膚用藥長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 3、皮膚刺激性試驗(yàn) 4、皮膚過敏試驗(yàn)皮膚涂抹致癌試驗(yàn) 5、皮膚吸收試驗(yàn) 6、皮膚光敏試驗(yàn)第二節(jié) 眼睛用藥刺激性試驗(yàn)第三