KPC的治療方案及研究進(jìn)展解析

1、產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC)的治療對策及研究進(jìn)展分類分類檢測方法檢測方法治療方案治療方案預(yù)防對策預(yù)防對策目目 錄錄前前 言言碳青霉烯類藥物一直是產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌藥物,但目前已經(jīng)開始出現(xiàn)其耐藥菌株,如何控制這些耐藥菌株的產(chǎn)生與擴(kuò)散,研制出對抗這些耐藥菌株有效抗菌藥物,是我們面臨的重大課題。碳青霉烯類抗生素耐藥可能機(jī)理藥物作用靶位的特異性改變細(xì)菌產(chǎn)生碳青霉烯酶（最為嚴(yán)重）由產(chǎn)生質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)-內(nèi)酰胺醇合并外膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指對美羅培南、亞胺培南和厄他培南等碳青霉烯類抗生素有水解能力的一類-內(nèi)酰胺酶，目前已發(fā)現(xiàn)的種類已多達(dá)幾

2、十種，屬于Ambler分子分類中的A、B、D類酶。A類屬于絲氨酸-內(nèi)酰胺酶 腸桿菌科細(xì)菌 GES,KPC,SME等B類屬于金屬-內(nèi)酰胺酶 非發(fā)酵菌和腸桿菌科細(xì)菌 IMP,VIM,NDM等D類屬于絲氨酸-內(nèi)酰胺酶 不動桿菌和腸桿菌科細(xì)菌 OXA-23，OXA-24，OXA-58等碳青霉烯酶返回目錄可以由質(zhì)粒介導(dǎo)傳播，傳播速度快，耐藥譜廣泛，具有暴發(fā)流行趨勢?，F(xiàn)已報道的KPC亞型包括有KPC-1到KPC15共15種亞型。型碳青霉烯酶型碳青霉烯酶1996年Yigit在美國北卡羅萊納州一株對碳青霉烯類藥物耐藥的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)，由質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯酶KPC-1。KPC-1耐藥表型表現(xiàn)出高度亞胺培南和

3、美羅培南耐藥性(MIC都為16g/ml)。KPC-1由大約50kb的非接合性質(zhì)粒所攜帶,其活性可被克拉維酸所抑制。KPC-1 1998-1999年KPC-2在馬里蘭的肺炎克雷伯菌中被發(fā)現(xiàn)。 KPC-2活性可被酶抑制劑克拉維酸和他唑巴坦抑 制,但不被EDTA和NaCl抑制。 KPC-2與KPC-1的同源性為99%。 KPC-2的等電點(diǎn)是6.7。KPC-2KPC酶之間核酸、氨基酸的差異各KPC型酶基因序列最小生成樹KPC型酶種類及發(fā)現(xiàn)時間地點(diǎn)型酶種類及發(fā)現(xiàn)時間地點(diǎn)返回目錄KPC酶的表型檢測酶的表型檢測正確的鑒別檢測到產(chǎn)KPC酶細(xì)菌，是控制其傳播的首要步驟。臨床常規(guī)的藥敏檢測方法檢測產(chǎn)KPC的腸桿菌

4、科細(xì)菌，往往容易漏檢。如果藥敏試驗(yàn)顯示耐藥，也并不一定是產(chǎn)KPC的細(xì)菌，因?yàn)榭赡苓€有其他機(jī)制參與了耐藥，如產(chǎn)ESBL、產(chǎn)AmpC酶以及外膜通透性改變等。改良的改良的Hodge試驗(yàn)試驗(yàn)原理原理-待測菌產(chǎn)生的碳青霉烯酶水解滅活碳青霉烯類抗生素，從而使原本被抑制的大腸埃希菌得以繼續(xù)生長。特點(diǎn)特點(diǎn)-以其對碳青霉烯酶檢測的可接受的敏感性和特異性而被CLSI推薦應(yīng)用于臨床檢測KPC酶的存在。缺點(diǎn)缺點(diǎn)-假陰性:主要是腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生金屬碳青霉烯酶水解能力較弱； 假陽性：可以確證產(chǎn)碳青霉烯酶，但并不能確定是產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶。紙紙 片片 法法原理原理-運(yùn)用含硼酸成分的藥敏紙片來檢測KPC酶。特點(diǎn)特點(diǎn)-較高的

5、敏感性和特異性。缺點(diǎn)缺點(diǎn)-細(xì)菌產(chǎn)生AmpC酶有干擾。分子生物學(xué)檢測分子生物學(xué)檢測金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)-分子生物學(xué)工具如PCR，是檢測產(chǎn)KPC細(xì)菌的金標(biāo)準(zhǔn)。特特 點(diǎn)點(diǎn)-可應(yīng)用于臨床標(biāo)本或菌落的檢測，并可協(xié)助査找病原菌的傳染源及其傳播途徑。局限性局限性-需要專業(yè)技術(shù)、專業(yè)設(shè)備、成本高。在產(chǎn)KPC酶菌株爆發(fā)流行時可考慮應(yīng)用菌落雜交法進(jìn)行大規(guī)模的碳青霉烯酶分離株的高效篩選。返回目錄產(chǎn)產(chǎn) KPC 菌株感染的治療方案菌株感染的治療方案目前 KPC 感染的抗菌劑被分類到下列組群：多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、 -內(nèi)酰胺加 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、磺胺類、單環(huán) -內(nèi)酰胺類、磷霉素和四環(huán)素類。多黏菌素多黏菌素

6、多種體外研究表明當(dāng)多黏菌素與替加環(huán)素，碳青霉烯類或利福平聯(lián)合使用時具殺菌的活性的增加，而單一療法常導(dǎo)致明顯的耐藥產(chǎn)生。復(fù)合療法可能阻礙了 KPC 菌株進(jìn)一步耐藥的產(chǎn)生。復(fù)合療法：碳青霉烯類加多黏菌素 E，替加環(huán)素加多黏菌素 E，阿米卡星加多黏菌素 E。復(fù)合療法可能是控制 KPC 感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情況下，決定哪種抗生素與多黏菌素聯(lián)合使用仍然需要在今后進(jìn)一步的臨床研究。碳青霉烯類碳青霉烯類文獻(xiàn)報道碳青霉烯類的單一療法相對于碳青霉烯類的復(fù)合療法有更高的治療失敗率 （60和 26，P003）。 在接受基于碳青霉烯類復(fù)合療法的病例中 74（14/19）的患者治療成功。 -內(nèi)酰胺類抗生

7、素加 -內(nèi)酰胺酶抑制劑，也可考慮治療尿路感染（如碳青霉烯類克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦），但這些治療經(jīng)驗(yàn)還有待研究證實(shí)。替加環(huán)素替加環(huán)素體外研究證實(shí)細(xì)菌對替加環(huán)素100%敏感，但由于其血清濃度較低，臨床療效較差，故不推薦用于血液感染；由于藥物在尿道中所能達(dá)到的有效濃度較低，也不適合治療尿路感染，但是也有文獻(xiàn)報道用替加環(huán)素單一療法治療尿路感染的 KPC 患者獲得了成功。替加環(huán)素對假單胞菌屬的活性有限，因?yàn)樘婕迎h(huán)素是抑菌劑，復(fù)合療法可能被要求來達(dá)到殺菌的活性，但是接受替加環(huán)素單一療法的與接受復(fù)合治療的病例從失敗率看沒有明顯不同（29和37，P04）。氨基糖苷類氨基糖苷類氨基糖苷類單一療法相對于復(fù)合療

8、法的治療失敗率沒有明顯不同。復(fù)合治療：最常見的治療是阿米卡星加多黏菌素 E，然后是氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹諾酮，氨基糖苷加替加環(huán)素，慶大霉素加氨曲南，阿米卡星加四環(huán)素。最常使用的氨基糖苷復(fù)合療法是阿米卡星加多黏菌素， 但是這種復(fù)合療法帶來的潛在上升中毒性腎損害是值得注意的。氨基糖苷類抗生素由于其穿透力差，也不適合用于治療膿腫和腹腔內(nèi)感染。有人主張口服磷霉素、呋喃妥因可考慮治療尿路感染； 但這些治療經(jīng)驗(yàn)還有待研究證實(shí)。單一療法比復(fù)合療法的失敗率高，在控制 KPC 產(chǎn)生的細(xì)菌造成的感染，尤其是重癥感染時多黏菌素和氨基糖苷類單獨(dú)使用時比復(fù)合使用治療失敗率更高，然而哪種抗菌劑的聯(lián)合使用是最優(yōu)

9、的還沒有定論。在對產(chǎn)KPC酶菌株治療時，臨床醫(yī)生也應(yīng)考慮除藥敏結(jié)果之外的藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)方面的問題，臨床用藥應(yīng)考慮患者感染部位所能達(dá)到的藥物濃度。新型的酶抑制劑新型的酶抑制劑 可以恢復(fù)一些-內(nèi)酰胺類抗生素的活性 使產(chǎn)KPC菌株對碳青霉烯類抗生素的MIC值下降到折點(diǎn)以下。NX104 一種新型的三環(huán)類碳青霉烯類抗生素 顯示有潛在的水解A類和C類-內(nèi)酰胺酶的活性LK-1577 具有雙環(huán)類分子結(jié)構(gòu) 可水解多種酶BLI-489返回目錄KPC的預(yù)防的預(yù)防以肺炎克雷伯菌占絕對優(yōu)勢的產(chǎn)碳青霉稀酶腸桿菌科細(xì)菌在流行地區(qū)的醫(yī)院檢出率從20到40%不等，主要為醫(yī)院感染，特別是ICU病房。在醫(yī)院以外的醫(yī)療場所如

10、護(hù)理院也出產(chǎn)碳青霉稀酶腸細(xì)菌的流行。在醫(yī)院感染中，多重因素增加病人感染或定植產(chǎn)碳青霉稀酶腸桿菌科細(xì)菌，如病人身體質(zhì)虛弱、前期抗毒素的治療、住ICU病房、移植、導(dǎo)管、侵襲性操作、手術(shù)過和傷口等。治療中所選擇的抗生素也可能增加細(xì)菌在病人中定植。一旦產(chǎn)碳青霉稀腸桿菌科細(xì)菌在人體中定植，將會維持很長時間，至少達(dá)幾個月。定植菌可以使病人成為傳染源，導(dǎo)致病人到病人之間隱性交叉?zhèn)鞑ァ８鼮閲?yán)重的是定植菌可以演變成感染菌，最終威脅病人的性命，特別是在免疫缺陷的病人中。在醫(yī)療場所控制產(chǎn)碳青霉稀酶腸桿菌科細(xì)菌交叉?zhèn)鞑サ年P(guān)鍵是檢測病人的感染或定植菌。每家醫(yī)院應(yīng)該建立可靠的監(jiān)測產(chǎn)碳青霉稀酶腸桿菌科細(xì)菌試驗(yàn)方法，包括檢測

11、設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)，釆取主動篩查，做好耐藥細(xì)菌的監(jiān)測，及時控制途徑和傳染源。當(dāng)發(fā)現(xiàn)攜帶產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌病人后，立即通知醫(yī)院感控人員。對攜帶者進(jìn)行隔離或單間治療是主要預(yù)防措施。對病人的治療和護(hù)理要格外小心，醫(yī)療設(shè)備也是傳播重要途徑，要做好嚴(yán)格的消毒。成功的干預(yù)措施應(yīng)該包括連續(xù)的監(jiān)測，一旦出現(xiàn)控制失敗的情況，要從根源上分析問題。返回目錄碳青霉烯類藥物一直是產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌藥物,但目前已經(jīng)開始出現(xiàn)其耐藥菌株,如何控制這些耐藥菌株的產(chǎn)生與擴(kuò)散,研制出對抗這些耐藥菌株有效抗菌藥物,是我們面臨的重大課題。碳青霉烯類抗生素耐藥可能機(jī)理藥物作用靶位的特異性改變細(xì)菌產(chǎn)生碳青霉烯酶（

12、最為嚴(yán)重）由產(chǎn)生質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)-內(nèi)酰胺醇合并外膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少各KPC型酶基因序列最小生成樹KPC型酶種類及發(fā)現(xiàn)時間地點(diǎn)型酶種類及發(fā)現(xiàn)時間地點(diǎn)返回目錄多黏菌素多黏菌素多種體外研究表明當(dāng)多黏菌素與替加環(huán)素，碳青霉烯類或利福平聯(lián)合使用時具殺菌的活性的增加，而單一療法常導(dǎo)致明顯的耐藥產(chǎn)生。復(fù)合療法可能阻礙了 KPC 菌株進(jìn)一步耐藥的產(chǎn)生。復(fù)合療法：碳青霉烯類加多黏菌素 E，替加環(huán)素加多黏菌素 E，阿米卡星加多黏菌素 E。復(fù)合療法可能是控制 KPC 感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情況下，決定哪種抗生素與多黏菌素聯(lián)合使用仍然需要在今后進(jìn)一步的臨床研究。替加環(huán)素替加環(huán)素體外研究證實(shí)細(xì)菌對替加環(huán)素100%敏感