EB病毒感染疾病的診斷指南

1、兒童EB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則兒童兒童EBEB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則病毒感染疾病的診斷指南和治療原則 EB病毒（病毒（EBV）在兒童，非腫瘤性）在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括傳染感染疾病主要包括傳染性 單 核 細(xì) 胞 增 多 癥 （性 單 核 細(xì) 胞 增 多 癥 （ I M ） ， 慢 性 活 動(dòng) 性） ， 慢 性 活 動(dòng) 性 E B V 感 染感 染（CAEBV）,EBV 相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（EBV-HLH），后兩種疾病是較為嚴(yán)重的），后兩種疾病是較為嚴(yán)重的EBV感染相關(guān)疾病，預(yù)后不感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良。良。一、一、EBVEB

2、V概述概述 EBV（EBV）是一種皰疹病毒，）是一種皰疹病毒，1964年由年由Epstein、Barr等首次在非洲兒童的惡性等首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。 EBV主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。EBV先是在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然先是在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染后感染B淋巴細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)造成全身性感染。淋巴細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)造成全身性感染。二、二、EBVEBV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法1、EBV特異性抗體檢測：原發(fā)性特異性抗體檢測：原發(fā)性EBV感染過程中首先產(chǎn)生針對(duì)衣殼抗原（感染過程中首先產(chǎn)生針對(duì)衣殼

3、抗原（ CA）IgG和和IgM（抗（抗CA-IgG/IgM）；在急性感染的晚期，抗早期抗原（）；在急性感染的晚期，抗早期抗原（EA）抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期晚期，抗核抗原（）抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期晚期，抗核抗原（NA）抗體產(chǎn)）抗體產(chǎn)生。生。2、嗜異凝集抗體試驗(yàn)：小于、嗜異凝集抗體試驗(yàn)：小于5歲者，很可能陰性。有報(bào)道稱歲者，很可能陰性。有報(bào)道稱50的的4歲以下歲以下EBV感感染染IM患者該試驗(yàn)可為陰性。患者該試驗(yàn)可為陰性。 3、EBV病毒載量檢測：病毒載量檢測： EBV載量檢測有多種方法，載量檢測有多種方法，PCR有較強(qiáng)的敏感性和特異性。有較強(qiáng)的敏感性和特異性。 IM患者外周血中患者外周血中EBV載量在載

4、量在2周內(nèi)達(dá)到峰值，隨后很快下降，病程周內(nèi)達(dá)到峰值，隨后很快下降，病程22天天后，所有后，所有EBV-IM血清中均檢測不到血清中均檢測不到EBV核酸。核酸。 多數(shù)多數(shù)CAEBV患者患者PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷貝拷貝g DNA三、兒童三、兒童EBVEBV感染相關(guān)疾病的診斷感染相關(guān)疾病的診斷1、傳染性單核細(xì)胞增多癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM) 1.1、臨床特點(diǎn)：發(fā)病高峰在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，特點(diǎn)如、臨床特點(diǎn)：發(fā)病高峰在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，特點(diǎn)如下：（下：（1）發(fā)熱：約）發(fā)熱：約1周，重者周，重者2周或更久，幼兒可不明周或更久，幼兒可不明顯。（顯。（2）咽峽炎：）咽峽炎：

5、 50有灰白色滲出物，有灰白色滲出物，25上腭有上腭有瘀點(diǎn)，部分病例合并鏈球菌感染。（瘀點(diǎn)，部分病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結(jié)腫大：）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。（任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。（4）脾）脾臟腫大：臟腫大：50的病例可伴脾大，持續(xù)的病例可伴脾大，持續(xù)23周。周。(5)肝臟肝臟腫大：發(fā)生率約腫大：發(fā)生率約1015。（。（6）皮疹：可出現(xiàn)多樣）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病病例可有眼瞼水腫。例可有眼瞼水腫。1.2、診斷指南：在我國兒科臨床：（、診斷指南：在我國兒科臨床：（1

6、）下列臨床癥狀）下列臨床癥狀中的中的3項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大：（臟腫大：（2）下列）下列3條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：抗條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：抗EBV-CA-IgM和抗和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；抗陰性；抗EBV-CA-IgM陰性，但抗陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。嗜異凝集抗體陽抗體陽性，且為低親合力抗體。嗜異凝集抗體陽性。外周血異型淋巴細(xì)胞比例性。外周血異型淋巴細(xì)胞比例10。同時(shí)滿足以上。同時(shí)滿足以上2條者可以診斷為條者可以診斷為EBV-IM。1.3、治

7、療原則：、治療原則：EBV-IM多數(shù)預(yù)后良好，以對(duì)癥治療為主。（多數(shù)預(yù)后良好，以對(duì)癥治療為主。（1）休息。（休息。（2）在疾病早期，可以使用抗病毒藥物：阿昔洛韋、）在疾病早期，可以使用抗病毒藥物：阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。干擾素。（更昔洛韋、泛昔洛韋。干擾素。（3）抗生素的使用：如合并）抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（免引起皮疹，加重病情。（4）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，患者發(fā)生咽

8、喉嚴(yán)重病變或水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥時(shí)，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥時(shí)，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀。（激素可明顯減輕癥狀。（5）防治脾破裂：避免任何可能擠壓或）防治脾破裂：避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動(dòng)作。限制或避免運(yùn)動(dòng)，由于撞擊脾臟的動(dòng)作。限制或避免運(yùn)動(dòng)，由于IM脾臟的病理改變恢脾臟的病理改變恢復(fù)很慢，因此，復(fù)很慢，因此，IM患兒尤其青少年應(yīng)在癥狀改善后患兒尤其青少年應(yīng)在癥狀改善后23個(gè)月甚至個(gè)月甚至6個(gè)月才能劇烈運(yùn)動(dòng)。進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)動(dòng)作要輕柔。注個(gè)月才能劇烈運(yùn)動(dòng)。進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)動(dòng)作要輕柔。注意處理便秘。意

9、處理便秘。IM患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少。脾破裂及血小極減少。2、慢性活動(dòng)性、慢性活動(dòng)性EBV感染感染(CAEBV)1.1、臨床特點(diǎn)：主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小、臨床特點(diǎn)：主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括HLH、惡性淋巴瘤、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈

10、瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。1.2、診斷指南：、診斷指南：1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的IM類似癥狀和體征：下述癥狀持續(xù)類似癥狀和體征：下述癥狀持續(xù)3個(gè)月以上方可診斷，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、個(gè)月以上方可診斷，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，過敏等，2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)病感染及引起組織

11、病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)l條即條即可診斷：可診斷：(1)血清血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA陽性：（陽性：（2）在感染的組織或外周血中檢）在感染的組織或外周血中檢測出測出EBER-l陽性細(xì)胞；（陽性細(xì)胞；（3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷貝拷貝/g DNA，（，（4）受累組織中）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或原位雜交或EBV-LMPl免免疫組化染色陽性：（疫組化染色陽性：（5）Southern雜交在組織或外周血中檢測出雜交在組織或外周血中檢測出E

12、BV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。1.3、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治療方案或采用綜合治療方案。（化治療方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療：（）免疫治療及化療：（2）造血干）造血干細(xì)胞移植：（細(xì)胞移植：（3）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和細(xì)胞因子。）干擾素和細(xì)胞因子。3、EBV相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥(EBv-HLH) 噬血淋

13、巴組織細(xì)胞增生癥噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(,HLH)是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征，低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征， EBV-HLH是繼發(fā)性是繼發(fā)性HLH中最重要的類型，其發(fā)病機(jī)制為中最重要的類型，其發(fā)病機(jī)制為EBV感染的感染的CTL細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞細(xì)胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞(LGLs)并異并異常增生，產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損常增生，產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。傷。1.1、臨床特點(diǎn)：、臨床特點(diǎn)：E

14、BV-HLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。NK細(xì)胞淋巴瘤合并細(xì)胞淋巴瘤合并EBV-HLH時(shí)有對(duì)蚊蟲過敏史，時(shí)有對(duì)蚊蟲過敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形表現(xiàn)為被蚊子叮咬后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤

15、則表現(xiàn)為鼻塞、哐下腫脹等。成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)為鼻塞、哐下腫脹等。1.2、診斷指南：、診斷指南：EBV-HLH的診斷包括的診斷包括HLH的診斷和的診斷和EBV感染兩個(gè)方面。感染兩個(gè)方面。（1）HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)HLH-2004方案，以下方案，以下8條有條有5條符合即可診條符合即可診斷斷HLH：發(fā)燒；脾臟增大；外周血至少兩系減少，血紅蛋白：發(fā)燒；脾臟增大；外周血至少兩系減少，血紅蛋白90g/L，血小板，血小板100109/L，中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞110109/L；高甘油三；高甘油三酯血癥和酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；或低纖維蛋白原血癥：骨髓、脾

16、臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；NK細(xì)胞活力降低或缺乏；血清鐵蛋白細(xì)胞活力降低或缺乏；血清鐵蛋白500mg/L：可溶性：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的證據(jù)：下列二條之一，血感染的證據(jù)：下列二條之一，血清學(xué)抗體檢測提示原發(fā)性急性清學(xué)抗體檢測提示原發(fā)性急性EBV感染或活動(dòng)性感染；分子生物學(xué)方感染或活動(dòng)性感染；分子生物學(xué)方法包括法包括PCR、原位雜交和、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測累組織檢測EBV陽性。陽性。1.3、治療原則：、治療原則：EBV-HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后預(yù)后不好，

17、病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。（越差，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。（1）化療：該方案包括）化療：該方案包括足葉乙甙足葉乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及等，分為初始治療及鞏固治療兩個(gè)階段，總治療時(shí)間為鞏固治療兩個(gè)階段，總治療時(shí)間為40周。（周。（2）骨髓移植治療：對(duì)于發(fā)）骨髓移植治療：對(duì)于發(fā)生于家族性生于家族性HLH、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動(dòng)性性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動(dòng)性EBV感染的感染的EBV-HLH，以及難治性病例，需要進(jìn)行骨髓移植治療，以及難治性病例，需要進(jìn)行骨髓移植治療

18、15,16。（。（3）抗抗EBV特異性治療：阿昔洛韋等抗特異性治療：阿昔洛韋等抗EBV特異性治療對(duì)特異性治療對(duì)EBV-HLH無效。無效。 兒童兒童EBEB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則病毒感染疾病的診斷指南和治療原則 EB病毒（病毒（EBV）在兒童，非腫瘤性）在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括傳染感染疾病主要包括傳染性 單 核 細(xì) 胞 增 多 癥 （性 單 核 細(xì) 胞 增 多 癥 （ I M ） ， 慢 性 活 動(dòng) 性） ， 慢 性 活 動(dòng) 性 E B V 感 染感 染（CAEBV）,EBV 相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（EBV-HLH），后兩種疾病是較為嚴(yán)重的），后兩種疾病是較為嚴(yán)重的EBV感染相關(guān)疾病，預(yù)后不感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良。良。1.2、診斷指南：在我國兒科臨床：（、診斷指南：在我國兒科臨床：（1）下列臨床癥狀）下列臨床癥狀中的中的3項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大：（臟腫大：（2）下列）下列3條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：抗條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：抗EBV-CA-IgM和抗和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；抗陰性；抗EBV-CA-IgM陰性，但抗陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。