ALK晚期NSCLC靶向治療進(jìn)展

1、ALKALK陽(yáng)性晚期陽(yáng)性晚期NSCLCNSCLC靶向治療進(jìn)展靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1. EML4-ALK融合基因融合基因 2. ALK陽(yáng)性晚期陽(yáng)性晚期NSCLC一線靶向治療一線靶向治療 3. 克唑替尼耐藥后治療策略克唑替尼耐藥后治療策略 4. 總結(jié)總結(jié) ALKALK驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)ALK發(fā)生率東亞裔與高加索裔無(wú)差異參考文獻(xiàn)國(guó)家第一種檢測(cè)方法 (Ab/P)第二種檢測(cè)方法 (Ab/P)N ALK陽(yáng)性 (n,%)Koivunen et al.2008美/韓RT-PCR-2008 (4.0)Boland et al.2009美國(guó)基因表達(dá)譜或IHC(Dako-ALK-1)驗(yàn)證性的FI

2、SH(Vysis)1855 (2.7)Martelli et al.2009歐盟RT-PCR FISH, IHC (unk ALK-1 and ALkc-Thermo), WB633 (4.7)Rodig et al.2009美國(guó)FISH (Vysis) IHC (Dako-Clone 1)35820 (5.6)Inamara et al.2008日本RT-PCRIHC (Dako-ALK-1)149 5 (3.3)Takeuchi et al.2008日本 RT-PCR 驗(yàn)證性的FISH(Dako,GSP實(shí)驗(yàn)室)，基因組PCR25311 (4.3)Takeuchi et al.2009日本

3、iAEP (Dako-ALK-1, Abcam-5A4, & Abcam-SP8) RT-PCR1304 (3.0)Wong et al.2009中國(guó) RT-PCR 測(cè)序/IHC(Invitrogen-多克隆)20911 (4.9)Takahashi et al.2010日本 RT-PCR 測(cè)序2115 (2.4)Zhang et al.2010中國(guó) RACE PCRPCR/測(cè)序6210 (19.3)總計(jì):1,82082 ( 4.5)1. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:4275-4283. 2. Inamura K, et al. J

4、 Thorac Oncol 2008; 3:13-17.3. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:6618-624. 4. Boland JM, et al. Hum Pathol 2009; 40:1152-1158.5. Martelli MP, et al. Am J Pathol 2009; 174:661-670. 6. Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:5216-5223. 7. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:3143-31

5、49. 8. Wong DW, et al. Cancer 2009; 115:1723-1733.9. Takahashi T, et al. Ann Surg Oncol 2010; 17:889-897. 10. Zhang X, et al. Mol Cancer 2010; 9:188. 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1. EML4-ALK融合基因融合基因 2. ALK陽(yáng)性晚期陽(yáng)性晚期NSCLC一線靶向治療一線靶向治療 3. 克唑替尼耐藥后治療策略克唑替尼耐藥后治療策略 4. 總結(jié)總結(jié)PROFILE 1014 PROFILE 1014 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)主要入選標(biāo)準(zhǔn) FISH法測(cè)定ALK陽(yáng)性a 局

6、部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC 無(wú)既往治療的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可測(cè)量 經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2 或卡鉑 AUC 56 q3周方案治療 6 個(gè)周期(N=171)PROFILE 1014: NCT01154140研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn) PFS (RECIST v1.1,獨(dú)立放射學(xué)獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審評(píng)審) 次要終點(diǎn) ORR OS 安全性 患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTC QLQ-C30, LC13)隨隨機(jī)機(jī)分分組組疾病進(jìn)展后交叉至克唑替尼組疾病進(jìn)展后交叉至克唑替尼

7、組c a FISH法測(cè)定ALK狀態(tài)b分層因素: ECOG PS (0/1 vs. 2), 亞洲人 vs. 非亞洲人, 腦轉(zhuǎn)移 c獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審評(píng)估獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審評(píng)估b January 2011 to July 2013獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的PFSPFSa1-sided stratified log-rank test 克克唑唑替尼替尼(N=172)化化療療(N=171)事件事件, n (%)100 (58)137 (80)中位中位, 月月10.97.0風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比率比率 (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.0001PFS probability (%)10080604

8、020005101520253035時(shí)間時(shí)間 (月月)17212065381971017110536122100風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼克唑替尼化療化療Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)亞組亞組na HR (95% CI)患者總體患者總體3430.45 (0.350.60)年齡年齡 65 歲歲550.37 (0.170.77)年齡年齡 1年年350.14 (0.040.51)診斷診斷 1 年年3080.52 (0.400.68)ECOG PS 2180.19 (0.050.76)ECOG PS 0/13240.

9、47 (0.360.62)腺癌腺癌3220.49 (0.370.64)非腺癌非腺癌210.37 (0.121.10)轉(zhuǎn)移性疾病轉(zhuǎn)移性疾病3360.48 (0.370.63)局部晚期局部晚期70.54 (0.073.91)腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移920.57 (0.350.93)無(wú)腦轉(zhuǎn)移無(wú)腦轉(zhuǎn)移2510.46 (0.340.63)012HR支持化療支持化療支持克唑替尼支持克唑替尼aData missing for ECOG PS (n=1)Mok T, et al. ASCO 2014 (Abstract 8002)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的ORRORR 克唑替尼克唑替尼(N=172)化療化療a(N=

10、171)ORR, % (n)74 (128)45 (77)ORR 95% 置信區(qū)間置信區(qū)間 CI67813753治療差異治療差異, % 95% Cib29 2039Pb 0.0001到達(dá)緩解的中位時(shí)間到達(dá)緩解的中位時(shí)間,c 周周 6.112.1數(shù)值范圍數(shù)值范圍2.741.45.136.7緩解持續(xù)中位時(shí)間緩解持續(xù)中位時(shí)間,c,d 周周49.022.995% CIe35.160.018.025.1ORR (95% exact CI; %)克唑替尼克唑替尼化療化療A交叉至克唑替尼組之前交叉至克唑替尼組之前bPearson 2 test C客觀緩解的患者客觀緩解的患者 dKaplanMeier met

11、hodeBrookmeyerCrowley methodMok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)OSOS分析分析 兩個(gè)治療組的總生存期的中位隨訪時(shí)間都接近17個(gè)月 68% 的患者仍處于隨訪中, 沒(méi)有一組達(dá)到中位總生存期 克唑替尼組的OS數(shù)值增加(HR: 0.82; 95% CI: 0.541.26; P=0.180) 1年生存期率 克唑替尼: 84% (95% CI: 7789) 化療: 79% (95% CI: 7184) 這些分析并沒(méi)有校正化療組交叉至克唑替尼組，或是在隨訪中接受其他的全身治療所帶來(lái)的潛在混雜效應(yīng)

12、 120/171 例化療組患者(70%) 后續(xù)接受了克唑替尼治療Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)25%患者存在的組間差異a 5%的任何原因引起的不良反應(yīng)克唑替尼克唑替尼 (n=171), n (%)化療化療 (n=169), n (%)b不良反應(yīng)不良反應(yīng)任何分級(jí)任何分級(jí) 級(jí)級(jí)任何分級(jí)任何分級(jí) 級(jí)級(jí)克唑替尼組頻率更高克唑替尼組頻率更高 (絕對(duì)差異絕對(duì)差異5%) 視覺(jué)障礙視覺(jué)障礙c122 (71)1 (1)24 (14)0腹瀉腹瀉105 (61)4 (2)29 (17)1 (1)水腫水腫c83 (49)1 (1)

13、22 (13)1 (1)嘔吐嘔吐78 (46)3 (2)68 (40)6 (4)便秘便秘74 (43)3 (2)53 (31)0肝酶升高肝酶升高c61 (36)24 (14)22 (13)4 (2)上呼吸道感染上呼吸道感染c55 (32)021 (12)1 (1)腹痛腹痛c45 (26)020 (12)0味覺(jué)障礙味覺(jué)障礙45 (26)011 (7)0化療組頻率更高化療組頻率更高 (絕對(duì)差異絕對(duì)差異5%)惡心惡心95 (56)2 (1)103 (61)3 (2)食欲下降食欲下降51 (30)4 (2)59 (35)1 (1)疲勞疲勞49 (29)5 (3)65 (38)4 (2)中性粒細(xì)胞下降中

14、性粒細(xì)胞下降c36 (21)19 (11)51 (30)26 (15)乏力乏力22 (13)042 (25)2 (1)貧血貧血c15 (9)054 (32)15 (9)a未校正組間治療時(shí)間差異未校正組間治療時(shí)間差異b交叉至克唑替尼治療前交叉至克唑替尼治療前C包含具有相似臨床癥狀的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集合包含具有相似臨床癥狀的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集合Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)PROFILE 1014 結(jié)論結(jié)論 在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中，一線克唑替尼治療與培美曲塞為基礎(chǔ)的化療相比，得到更長(zhǎng)的PFS； 一線克唑替尼治療

15、與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，緩解率增加； ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線首選克唑替尼。Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1. EML4-ALK融合基因融合基因 2. ALK陽(yáng)性晚期陽(yáng)性晚期NSCLC一線靶向治療一線靶向治療 3. 克唑替尼耐藥后治療策略克唑替尼耐藥后治療策略 4. 總結(jié)總結(jié)克唑替尼耐藥機(jī)制：ALK通路變異與驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換Doebele RC,et al. Clin Cancer Res. 2012 Mar 1;18(5):1472-82.ALK mutation28%ALK+/unknow

16、nMechanism*18% Unknownoncogene/ALK-9%EGFR mut/ALK-9%KRAS mut/ALK-9%ALK CNG9%ALK mutation/ CNG9%37%耐藥二次突變18%ALK 擴(kuò)增36%驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換KRAS mut/ALK+*9%CBPD (Crizotinib Beyond PD)CBPD (Crizotinib Beyond PD)研究研究 回顧性研究：PROFILE 1001和PROFILE 1005疾病進(jìn)展后克唑替尼繼續(xù)治療CBPD組中位治療時(shí)間：19.4周三種主要進(jìn)展模式：僅新發(fā)病灶，僅靶病灶進(jìn)展，新發(fā)病灶+非靶病灶進(jìn)展，約各占1/4，全

17、面進(jìn)展較少，僅5% n (%) All patientsContinued CBPDDid not continue CBPDMode of disease progressionNumber of patients 19412074NL only50 (26)32 (27)18 (24)TL only48 (25)40 (33)8 (11)NTL only17 (9)8 (7)9 (12)NL + TL8 (4)3 (2)5 (7)NL + NTL49 (25)29 (24)20 (27)TL + NTL5 (3)3 (2)2 (3)NL + TL + NTL9 (5)3 (2)6 (8)M

18、issing8 (4)2 (2)6 (8)Sites of disease progressionNumber of patients 138 78 60 Brain57 (41)40 (51)17 (28)Liver34 (25)12 (15)22 (37)Lung22 (16)10 (13)12 (20)Bone13 (9)8 (10)5 (8)Pleural effusion/cavity11 (8)3 (4)8 (13)Lymph node (distant and regional)7 (5)2 (3)5 (8)Other30 (22)10 (13)20 (33)Ou SH, et

19、al. Annals of Oncology 2014;25:415-2248237251回顧性人群N = 194PROFILE 1001N = 71PROFILE 1005N = 123CBPD組組非非CBPD組組N = 120N = 74CBPDCBPD組組OSOS顯著延長(zhǎng)顯著延長(zhǎng)PD后的后的OS自初始自初始Crizotinib治療后的治療后的OS CBPD組患者自PD后算起mOS明顯延長(zhǎng)（16.4 vs. 3.9 mos; HR = 0.27, 95%CI, 0.17-0.42; P 0.0001）； CBPD組患者自初始Crizotinib治療算起mOS也明顯延長(zhǎng)（29.6 vs. 1

20、0.8 mos; HR = 0.30, 95%CI, 0.19-0.46; P 0.0001）Ou SH, et al. Annals of Oncology 2014;25:415-22培美曲塞似乎療效優(yōu)于其他化療方案培美曲塞似乎療效優(yōu)于其他化療方案1,21,2 克唑替尼克唑替尼(n=172(n=172a a) )培美曲塞培美曲塞(n=99(n=99a a) )多西他賽多西他賽(n=72(n=72a a) )中位數(shù)中位數(shù), mo, mo7.77.74.24.22.62.6HRHRb b (95% CI) (95% CI)0.59 (0.43 to 0.800.59 (0.43 to 0.80

21、) )0.30 (0.21 to 0.430.30 (0.21 to 0.43) )P P0.0010.0010.0010.0011.Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385942.Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR無(wú)進(jìn)展生存概率 (%)100806040200 00 5 10 15 20 25時(shí)間 (月)a作為經(jīng)治療人群：不包括克唑替尼組沒(méi)有接受研究治療的1例患者和化療組沒(méi)有接受研究治理的3例患者.b. vs 克唑替尼.c.經(jīng)治療人群65.729.36.9克唑替尼 (n=172c)培美曲塞(n=99c)

22、多西他賽 (n=72c)治療806040200 0客觀緩解率 : HR 3.4 (95% CI: 2.5- 4.7); P0.0001 培美曲塞治療培美曲塞治療ALKALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLCNSCLC：病例數(shù)最大的回顧性研究病例數(shù)最大的回顧性研究 ALK陽(yáng)性與野生型，培美曲賽療效無(wú)差異 培美曲賽+鉑類，中位PFS 7.3月 ALK陽(yáng)性患者TS酶表達(dá)較低，且患者培美PFS與TS酶相關(guān)Shaw AT,et al. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):59-66.二代二代ALKALK抑制劑抑制劑AP26113 Ceritinib AlectinibGettinger SN,et al

23、. 2014 ASCO, Abstr 8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269ACeritinibCeritinib在晚期在晚期ALKALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLCNSCLC中的療效中的療效-ASCEND-1ASCEND-1研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)11個(gè)國(guó)家20個(gè)中心入組的全球性1期試驗(yàn)1擴(kuò)展試驗(yàn)評(píng)估750mg QDN=255ALK+腫瘤患者N=246 ALK+NSCLC患者接受過(guò)ALK抑制

24、劑治療N=163未接受過(guò)ALK抑制劑治療N=832013年7月入組結(jié)束2013年10月31日截止的數(shù)據(jù)用于當(dāng)前的分析研究仍在繼續(xù)*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他惡性腫瘤*所有患者均接受過(guò)克唑替尼治療，5例患者也接受過(guò)alectinib治療主要目的：明確ceritinib的抗腫瘤療效和安全性Dose escalation phase(n=59)closed May 2012 with RD of 750mg/day1.Shaw AT, et al. NEJM 2014;370(13):1189-1197ALKi: ALK inhibitor; RD: recommended dose是

25、否接受克唑替尼治療，與是否接受克唑替尼治療，與CeritinibCeritinib療效無(wú)顯著差異療效無(wú)顯著差異Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual MeetingTime (Months）0369121518NSCLC with piror ALK16310358291020NSCLC ALK native836338221150All NSCLC24616696512170ALK inhibitor treated(N=163) ALK inhibitor native(N=83) All (N=246) Median:non-estma

26、ble(95% cl 8.31, non-estimable)PFS rate at 12 months:61.3%Median:8.21 months(95% cl 6.70, 10.12)PFS rate at 12 months:39.1%Median:6.90 months(95% cl 5.39, 8.41)PFS rate at 12 months:28.4%Time (Months）10090807060504030201000369121518Number of patients still at risk不論是否與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)不論是否與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)& &實(shí)

27、驗(yàn)室檢查異常實(shí)驗(yàn)室檢查異常Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting所有接受750mg治療的患者(N=225；包括9例非NSCLC患者)最常見(jiàn)不良反應(yīng)(AE)所有級(jí)別*(%)3/4度*(%)腹瀉866惡心804嘔吐604腹痛542便秘290乏力525納差341間質(zhì)性肺病 (ILD)/肺炎43主要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常所有級(jí)別*(%)3/4度*(%)血紅蛋白降低845谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高8027谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高7513肌酐升高582葡萄糖升高4913磷酸鹽降低367脂肪酶升高2810第三個(gè)第三個(gè)ALKALK抑制劑抑制劑Alect

28、inibAlectinib：JP28927JP28927設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)Shaw AT, presented at EMSO, 2014 JP28927JP28927接受過(guò)克唑替尼治療患者的緩解率接受過(guò)克唑替尼治療患者的緩解率CrizotinibPre-treatment*CrizotinibFailure n=24n=20ORR (CR + PR)95% CI58.3%36.6-77.950.0%27.2-72.8Shaw AT, presented at EMSO, 2014 二代二代ALKALK抑制劑已進(jìn)入臨床抑制劑已進(jìn)入臨床Ceritinib1 FDA：Approved29, Apr, 201

29、4Alectinib2Japan：Approved 2014.7.9FDA: Approved 2015.121.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting克唑替尼耐藥模式二：驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換克唑替尼耐藥模式二：驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換5%-8%的ALK陽(yáng)性細(xì)胞并存EGFR突變研究名稱EGFR or ALK檢測(cè)方法EGFR雙突變發(fā)生率Koivunen et al, CCR 2008RT-PCR檢測(cè)EML4-ALK，DS檢測(cè)EGFR1/8（13

30、%）ALK+為EGFR突變Zhang et al,Molecular Cancer 2010RACE-coupled PCR 檢測(cè) EML4-ALK, DS檢測(cè)EGFR1/12（8%）ALK+為EGFR突變Camidge et al,CCR 2010Break-apart FISH檢測(cè)ALK, DS檢測(cè)EGFR1/13（8%）ALK+為EGFR突變Kris et al,ASCO 2011Break-apart FISH檢測(cè)ALK, SNaPshot或sequenome檢測(cè)EGFR2/38（5%）ALK+為EGFR突變Sasaki et al,CCR 2011Break-apart FISH檢測(cè)

31、ALK, DS檢測(cè)EGFR3/50（6%）ALK+為EGFR突變Shaw et al,JCO 2009Break-apart FISH檢測(cè)ALK, DS檢測(cè)EGFR0/19ALK+為EGFR突變亞裔患者的雙突變研究（2014 CCR）：18.6%ALK陽(yáng)性患者合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合Yang JJ,et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.雙突變患者，TKIs療效與EGFR或ALK的蛋白磷酸化水平相關(guān)Yang JJ,et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.ALK-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIALK-TKI雙陽(yáng)性患者EGFR-TKIs治療有效Kuo, et al. JTO 2010；Popat, et al. JTO 201172歲，女性，非吸煙EGFR exon 19，EML4-ALK +，吉非替尼治療有效65歲，女性，非吸煙EGFR exon 19，EML4-ALK +，厄羅替尼治療有效ALKALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLCNSCLC全新的靶向治療模式全新的靶向治療模式 73例ALK陽(yáng)性NSCLC，克唑替尼失敗后序Ceritinib 治療 評(píng)估患者的總