糖尿病的胰島素治療

1、糖尿病的胰島素治療一、胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24 單位/天餐后分泌：2426 單位/天低血糖時 (血糖30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍二、胰島素治療的適應(yīng)證UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年 35-38% 9年 16-21%結(jié)論： 單一藥物治療效差，

2、逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要2型糖尿病合理治療方法胰島素使用適應(yīng)證（1）1型糖尿?。?） 2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病)肝腎功能衰竭（3）妊娠糖尿病（4）各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等（5）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標(biāo)的患者（6）口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療（7）對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2），考慮使用胰島素治療三、胰島素治療的方法胰島素補充治療 補充治療的適應(yīng)證 補充治療的方法在2型糖尿

3、病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據(jù)： 能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖 中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象） 最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖 依從性好，操作簡單、快捷胰島素補充治療的建議（1）繼續(xù)使用口服降糖藥物（2）晚10點后使用中效或長效胰島素（3）初始劑量為0.2 IU/kg（4）監(jiān)測血糖（5）3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU（6）空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個體化)睡前胰島素補充治療方案比較 隨機分組，口服藥安慰劑對照，療程1年 組別： 睡

4、前Ins+格列本脲 睡前Ins+二甲雙胍 睡前Ins+格列本脲+二甲雙胍 睡前Ins+早上Ins 用藥： 二甲雙胍，早、晚餐前各500 mg 格列本脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2種口服藥的安慰劑 睡前NPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié) 起始劑量:1 IU/mmol/L空腹血糖 調(diào)節(jié)劑量:FPG>8 mmol/l(>144mg/dl)×3次，+4 IU FPG>6mmol/l(>108mg/dl)×3次，+ 2 IU4種方案比較 基礎(chǔ)Ins 基礎(chǔ)Ins 基礎(chǔ)Ins 基礎(chǔ)Ins 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨InsHbA1c(%) -1.8

5、 -2.5 -2.1 -1.9體重(kg) 3.9±0.7 0.9±1.2 3.6±0.8 4.6±1.0低血糖平均次數(shù)/例年 3.4±1.0 1.8±0.4 3.3±1.6 3.9±1.6Ins年終劑量 IU/晚* 24±3 36±9 20±3 24±3胰島素補充治療：（1）每日>2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑（2）口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素（3）一般睡前NPH FPG控制滿意后（4）白天餐后血糖可以明顯改善（5）為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)

6、合口服降糖藥糖尿病的胰島素替代治療胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療 外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療 先停用口服藥改為INS 替代治療 INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑四、胰島素替代治療的注意點 替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證 多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定： NPH:起效時間3小時，達峰時間68小時，持續(xù)時間1416小時。 NPH睡前劑量設(shè)定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。 基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意 基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖替代治療要求：餐前設(shè)定基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過

7、大替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。過低，不利于血糖控制過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加 替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效中長效胰島素 優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a糖苷酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意替代治療方案（2）三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理狀態(tài) 注意點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小時 FBG控制不好替代治

8、療方案（3）四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療替代治療方案（4）五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 兩次NPH占3050日劑量，三次R占其余部分 是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴胰島素強化治療適應(yīng)證 1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療） 妊娠合并糖尿病胰島素強化治療的禁忌證1.有嚴(yán)重低血糖危險增加的

9、病人 例如: 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者DCCT強化治療的結(jié)果 美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組: 視網(wǎng)脈病變危險76%,進展54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等47%; 尿蛋白40mg/24h風(fēng)險39%,尿蛋白300mg/24h風(fēng)險54%; 臨床神經(jīng)病變發(fā)生率60%2型DM INS強化治療日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS強化治

10、療: 強化組 對照組 p視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44% 0.049DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03原DM腎病加重 11.5% 32% 0.044英國UKPDS 結(jié)果5102例DM2治療研究, 強化治療可使: DM任何并發(fā)癥發(fā)生 25% 微血管病變 25% P = 0.0099 心肌梗塞 16% P = 0.052 白內(nèi)障摘除 24% P = 0.046 視網(wǎng)膜病變 21% P = 0.015 白蛋白尿 33% P = 0.0006胰島素強化治療常見方案類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰島素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI

11、 RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPHCSII RI RI RI 胰島素強化治療初始劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40-50單位；多數(shù)病人可從每日18-24單位國外主張 1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.02型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重胰島素強化治療，胰島素一日量分配 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% 胰島素泵（CSII） 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進食)

12、2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，考慮重新恢復(fù)口服藥治療指證：空腹及餐后血糖達滿意控制水平空腹血漿C肽0.4nmol/L全日胰島素總量已減少到30u以下因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療應(yīng)激已消除 普通短效胰島素治療的不足 達峰時間慢90分鐘達峰，較難與血糖達峰同步 由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖,往往用劑量偏大 餐后小時血糖控制達標(biāo)用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖 長期加餐體重 不加餐 進餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多超短效胰島素的特點 優(yōu)點：A)起效快，達峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰島素的缺點:低血糖，加餐，進食固定等 C)可能使用更合理的劑量注意事項： 1型

13、DM: 基礎(chǔ)及餐后胰島素缺乏嚴(yán)重 2型DM：胰島功能衰退明顯時 基礎(chǔ)狀態(tài)INS進行基礎(chǔ)量餐時量治療優(yōu)化試驗的原因 與人胰島素比較，胰島素Aspart在基礎(chǔ)量餐時量治療模式中能更好的控制血糖，并減少低血糖的發(fā)生 但是以前的研究中基礎(chǔ)量胰島素劑量是固定的， 這種設(shè)計方案是否會使結(jié)果向人胰島素偏倚? 因此，進行這項實驗以探討胰島素Aspart治療的最大益處基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 概述 為期12周，多中心，隨機，平行組研究，有426例1型糖尿病患者，年齡1870歲 患者接受基礎(chǔ)量餐時量模式治療，基礎(chǔ)量采用NPH: 餐時注射Aspart (進餐前05分鐘), 或 普通人胰島素 (進餐前 30分鐘

14、之內(nèi)) 優(yōu)化調(diào)整餐時或基礎(chǔ)胰島素劑量 評定: 9個時間點血糖譜, HbA1c, 低血糖, 不良反應(yīng), 生活質(zhì)量基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 試驗設(shè)計基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 受試者基本資料 胰島素 Aspart 人胰島素例數(shù) =211 212性別 (男性% ) 58 55年齡 (歲) 35.6 ± 11.4 36.1 ± 11.7BMI (kg/m2) 24.2 ± 2.9 24.0 ± 2.9糖尿病病程 (年) 14.0 ± 9.1 14.2 ± 9.2基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 胰島素劑量調(diào)整方案 根據(jù)9個時間點血糖譜

15、調(diào)整 餐時量和基礎(chǔ)量均可調(diào)整 調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn): < 5.0 mmol/l 或 > 7.0 mmol/l 胰島素劑量每次增減2U基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 血糖控制 1基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 血糖控制 2基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究:耐受性兩組低血糖發(fā)生率相似生活質(zhì)量滿意度評分相似高血糖癥狀評分較低 (p = 0.005) 在糖尿病治療滿意度問卷分析中Aspart治療的患者治療更方便基礎(chǔ)量餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 結(jié)論與調(diào)整劑量的人胰島素治療比較，Aspart治療有如下優(yōu)勢:l 更好的降低HbA1cl 更好的降低餐后血糖峰值l 減少低血糖癥狀l 低血糖發(fā)生率相似l 治療更方便

16、 調(diào)整基礎(chǔ)量胰島素能更好的發(fā)揮Aspart的作用五、諾和銳臨床應(yīng)用狀況使用諾和銳TM的適應(yīng)證如何開始使用諾和銳TMl 大多數(shù)患者可按1：1劑量從普通人胰島素轉(zhuǎn)換為諾和銳 l 1型糖尿病患者用基礎(chǔ)量餐時量模式開始諾和銳治療l 改成諾和銳治療后調(diào)整餐前諾和銳劑量和基礎(chǔ)NPH劑量可更好的改善血糖控制l 改成諾和銳治療后可減少加餐，使生活方式更有彈性l 諾和銳治療患者的發(fā)生疾病和低血糖時的處理與使用其他胰島素的患者處理相同l 在監(jiān)測和調(diào)整治療時自我血糖測定非常重要l 達到和實現(xiàn)治療目標(biāo)需要每一個患者的配合2型糖尿病患者應(yīng)用諾和銳TM諾和銳適用于以下2型糖尿病患者： 需每三餐前使用短效胰島素 原來使用餐前短效胰島素強化治療 需對餐后血糖進行控制 既往使用胰島素頻繁發(fā)生低血糖 進餐不規(guī)律 對胰島素注射依從性差對沒有使用胰島素的2型糖尿病患者使用諾和銳® 治療1型糖尿病患者需考慮的年齡相關(guān)因素每日兩次分別注射諾和銳T