COPD炎癥及激素劑量的選擇

1、SRD-2010-SS-01-0772中國中國COPD現(xiàn)狀驚人現(xiàn)狀驚人需要予以充分注意！需要予以充分注意！COPD是中國主要致死性疾病是中國主要致死性疾病(2005年年)2005年城市城市居民主要疾病 死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)農(nóng)村農(nóng)村居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)1惡性腫瘤22.7呼吸系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病(主要是主要是COPD)23.52腦血管病22.2腦血管病21.23心臟病17.9惡性腫瘤20.14呼吸系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病(主要是主要是COPD)12.6心臟病11.85損傷和中毒8.3損傷和中毒8.5中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006. 中國中重度中國中重度COPD患者占患者占

2、2/3COPD總患病率8.2%中度中度46.3%輕度24.4%重度重度20.7%極重度4.9%一項(xiàng)由25,627名40歲的中國受試者參加的大型患病率調(diào)查結(jié)果顯示，中國COPD患病率為8.2% (FEV1/FVC8患者百分比患者百分比40%05101520253000-11-22-33-44-66-88患者百分比患者百分比年急性加重率年急性加重率 即使即使FEV1 50%預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值的的COPD患者患者也存在急性加重也存在急性加重GOLD分期分期IIFEV1 50% 預(yù)計(jì)值的預(yù)計(jì)值的COPD患者患者GOLD分期分期III-IVFEV1 50% 預(yù)計(jì)值的預(yù)計(jì)值的COPD患者患者(急性加重：需抗生素

3、 糖皮質(zhì)激素的癥狀惡化)年急性加重率年急性加重率 COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生活質(zhì)量越差急性加重發(fā)生率分類00.51.01.52.02.53.03年內(nèi)無較少1.65/年方差分析 p50 30-49 80%通?？砂橛谢虿话橛锌人浴⒖忍?。此時(shí)，患者本人未不認(rèn)識(shí)到自己的肺功能是異常II 期中度5080%伴有癥狀的進(jìn)展和氣短，運(yùn)動(dòng)后氣短更為明顯。此時(shí)，常常由于呼吸困難或疾病的加重，患者會(huì)去醫(yī)院就診。III 期重度3050%氣短加劇，反復(fù)出現(xiàn)急性加重，影響患者的生活質(zhì)量。IV 期極重度30%或50% + 慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭。患者的生活質(zhì)量明顯下降，如果出現(xiàn)急性加重則可能有生命危險(xiǎn)GOL

4、D guidelines. GOLD2008 小小 結(jié)結(jié)中國COPD疾病的現(xiàn)狀 COPD成為中國主要致死性疾病 大多數(shù)中國COPD患者病情為中重度 COPD被嚴(yán)重診斷不足對(duì)于病情相對(duì)較輕的COPD患者來說，已經(jīng)存在 急性加重 生活質(zhì)量下降 疾病進(jìn)展快 隨疾病進(jìn)展，心血管疾病死亡率增加因此，應(yīng)在疾病早期積極有效治療，以 預(yù)防急性加重發(fā)生和生活質(zhì)量下降 預(yù)防疾病進(jìn)展和死亡率SRD-2010-SS-01-0772如何解決這一問題？如何解決這一問題？需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾SRD-2010-SS-01-0772GOLD 2008：COPD定義定義

5、lCOPD是一種可以預(yù)防和可以治療的疾病，常伴有一些明顯的全身效應(yīng)，可對(duì)患病個(gè)體帶來嚴(yán)重后果。 l氣道不完全可逆性氣流受限為其特征。l氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，并與氣道對(duì)有害微?；驓怏w的異常炎癥異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771SRD-2010-SS-01-0772ATS/ERS2004: :COPD包括包括慢性支氣管炎和肺氣腫慢性支氣管炎和肺氣腫SRD-2010-SS-01-0771COPD：肺功能隨年齡加速下降：肺功能隨年齡加速下降是其特征之一是其特征之一Fletcher & Peto, 1977從不吸煙

6、或非易感者從不吸煙或非易感者65歲時(shí)戒煙歲時(shí)戒煙45歲時(shí)戒煙歲時(shí)戒煙經(jīng)常吸煙的易感者經(jīng)常吸煙的易感者1007550025255075年齡年齡 (歲歲)FEV1 (與25歲時(shí)指標(biāo)的比值%)活動(dòng)能力喪失活動(dòng)能力喪失死亡死亡0255075100255075全身效應(yīng)呼吸衰竭心血管疾病急性加重住院治療呼吸困難呼吸困難活動(dòng)受限活動(dòng)受限COPD : 自然病程自然病程FEV1(與與25歲時(shí)預(yù)計(jì)值的比值歲時(shí)預(yù)計(jì)值的比值%)年齡年齡Fletcher & Peto, 1977宿主因素和放大機(jī)制宿主因素和放大機(jī)制COPD的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制GOLD2008。SRD-2010-SS-01

7、-0771哮喘哮喘過敏因素COPD有害因素哮喘的氣道炎癥哮喘的氣道炎癥CD4+T細(xì)胞, 嗜酸性粒細(xì)胞COPD氣道炎癥氣道炎癥CD8+T細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)可以逆轉(zhuǎn) 氣流受限氣流受限 不能完全逆轉(zhuǎn)不能完全逆轉(zhuǎn) 支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性小氣道纖維化和肺泡破壞小氣道纖維化和肺泡破壞發(fā)病機(jī)制：不同的炎癥細(xì)胞COPD vs 哮喘GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣流受限粘液分泌過多粘液粘稠粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜損傷炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高: IL-8, TNF-a,

8、LTB-4 引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯狀細(xì)胞增生/ 化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞營養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無力萎縮失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強(qiáng)IL = 白介素LTB-4 = 白三烯 B4TNF- = 腫瘤壞死因子- COPD：一種以炎癥為核心的，多因素構(gòu)成的疾病氣道炎癥肺實(shí)質(zhì)毀損氣流受限呼吸困難COPD中氣流受限的機(jī)制中氣流受限的機(jī)制Perng DW et al, Current Respiratory Medicine Reviews 2006:2:419-426小氣道異常管壁增厚管腔內(nèi)粘液栓支氣管平滑肌緊張性改變支氣管平滑肌緊張性改變交感神經(jīng)副交感神經(jīng)

9、COPD患者氣道炎癥的特征健康成人COPD (+) 可逆性COPD (-) 可逆性 人數(shù)194840年齡, 歲51.9 2.374.6 1.173.9 0.8性別, 男 / 女5 / 1448 / 040 / 0FEV12.291.24 1.29 FEV1 占預(yù)計(jì)值% ,955455嗜酸細(xì)胞3020-3030 痰中性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)痰中性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)%FEV1 下降值下降值 (mL/年年)P0.01Stanescu D Thorax 1996;51:267SRD-2010-SS-01-0772即使在即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，早期，就存在肺部炎癥，并隨病情嚴(yán)重程度增加而增加并隨病情

10、嚴(yán)重程度增加而增加中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞CD4細(xì)胞細(xì)胞有可測(cè)量細(xì)胞數(shù)的氣道有可測(cè)量細(xì)胞數(shù)的氣道GOLD 0期期GOLD 1期期GOLD 2期和期和3期期GOLD 4期期Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-2653. SRD-2010-SS-01-0772肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重壞越嚴(yán)重P 0.0010204060800101525完整的肺泡附著物的數(shù)目氣道炎癥評(píng)分 (%)20Saetta et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132:894-900.SRD-2010-SS

11、-01-0772肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重 P = 0.01r =-0.630200400600100005060708090110外周氣道組織中CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞數(shù)/mm2)100800FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（%）Saetta et al. AJRCCM. 1998;157:822-826SRD-2010-SS-01-0772肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)Saetta et al. Am J Respir Crit Care Med 1994*p 0.01疾病穩(wěn)定期疾病穩(wěn)定期3000氣道組織中性粒細(xì)氣道組織中性粒細(xì)胞數(shù)目胞數(shù)

12、目/mm225020010015050急性加重期急性加重期60%疾病穩(wěn)定期疾病穩(wěn)定期急性加重期急性加重期* p 30 201000誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞 (%)9020 308060705040FEV1 下降速率 (mL/年)P 80%） 中度（50%-80%） 重度（50%）升高的CRP水平的倍數(shù)比存在中性粒細(xì)胞的氣道比例（%）CRP：C反應(yīng)蛋白Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-2653 Sin/Man. Circulation 2003;107:1514-1519*P0.05SRD-2010-SS-01-0772肺功能下降 呼吸困難 急性加重 運(yùn)動(dòng)耐量下降健康狀況

13、惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥COPD: 以炎癥為核心，氣流受限不完以炎癥為核心，氣流受限不完全可逆為特征，呈進(jìn)行性加重的疾病全可逆為特征，呈進(jìn)行性加重的疾病Agusti. Respir Med 2005;99:670-682.Agusti et al. ERJ 2003;21:347-360.Bernard et al. AJRCCM 1998;158:629-634.SRD-2010-SS-01-0772小小 結(jié)結(jié) 異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機(jī)制，通過破壞肺部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致 肺功能下降 急性加重發(fā)生 疾病進(jìn)展 “溢出”引起全身炎癥，產(chǎn)生全身效應(yīng)，最終使死亡率增加

14、炎癥在COPD早期存在，隨病情加重而增加，因此需要在疾病早期積極抗炎治療，以預(yù)防/延緩疾病進(jìn)展SRD-2010-SS-01-0772糖皮質(zhì)激素治療作用如何？是否有更好療法？吸入糖皮質(zhì)激素治療吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD?GOLD2008: COPD治療目標(biāo)治療目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防疾病進(jìn)展改善運(yùn)動(dòng)耐力改善健康狀況防治并發(fā)癥防治急性加重減少死亡率GOLD2008. 短期目標(biāo)中長期目標(biāo)SRD-2010-SS-01-0771歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究 ISOLDE: 輕中度輕中度 COPD, 氟替卡松氟替卡松 500 g bd

15、 V2BL1.281.331.381.431.481.53PreV1V2BL 369 12 15 18 21 24 27 30 33 36試驗(yàn)前停用試驗(yàn)前停用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素期口服糖皮質(zhì)激素期（2周）周）FEV1 (L)時(shí)間時(shí)間 (月月)治療期治療期0 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 安慰劑安慰劑 校正后安慰劑校正后安慰劑 校正后丙酸氟替卡松校正后丙酸氟替卡松M Burge et al: BMJ 2000;320:1297-1303n=75140-75 歲歲FEV1 1.3 LISOLDE 研究研究 氟替卡松降低氟替卡松降低COPD急性加重頻率急性加重頻率M Burge et al

16、: BMJ 2000;320:1297-1303n=75140-75 歲歲FEV1 1.3 L1.320.9900.81.01.21.4安慰劑安慰劑氟替卡松氟替卡松 1 mg急性加重次數(shù)急性加重次數(shù)/患者患者/年年 (平均平均)25 %COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用 輕中度COPD, 氟替卡松 500 g bid, 為期3個(gè)月組別組別安慰劑安慰劑氟替卡松氟替卡松患者人數(shù)1416年齡(歲)64.7 (5.7)64.7 (6.0)男/女13 / 113 / 3FEV1(% 預(yù)計(jì)值)44.6(13.0)47.6 (13.4)VC (L)2.8 (0.8)2.8 (0.8)FEV

17、1/VC (%)0.470.46可逆程度 (%)4.31 (3.1)4.45 (3.6)吸煙量(包*年)60.3 (40)64 (48.8)Hattotuwa et al AJRCCM 2002COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用每每0.1mm2細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)基線基線治療后治療后安慰劑(n=10)吸入性皮質(zhì)激素(n=14)Hattotuwa et al AJRCCM 2002SRD-2010-SS-01-0772每每0.1mm2細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)基線治療后安慰劑(n=10)治療后基線吸入性皮質(zhì)激素(n=14)肥大細(xì)胞Hattotuwa et al AJRCCM 200

18、2氟替卡松氟替卡松 (1000 g/天天) 降低降低COPD氣道上皮嗜酸細(xì)胞浸潤氣道上皮嗜酸細(xì)胞浸潤0Verhoeven et al. Thorax 2002EG2 (+)細(xì)胞比例/總區(qū)域治療前治療前治療后治療后安慰劑安慰劑氟替卡松氟替卡松00.05治療治療: 1000 g/天天 x 6個(gè)月個(gè)月 *P 0.001*吸入糖皮質(zhì)激素治療吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD 抑制中性粒細(xì)胞引起的炎癥? NO 抑制嗜酸粒細(xì)胞引起的炎癥? Yes 抑制肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相關(guān)的炎癥? Yes糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD治療具有作用，但療效仍有限吸入糖皮質(zhì)激素吸入糖皮質(zhì)激素/長效長效 2受體激動(dòng)劑受體激

19、動(dòng)劑聯(lián)合治療聯(lián)合治療COPD?豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤15241533146414871399142612931339存活人數(shù)存活人數(shù)02468101214161801224364860728496108 120132144156到死亡的時(shí)間到死亡的時(shí)間 (周數(shù)周數(shù))死亡概率死亡概率 (%)舒利迭舒利迭 12.6%安慰劑安慰劑 15.2%HR 0.825, p=0.052危險(xiǎn)性降低幅度危險(xiǎn)性降低幅度17.5%2.6% 絕對(duì)降低幅度絕對(duì)降低幅度Calverley et al. NEJM 2007與安慰劑相比，舒利迭與安慰劑相比，舒利迭 50/500治療治療3年年降低降低COPD患者所有原

20、因死亡率患者所有原因死亡率(TORCH 2007)舒利迭舒利迭 50/500更好更好延緩肺功能下降速率延緩肺功能下降速率(TORCH)1. Celli et al (ATS Abstract May 07)FEV1 變化變化(ml/年年)-60-50-40-30-20-100安慰劑安慰劑沙美特羅沙美特羅丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松舒利迭舒利迭 從未吸煙從未吸煙-39ml/yr-42 ml/yr-55 ml/yr-42 ml/yr舒利迭舒利迭 50/500顯著降低顯著降低3年內(nèi)中重度急性加重次數(shù)年內(nèi)中重度急性加重次數(shù)*與安慰劑比較P 0.001; 與沙美特羅比較P = 0.002; 與氟替卡松比較P

21、 = 0.024平均年急性加重次數(shù)1.130.97*0.93*0.85*降低 25%00.81.01.2安慰劑沙美特羅氟替卡松舒利迭Calverley PMA et al, N Engl J Med 2007;356:775-89.舒利迭舒利迭 在在COPD治療中的地位治療中的地位 :BIOPSY 研究研究Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43研究設(shè)計(jì)揭盲揭盲 = 誘導(dǎo)痰 =經(jīng)支氣管鏡肺活檢納入納入舒利迭舒利迭 50/500g bd隨機(jī)化隨機(jī)化篩選篩選 周周:安慰劑安慰劑 bd-40481213-1* 停止原先使用的吸入/口服

22、激素4周Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43患者基線特征Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43安慰劑安慰劑(n = 73)舒利迭舒利迭 (n = 67)平均年齡平均年齡 (SD)64 (8)65 (8)現(xiàn)時(shí)吸煙人數(shù)現(xiàn)時(shí)吸煙人數(shù)43 (59%)42 (63%)平均吸煙：年平均吸煙：年*包包 (SD)44 (22) 40 (25)平均平均FEV1 ：%預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值(SD)59.3 (10.8)58.4 (12.0)擴(kuò)張支氣管前擴(kuò)張支氣管前FEV1 (L)1.68 (0.47)1.67 (0.44)

23、平均可逆程度平均可逆程度 預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值 (%) 3.93.9舒利迭舒利迭 50/500mg安慰劑安慰劑 (%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-a+p=0.007肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05580400301050607020201030有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化患者的患者的FEV1 為預(yù)計(jì)值的為預(yù)計(jì)值的40-80%Barnes NC et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736舒利迭舒利迭廣泛減少支氣管活檢標(biāo)本中廣泛減少支氣管活檢標(biāo)本中炎

24、癥標(biāo)志物炎癥標(biāo)志物舒利迭舒利迭 50/500 g對(duì)對(duì)COPD氣道炎癥的氣道炎癥的抗炎作用是以往單用抗炎作用是以往單用ICS研究所未能證實(shí)的研究所未能證實(shí)的舒利迭治療顯著減少CD45+ 白細(xì)胞計(jì)數(shù)-80-60-40-20020P = 0.002安慰劑安慰劑 (n = 68)舒利迭舒利迭 (n = 54)與基線期相比的平均變化率與基線期相比的平均變化率 (%)Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43舒利迭治療顯著降低痰中性粒細(xì)胞分化百分比* 校正后多因素分析校正后多因素分析 (P=0.01 未校正未校正)074767880828486安慰劑安慰劑 (

25、n = 60)舒利迭舒利迭 (n = 51)痰中性粒細(xì)胞分化百分比痰中性粒細(xì)胞分化百分比 (%) 基線基線 第第13周周 第第8周周基線基線第第13周周 第第8周周P = 0.04*Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43舒利迭治療顯著降低痰嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)安慰劑安慰劑 (n = 59)舒利迭舒利迭 (n = 51)00.010.020.030.04痰平均嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)痰平均嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (106/ml)基線基線第第13周周基線基線第第13周周P= 0.03Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43糖

26、皮質(zhì)激素對(duì)糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD的治療作用的治療作用與劑量相關(guān)嗎？與劑量相關(guān)嗎？抗炎作用抗炎作用改善肺功能改善肺功能提高生存率提高生存率綠膿菌素刺激支氣管上皮細(xì)胞釋放綠膿菌素刺激支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-8 的作用的作用可被糖皮質(zhì)激素抑制可被糖皮質(zhì)激素抑制,效應(yīng)呈濃度依賴性效應(yīng)呈濃度依賴性Respiratory Medicine (2006) 100, 16141622氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人類氣道氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人類氣道平滑肌細(xì)胞趨化因子平滑肌細(xì)胞趨化因子IL-8的產(chǎn)生，的產(chǎn)生，效應(yīng)呈濃度依賴性效應(yīng)呈濃度依賴性M. John et al. Pulm Pharma &am

27、p; Ther 17 (2004) 4147氟替卡松倍氯米松布地奈德布地奈德氟替卡松糖皮質(zhì)激素濃度糖皮質(zhì)激素濃度布地奈德氟替卡松氟替卡松倍氯米松布地奈德糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纖維細(xì)胞糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纖維細(xì)胞所致的氣道炎癥和重塑，效應(yīng)呈濃度依賴性所致的氣道炎癥和重塑，效應(yīng)呈濃度依賴性Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 16 (2003) 287297TNF- 5 ng/ml細(xì)胞數(shù)量藥物濃度自主增生無藥地塞米松莫米松 藥 物 濃 度 自主釋放丙酸氟替卡松和沙美特羅協(xié)同抑制丙酸氟替卡松和沙美特羅協(xié)同抑制鼻病毒誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生氣道重塑性

28、生長因子鼻病毒誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生氣道重塑性生長因子Clinical and Experimental Allergy 2006, 36, 126873丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(F)沙美特羅沙美特羅(S)F:丙酸氟替卡松；S:沙美特羅；F7：F 10-7M;*P0.05; *P0.001F+SF+S大劑量丙酸氟替卡松顯著降低全身炎癥標(biāo)志物CRP水平Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 760765, 2004更高吸入激素劑量更好地延緩肺功能下降一項(xiàng)Meta分析結(jié)果(A) all trials and (B) trials in which a high dose of inhaled steroids was given.Thorax 2003;58;937-941CHEST 2000; 118:15761581更高吸入激素劑量更好地改善肺功能更高吸入激素劑量更好地改善肺功能基線時(shí)間（月）沙美特羅沙美特羅+茶堿沙美特羅+氟替卡松250g沙美特羅+氟替卡松500gCOPD全因死亡的相關(guān)因素分析全因死亡的相關(guān)因素分析Sin DD, Eur Respir J 2003; 21: 260266變量變量相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度95% 可信區(qū)間可信區(qū)間年齡（歲）年齡（歲） 65-741.00 75-841.351.23-1.47 851.841.64-2