地西他濱治療MDSAML的探討

1、精選ppt地西他濱治療地西他濱治療MDS/AML的探討的探討精選pptu療效不夠理想療效不夠理想u 價(jià)格偏高價(jià)格偏高u 骨髓抑制嚴(yán)重骨髓抑制嚴(yán)重u后續(xù)治療，復(fù)后續(xù)治療，復(fù)發(fā)問題發(fā)問題u劑量如何優(yōu)化劑量如何優(yōu)化u達(dá)珂機(jī)制不明達(dá)珂機(jī)制不明 。達(dá)達(dá)珂珂的的困困惑！惑！u差異化優(yōu)勢(shì)差異化優(yōu)勢(shì) u特殊作用特殊作用u經(jīng)驗(yàn)，預(yù)防經(jīng)驗(yàn)，預(yù)防u更大的探索空更大的探索空間間 。精選ppt 達(dá)珂治療達(dá)珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)MDS要點(diǎn)回顧要點(diǎn)回顧達(dá)珂推廣優(yōu)勢(shì)達(dá)珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！ 達(dá)珂治療白血病的方向達(dá)珂治療白血病的方向AML治療- unmet達(dá)珂治療AML的方向精選ppt骨髓增生異常

2、綜合征骨髓增生異常綜合征 ( (Myelodysplastic Syndrome, MDS)MDS) MDS : 源于造血干細(xì)胞水平損傷造血干細(xì)胞水平損傷的克隆性疾病。 疾病特征：骨髓無效造血骨髓無效造血、外周血中血細(xì)胞數(shù)量減少以及功能異常。外周血中血細(xì)胞數(shù)量減少以及功能異常。 約有50% MDS患者存在因干細(xì)胞損傷導(dǎo)致的染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)異常。 30%30%的患者會(huì)最終進(jìn)展為AMLAML（急性髓細(xì)胞性白血?。?發(fā)病率：MDSAMLMMNHL發(fā)病率發(fā)病率5/10萬萬70y 22-45/10萬萬2.8/10萬萬3.24.7/10萬萬9.3/10萬萬亞太地區(qū)占有全球50% 以上MDS人口！精

3、選pptMDS常見常見細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)異常異常細(xì)胞遺傳學(xué)異常較常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常較常見 ( 50%), 有助于有助于MDS指導(dǎo)治療和預(yù)后指導(dǎo)治療和預(yù)后Dsseldorf Registry: 1080例例MDS 患者染色體異常的發(fā)生率患者染色體異常的發(fā)生率goodintermediatepoor精選pptMDSMDS如何如何診斷診斷？血細(xì)胞血細(xì)胞減少，減少， 疑似疑似MDS?* EPO：促紅細(xì)胞生成素，機(jī)體組織含氧量低時(shí)腎臟中產(chǎn)生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細(xì)胞的產(chǎn)生。初始評(píng)估檢查初始評(píng)估檢查：病史和體格檢查 全血細(xì)胞計(jì)數(shù),網(wǎng)織 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)外周血涂片檢查EPO*（RBC輸注前） 紅細(xì)胞葉酸和

4、B12 血清鐵蛋白鐵，總鐵結(jié)合力（TIBC） 骨髓穿刺:涂片+活檢+細(xì)胞遺傳學(xué)檢查輸血史詳細(xì)記錄 可選擇檢查可選擇檢查： HSCT候選者，須行HLA配型提示PLT支持治療，須行HLA配型HLA-DR15配型臨床需要可行HIV檢測(cè)評(píng)價(jià)CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重組 對(duì)伴有PLT增多的患者行JAK2突變的分子檢測(cè) 應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)評(píng)價(jià)是否存在PNH克隆或大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)疾病 對(duì)家族性血細(xì)胞減少患者附加遺傳學(xué)檢查根據(jù)形態(tài)根據(jù)形態(tài)學(xué)和臨床學(xué)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診確診MDS精選ppt法、美、英法、美、英MDS分型系統(tǒng)分型系統(tǒng) FAB 1982世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生

5、組織 MDS分型系統(tǒng)分型系統(tǒng) WHO 2001和和2008國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng) IPSS 1997世界衛(wèi)生組織預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)世界衛(wèi)生組織預(yù)后評(píng)分系統(tǒng) WPSS 2005MDACC預(yù)后評(píng)分模型預(yù)后評(píng)分模型 2008MDSMDS疾病分型疾病分型精選pptFAB分型分型MDS 亞型外周血細(xì)胞中原始細(xì)胞%骨髓中原始細(xì)胞%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞外周血中單核細(xì)胞骨髓中Auer小體 MDS診斷%中位生存中位生存時(shí)間時(shí)間 年年難治性貧血難治性貧血 (RA)1%5%15%無10-40%4難治性貧血難治性貧血伴伴* *環(huán)鐵粒幼細(xì)環(huán)鐵粒幼細(xì)胞胞增多增多(RARS)1%15%無10-35%4.5難治性貧血伴難治性貧

6、血伴原始細(xì)胞增多原始細(xì)胞增多 (RAEB)5%21-29%有/無10-30%6月慢性粒慢性粒- -單核單核細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病(CMML)5%1109/L無10-20%3* *環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞(含有大量鐵沉著物的有核紅細(xì)胞前體，在染色的細(xì)胞片上顯示為核周圍分布的環(huán)形)應(yīng)含鐵粒10個(gè)，繞核周1/3，其百分率為占有核紅細(xì)胞中百分率。精選ppt亞型亞型外周血外周血骨髓骨髓難治性貧血伴單系難治性貧血伴單系異常異常 (RCUD)*單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞 5%難治性貧血伴環(huán)形難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)貧血；無原始細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞/紅系前

7、體細(xì)胞15%僅紅系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%難治性貧血伴多系難治性貧血伴多系異常（異常（RCMD）血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞1x109 /L2個(gè)以上髓細(xì)胞系10%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%；原始細(xì)胞 5%難治性貧血伴原始難治性貧血伴原始細(xì)胞增多細(xì)胞增多-1 (RAEB-1)血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞2-4%；單核細(xì)胞1x109 /L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%-9%；無Auer小體難治性貧血伴原始難治性貧血伴原始細(xì)胞增多細(xì)胞增多-2 (RAEB-2)血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；單核細(xì)胞1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；Auer小體（）骨髓增生異常綜合骨髓增生異常綜合癥

8、，未分類癥，未分類（MDS-U）血細(xì)胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞5%#MDS伴單純伴單純del(5q)貧血；血小板正?；蛏呒t系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細(xì)胞1x109/L，原始細(xì)胞5%1種造血細(xì)胞系發(fā)育不 良 ， 原 始 細(xì) 胞1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體非典型慢性髓細(xì)胞白非典型慢性髓細(xì)胞白血?。ㄑ。–ML），），Bcr-Abl 1陰性陰性WBC 13x109/L，中性粒細(xì)胞前體10%，原始細(xì)胞20%細(xì)胞過多，原始細(xì)胞1x109/L，原始細(xì)胞1x109/L，

9、原始細(xì)胞20%lMDS/MPN，未分類，未分類（重疊綜合癥）（重疊綜合癥）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征精選ppt國際預(yù)后積分系統(tǒng)國際預(yù)后積分系統(tǒng) IPSSIPSS危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度分組評(píng)分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年中位生存時(shí)間，年低危低危019%9.45.7中危中危-1-10.5 1.030%3.33.5中危中危-2-21.5 2.033%1.11.2高危高危2.545%0.20.4預(yù)后參數(shù)預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞骨髓原始細(xì)胞 （% %）5%5-10%11-

10、20%21-30%染色體核型染色體核型* *良好良好中間中間不良不良血細(xì)胞減少血細(xì)胞減少# #0 1 系系2 3 系系 注: *預(yù)后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ;* 預(yù)后不良核型:復(fù)雜核型異常( 3種異常) , 7號(hào)染色體異常; *預(yù)后中間核型: 除上述2類以外的其他核型異常#血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血紅蛋白 10g/dL一項(xiàng)覆蓋北京及上海一項(xiàng)覆蓋北京及上海13家家top醫(yī)院的調(diào)研顯示：醫(yī)院的調(diào)研顯示：50的的MDSMDS為為Int-2及高危及高危精選ppt以以WHO分型為基礎(chǔ)的預(yù)后積分系統(tǒng)分型為基礎(chǔ)的預(yù)后積分

11、系統(tǒng)-世界衛(wèi)生組織分世界衛(wèi)生組織分型系統(tǒng)（型系統(tǒng)（WPSS系統(tǒng)）系統(tǒng)）預(yù)后變量預(yù)后變量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)積分積分WHO分型分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEB2.0RAEB3.0染色體核型染色體核型好正常，-Y，del（5q），del（20q）0中度（其余異常）1.0差復(fù)雜（3個(gè)異常）或7號(hào)染色體異常2.0RBC輸血輸血無0依賴*1.0*RBC輸血依賴：超過4個(gè)月每8周至少RBC輸注一次。輸血非依賴：至少8周不需要進(jìn)行輸血WPSS 分類分類 WPSS 評(píng)分評(píng)分 中位生中位生存期存期(月月) 極低危極低危0 138 低危低危1 63 中危中危2 44 高危高危 3-4 19 極

12、高危極高危 5-6 8 WPSS積分對(duì)生存期的影響積分對(duì)生存期的影響精選ppt方案選擇可方案選擇可采取針對(duì)不同目的的采取針對(duì)不同目的的個(gè)體化治療計(jì)劃個(gè)體化治療計(jì)劃 對(duì)IPSS中低危和中危低危和中危-1，提高生活質(zhì)量，血液學(xué)的改善血液學(xué)的改善和延長(zhǎng)生存仍然是重點(diǎn)。 中危中危-2和高危和高危，進(jìn)展為急性白血病或者因疾病進(jìn)展而死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高，治療目標(biāo)包括疾病自然病程的改變疾病自然病程的改變，細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解的緩解和生活質(zhì)量和生活質(zhì)量的提高。的提高。MDS 治療策略治療策略（NCCN2011)精選pptn 支持治療支持治療： 輸血，抗生素，生長(zhǎng)因子等（40%MDS是輸血依賴）n 低強(qiáng)度治療低

13、強(qiáng)度治療 低甲基化治療低甲基化治療-地西他濱，阿扎胞苷地西他濱，阿扎胞苷：根除病態(tài)造根除病態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血；血克隆并恢復(fù)正常造血； 免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs ）沙利度胺，雷那度胺： 刺激正常殘存造血干/祖細(xì)胞和(或)改善病態(tài)造血克隆的造血效率； 免疫抑制劑治療抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），環(huán)孢素 組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，替匹法尼, 氯法拉濱, 高三尖杉酯堿，伊馬替尼等。n 高強(qiáng)度治療高強(qiáng)度治療： 干細(xì)胞移植 ：有治愈MDS的可能，但老齡和供者限制以及HSCT伴隨的風(fēng)險(xiǎn)使大多數(shù)患者不適于這項(xiàng)治療。達(dá)珂移植前橋接，移植復(fù)發(fā)后應(yīng)用。達(dá)珂移植前橋接，移植復(fù)發(fā)后應(yīng)用。 化療藥物 ：但對(duì)老

14、年患者不能耐受，易復(fù)發(fā) 國內(nèi)化療現(xiàn)狀： 如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)化療方案（CAG,HAG),有效患者維持1年左右，無后續(xù)治療。小劑量Mel,2mg Qd,針對(duì)老年人。AML樣化療如蒽環(huán)類，去甲柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷，拓?fù)涮婵档?，針?duì)50歲以下。 MDS治療選擇治療選擇精選ppt 達(dá)珂治療達(dá)珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)MDS要點(diǎn)回顧達(dá)珂推廣優(yōu)勢(shì)達(dá)珂推廣優(yōu)勢(shì)達(dá)珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！ 達(dá)珂治療白血病的方向達(dá)珂治療白血病的方向AML治療- unmet達(dá)珂治療AML的方向精選ppt16 改變疾病進(jìn)程，延緩轉(zhuǎn)白改變疾病進(jìn)程，延緩轉(zhuǎn)白 療效與生存優(yōu)勢(shì) 擺脫輸血依賴擺脫輸血依賴 細(xì)胞遺傳

15、學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 精選ppt地西他濱可延緩轉(zhuǎn)白進(jìn)程！地西他濱可延緩轉(zhuǎn)白進(jìn)程！2-sided Log-rank p = 0.010DACOGEN: 11.1 months(95%CI: 8.6-13.4) BSC 6.2 months(95%CI: 3.5-8.7) D-0007 高?；颊吒呶；颊哌M(jìn)展為進(jìn)展為AMLAML或死亡的時(shí)間或死亡的時(shí)間 精選ppt地西他濱地西他濱5天方案治療天方案治療MDS地西他濱5 天方案(20 mg/m2 IV 1h x 5d q 4 weeks)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)Kantarjian II期期ADOPT II期期DIVA，韓國，韓國病例數(shù)，例病例數(shù)，例93991

16、01療程數(shù)，程療程數(shù)，程5+ (1-18)5 (1-17) 5 (1 - 18+)ORRCRmCRPRHI81%39%-51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按按IPSS 評(píng)分評(píng)分亞組亞組ORR比率，例（比率，例（%）中危中危-110(71%)26(50%)26 (50.0%)中危中危-219(70%)14(61%)29 (60.5%)高危高危8(62%)10(43%)OS中位，中位，20m中位，中位，19.4m1-年年OS，74.8%中位達(dá)到中位達(dá)到AML的時(shí)間的時(shí)間30 月月-精選ppt地西他濱地西他濱 vs 強(qiáng)化療的生存優(yōu)勢(shì)強(qiáng)化療的生存優(yōu)勢(shì) MDAC

17、C回顧性研究回顧性研究標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)地西他濱地西他濱強(qiáng)化療強(qiáng)化療P值值CR43%46%6周死亡率周死亡率3%13%P=0.0063月死亡率月死亡率7%23%P=0.001中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間22個(gè)月個(gè)月12個(gè)月個(gè)月 P0.0012年生存率年生存率所有患者所有患者47%24%/21%60歲歲63%32%/28%60歲歲40%20%/17%CR率沒有顯著性差異6周和3個(gè)月死亡率都有顯著性差異中位生存期有顯著性差異（各患者群，各年齡段）中位生存期有顯著性差異（各患者群，各年齡段）Kantarjian, Cancer. 2007 Mar 15;109(6):1133-7精選ppt 患者：患者：385例，

18、于例，于1992.7-2010.3就診就診 Asan 醫(yī)院，診斷為醫(yī)院，診斷為MDS 治療方案分組：治療方案分組：支持治療支持治療* (SC, n=278)去甲基化治療去甲基化治療# (HMT, n=92)高強(qiáng)度化療高強(qiáng)度化療(IC, n=15)* SC包括低劑量阿糖胞苷和免疫抑制治療.# Decitabine (5天IV方案), Azacitidine (7天方案)去甲基化藥物去甲基化藥物vs強(qiáng)化療強(qiáng)化療vs支持治療支持治療 生存優(yōu)勢(shì)生存優(yōu)勢(shì) 韓國回顧性研究韓國回顧性研究Park YH et al. will be presented at ASH 2010精選ppt總數(shù)總數(shù) (n=83)

19、Decitabine (n=28)Azacitidine (n=55)中位中位MDS持續(xù)持續(xù),月月1.5 (0-186.4)1.0 (0.1-69.6)2.6 (0-186.4)中位療程數(shù)中位療程數(shù)4.1 (1-20)4 (1-12)5 (1-20)緩解率緩解率 CR/PR/mCR NR16 (19.3%)67 (80.7%)11 (39.3%)17 (60.7%)5 (9.1%)50 (90.9%)血液學(xué)緩解血液學(xué)緩解 HI No HI33 (39.8%)50 (60.2%)15 (53.6%)13 (46.4%)18 (32.7%)37 (67.3%)總緩解率總緩解率 CR/PR/mCR/

20、HI NR39 (47.0%)44 (53.0%)19 (67.9%)9 (32.1%)20 (36.4%)35 (63.6%)中位達(dá)緩解療程數(shù)中位達(dá)緩解療程數(shù)2 (1-15)2 (1-4)3 (1-15)去甲基化藥物去甲基化藥物vs強(qiáng)化療強(qiáng)化療vs支持治療支持治療韓國回顧性研究韓國回顧性研究 療效及生存優(yōu)勢(shì)療效及生存優(yōu)勢(shì)Park YH et al. will be presented at ASH 2010HMTICSC中位中位OS(月）月）62.516.721中位中位PFS(月）月）37.713.817.8精選ppt去甲基化藥物去甲基化藥物vs強(qiáng)化療強(qiáng)化療vs支持治療支持治療韓國回顧性研究

21、韓國回顧性研究 time-updated Cox model 去甲基化藥物治療去甲基化藥物治療MDS高危（中危高危（中危-2及高危）患者有顯著生存獲益（及高危）患者有顯著生存獲益（OS和和PFS)。OS, HR (95% CI)P-valuePFS, HR (95% CI)P-value總數(shù)總數(shù)SCHMTIC 1.0001.029 (0.670 1.582)1.470 (0.668 3.234)0.6580.8950.339 1.0000.539 (0.362 0.803)0.904 (0.433 1.887)0.0070.0020.789IPSS Low/INT-1 SC HMT IC 1.

22、0001.570 (0.906 2.720)3.512 (0.459 28.860)0.1880.1080.226 1.0000.880 (0.522 1.486)1.452 (0.192 10.969)0.8270.6330.718 IPSS INT-2/High SC HMT IC 1.0000.289 (0.087 0.961)1.140 (0.244 5.336)0.0570.0430.868 1.0000.154 (0.062 0.377)0.611 (0.173 2.159)0.00120-30次紅細(xì)胞輸注，考慮每天予鐵螯合劑去鐵胺皮下注射或地拉羅司（deferasirox）口服以

23、降低鐵負(fù)荷。 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：改善鐵負(fù)荷過高對(duì)臟器的損害，可解除高鐵對(duì)造血的抑制，可能減低患者無白血病生存； 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴，劑量太高可能會(huì)導(dǎo)嚴(yán)重的副作用，如聽力和視力問題。地西他濱！地西他濱?。?0%MDS是輸血依賴是輸血依賴！）治療現(xiàn)狀？治療現(xiàn)狀？精選pptMDACC II: 46%患者患者HB水平提高了水平提高了1g/dl 或者達(dá)到非輸血依賴！或者達(dá)到非輸血依賴！ 60%患者達(dá)到血小板緩解！患者達(dá)到血小板緩解！地西他濱治療后減少輸血依賴，改善地西他濱治療后減少輸血依賴，改善QoL*至少56天未接受輸血才定為不依賴輸血地西他濱改善輸血依賴D0007:100%緩解的患者都達(dá)到紅細(xì)胞或者血小板非

24、輸血依賴！緩解的患者都達(dá)到紅細(xì)胞或者血小板非輸血依賴！ADOPT研究研究: 33%（22例例）患者達(dá)到患者達(dá)到RBC非輸血依賴非輸血依賴！ 40%（ 6例）例）達(dá)到血小板達(dá)到血小板非輸血依賴非輸血依賴！精選ppt地西他濱治療低危地西他濱治療低危/IPSS-1 MDS-擺脫輸血依賴擺脫輸血依賴A A組：組：DAC 20 mg/mDAC 20 mg/m2 2 x 3dx 3d，qd, SC, qd, SC, 4ws/1cycles;4ws/1cycles; B B組：組：DAC 20 mg/mDAC 20 mg/m2 2 x 3x 3 ，qw, SC, qw, SC, 4ws/1cycles;4w

25、s/1cycles;緩解率緩解率方案方案A (每天每天) n=32(%)方案方案B (每周每周)n=22(%) ORR7 (22)2 (9) CR3 (9)0 PR2 (6)1 (5) mCR01 (5) HI2 (6)0出現(xiàn)緩解中出現(xiàn)緩解中位時(shí)間位時(shí)間, 天天93 1 36585 1 337 擺脫輸血擺脫輸血依賴依賴方案方案A(每天每天) (%)方案方案 B(每周每周) (%)擺脫擺脫RBC 輸注依賴輸注依賴20 (63%)15 (68%)擺脫擺脫P(yáng)LT輸注依賴輸注依賴22 (69%)18 (82%)擺脫擺脫RBC/PLT輸注依賴輸注依賴20 (63%)13 (59%)Garcia-Mane

26、ro. Blood 114:abst 119, 2009精選ppt27 改變疾病進(jìn)程，延緩轉(zhuǎn)白改變疾病進(jìn)程，延緩轉(zhuǎn)白 療效與生存優(yōu)勢(shì) 擺脫輸血依賴擺脫輸血依賴 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 精選ppt按照按照IWG 標(biāo)準(zhǔn)的緩解標(biāo)準(zhǔn)的緩解按細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的緩解按細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的緩解CRPR無無CR (n=21)1461PR(n=0)m CR (n=11)416m CR 和和HI(n=9)216HI(n=8)233SD/ PD(n=18)2115總數(shù)總數(shù) (n=69)24123118個(gè)月個(gè)月OS87%54%37%14 Kantarjian II期期 DAC 5天方案：天方案： 52% (36例）出

27、現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，例）出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，35%（24例）出現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解例）出現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解D0007 III期期 DAC 3天方案天方案 ：38%患者出現(xiàn)患者出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解與臨床獲益細(xì)胞遺傳學(xué)緩解與臨床獲益CG緩解與療效？緩解與療效？觀察到觀察到DAC療效通常和療效通常和CG緩解并存緩解并存，表明表觀遺傳學(xué)藥效會(huì)最表明表觀遺傳學(xué)藥效會(huì)最 終引起終引起MDS克隆消失克隆消失，改變疾病進(jìn)程；，改變疾病進(jìn)程；但是，一些獲得HI的受試者并未出現(xiàn)CG緩解，這可能是由于更為惡性克隆的異質(zhì)性和克隆消除，或者這種區(qū)別本身也是DAC發(fā)揮藥效過程中的一部分。精選pp

28、t高危高危CG異常異常MDS/AML明顯獲益明顯獲益!地西他濱治療伴地西他濱治療伴CG異常異常MDS/AML臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)DAC治療治療5、7號(hào)染色體異常的高危號(hào)染色體異常的高危MDS/AML Cancer 2009;115:574651，Blum et al.PNAS,2010, II期期去甲基化去甲基化（DAC,5-AZA)大劑量化療大劑量化療（Ara-C等）等）病例數(shù)病例數(shù)8115153緩解率緩解率CR 41%CR 35%CR 47%CG復(fù)雜核型復(fù)雜核型 CR50%7q- CR 82%中位中位OS9ms5ms12.8msP值：值：0.019精選ppt 達(dá)珂治療達(dá)珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)現(xiàn)

29、狀和優(yōu)勢(shì)MDS要點(diǎn)回顧達(dá)珂推廣優(yōu)勢(shì)達(dá)珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！達(dá)珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！ 達(dá)珂治療白血病的方向達(dá)珂治療白血病的方向AML治療- unmet達(dá)珂治療AML的方向精選ppt地西他濱治療初治地西他濱治療初治MDS vs 復(fù)治復(fù)治MDSDAC0-007 3天與天與DACO-020 5 天方案回顧性研究天方案回顧性研究2010ASH ,Publication Number: 2936 (Poster Board II-816) , Elias Jabbour, MD, M.D. Anderson Cancer Center,DACO-007 Study

30、(N=89) DACO-020 Study (N=99) PT* (n=27) NPT *(n=72) Chi Square PT (n=) NPT (n=) Chi Square ORR, % (CR+PR) 11.1 (n=3) 19.3 (n=12) NS 25.9 (n=7) 36.1 (n=26) NS ORI, % (CR+PR+HI) 22.2 (n=6) 32.3 (n=20) NS 44.4 (n=12) 54.2 (n=39) NS Median OS, days (95% CI) 334 (183-583) 462 (319-513) NS 548 (184-802) 5

31、82 (447-760) NS *PT：既往治療( n=54) NPT:無既往治療(n=134)地西他濱地西他濱 一線治療一線治療 MDS可獲得更佳療效！可獲得更佳療效！對(duì)既往接受過化療對(duì)既往接受過化療MDS患者給予地西他濱治療也可取得療效患者給予地西他濱治療也可取得療效！ 精選pptDAC治療療程數(shù)對(duì)療效的影響治療療程數(shù)對(duì)療效的影響 MDACC2Kantarjian et al. Cancer 2006;106:1794, 3KantarjianH, et al. Blood, 2007; 110: 42a-43a Abstract 115, 4Steensma et al. ASH 200

32、7 (Abstract 1450), Issa, ASH 2008Complete ResponseMedian Survival3個(gè)療程后個(gè)療程后32%（33例）達(dá)到例）達(dá)到CR，6個(gè)療程后個(gè)療程后41.5%（42例）的患者達(dá)到例）的患者達(dá)到CR; 提示提示最佳療效一般要最佳療效一般要3個(gè)療程后才可獲得個(gè)療程后才可獲得 , CR也可能之后出現(xiàn)也可能之后出現(xiàn) (甚至甚至9個(gè)療程個(gè)療程)；緩解患者應(yīng)持續(xù)治療直至最大緩解緩解患者應(yīng)持續(xù)治療直至最大緩解;3個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，達(dá)到達(dá)到mCR的患者繼續(xù)治療獲得的患者繼續(xù)治療獲得CR的可能（的可能（P=0.02） 足量，足程！足量

33、，足程！精選ppt地西他濱治療地西他濱治療MDS何時(shí)何時(shí)DD/DR? 達(dá)最佳緩解后達(dá)最佳緩解后DAC減量不影響療效減量不影響療效 2010ASH Publication Number: 1858 (Poster Board I-838), A. Megan Cornelison, MSPA 方案及療效（N=124例）比率年齡，歲年齡，歲65 (3790)化療方案，化療方案， 例例DAC10 mg/m2 IV daily x 10 ds20 mg/m2 SC daily x 5 ds20 mg/m2 IV daily x 5 ds171493緩解率，緩解率， 例（例（%）CRmCR臨床獲益765

34、4 (44%) 5 (4%) 17 (14%) 中位中位TFS*， 月月中位中位OS， 月月1320DD或DR比率DD* 或或DR*, 例（例（%）DD 和和DR65(53%) 25中位中位DD發(fā)生，療程發(fā)生，療程中位中位DR發(fā)生，療程發(fā)生，療程27（2-24）中位中位DD, 療程數(shù)療程數(shù)中位中位DR, 療程數(shù)療程數(shù)4（1-22)6（1-18）DD/DR原因原因骨髓抑制骨髓抑制感染感染48 (74%) 10 (15%)*TFS:Transformation free survival 無轉(zhuǎn)化生存 DD: dose delay， beyond 5 weeks between cycles DR：

35、dose reduction， at least 25% 回顧性分析回顧性分析II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)124例例MDS患者：患者：DAC作為一線治療作為一線治療精選ppt地西他濱治療地西他濱治療MDS何時(shí)何時(shí)DD/DR? 達(dá)最佳緩解后達(dá)最佳緩解后DAC減量不影響療效減量不影響療效 DAC治療治療MDS取得最佳緩解（尤其取得最佳緩解（尤其CR)后再減量或延遲給藥不會(huì)影響療效和生存！后再減量或延遲給藥不會(huì)影響療效和生存！ 提示提示: 取得最緩解前維持地西他濱給藥間隔和劑量很關(guān)鍵！取得最緩解前維持地西他濱給藥間隔和劑量很關(guān)鍵！ 取得最佳緩解后可考慮地西他濱減量的維持治療！取得最佳緩解后可考慮地西他濱

36、減量的維持治療！2010ASH Publication Number: 1858 (Poster Board I-838), A. Megan Cornelison, MSPA 參數(shù)最佳緩解后DD/DR最佳緩解前DD/DRP值例數(shù)（例數(shù)（%）35(54%) (包包括括CR 27例）例）46%中位緩解持續(xù)時(shí)中位緩解持續(xù)時(shí)間，月間，月未達(dá)到未達(dá)到18ms0.5中位中位2年年OS，月，月30ms22ms0.15中位中位TFS，月，月27ms18ms0.12DAC治療取得最佳緩解前或緩解后給予治療取得最佳緩解前或緩解后給予DD/DR差異差異： 足量，足程！足量，足程！精選ppt DAC治療出現(xiàn)緩解的患

37、者，建議用治療出現(xiàn)緩解的患者，建議用DAC可耐受劑量進(jìn)行可耐受劑量進(jìn)行維持治療維持治療 ISSa教授認(rèn)為教授認(rèn)為DAC標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)4周方案周方案維持治療維持治療可耐受可耐受，無，無藥物累積毒性，藥物累積毒性，可可開始開始可予可予DAC 6周維持，以后可周維持，以后可8周維持！周維持！ MDACC目前最長(zhǎng)治療維持可超過目前最長(zhǎng)治療維持可超過4年！年！ MDS不能完全治愈；不能完全治愈； 所有緩解者可能會(huì)在所有緩解者可能會(huì)在5-6年后復(fù)發(fā)年后復(fù)發(fā)，即使，即使DAC治療治療后緩解后緩解2年以上者年以上者； 復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差 (中位生存期中位生存期4個(gè)月個(gè)月) 復(fù)發(fā)后治療：復(fù)發(fā)后治療：如果

38、在非維持階段復(fù)發(fā)，可使用原方案如果在非維持階段復(fù)發(fā)，可使用原方案換用另一種低甲基化藥物換用另一種低甲基化藥物如果可能，嘗試誘導(dǎo)化療和干細(xì)胞移植如果可能，嘗試誘導(dǎo)化療和干細(xì)胞移植其它藥物其它藥物 氯伐拉濱氯伐拉濱, 低劑量阿糖胞苷等低劑量阿糖胞苷等后續(xù)治療后續(xù)治療精選pptDAC不良反應(yīng)管理不良反應(yīng)管理骨髓抑制為常見骨髓抑制為常見AE，前，前2-3療程約療程約25-50%患者出現(xiàn)患者出現(xiàn)ANC減少性發(fā)熱；減少性發(fā)熱； 回顧性研究提示對(duì)比強(qiáng)化療，回顧性研究提示對(duì)比強(qiáng)化療，DAC 6周和周和3個(gè)月死亡率都有顯著性降低。個(gè)月死亡率都有顯著性降低。耐心等待恢復(fù)！耐心等待恢復(fù)！原始細(xì)胞和原始細(xì)胞和PLT的

39、中位達(dá)緩解時(shí)間的中位達(dá)緩解時(shí)間為為1-2個(gè)療程；個(gè)療程；粒系和紅系的中位達(dá)緩解時(shí)間粒系和紅系的中位達(dá)緩解時(shí)間3-4個(gè)療程個(gè)療程.骨髓抑制隨疾病緩解骨髓抑制隨疾病緩解會(huì)減輕會(huì)減輕。 建議建議前前3程不需調(diào)整程不需調(diào)整DAC劑量，劑量，3程程后骨髓抑制明顯后骨髓抑制明顯者者, DAC可可減低減低25%！預(yù)防藥物預(yù)防藥物療程療程 感染前兆感染前兆 (%) 死亡死亡 (%)無預(yù)防無預(yù)防20245 (22%) *12 (5.9%) #細(xì)菌和真菌細(xì)菌和真菌預(yù)防預(yù)防17138 (18%) *1 (0.6%) #細(xì)菌預(yù)防細(xì)菌預(yù)防20631 (15%)6 (2.9%)真菌預(yù)防真菌預(yù)防40 (0%)0 (0%)建

40、議在前建議在前2-3個(gè)療程使用個(gè)療程使用抗生素預(yù)防抗生素預(yù)防。發(fā)熱事件發(fā)熱事件MDACC經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)韓國經(jīng)驗(yàn)韓國經(jīng)驗(yàn)精選ppt 達(dá)珂治療達(dá)珂治療MDS現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)現(xiàn)狀和優(yōu)勢(shì)MDS要點(diǎn)回顧達(dá)珂推廣優(yōu)勢(shì)達(dá)珂臨床應(yīng)用：一線、足量、足程、維持、預(yù)防！ 達(dá)珂治療白血病的方向達(dá)珂治療白血病的方向AML治療治療- unmet達(dá)珂治療AML的方向精選pptAML治療治療 (unmet ) 白血病是由細(xì)胞增殖和分化成熟失衡引起的一種常見的造血系統(tǒng)白血病是由細(xì)胞增殖和分化成熟失衡引起的一種常見的造血系統(tǒng)惡性疾病惡性疾病,占腫瘤發(fā)病率第占腫瘤發(fā)病率第6位位； 世界范圍罹患急性白血病每年世界范圍罹患急性白血病每年將將近近4

41、/100 000人人, 急性白血病發(fā)病急性白血病發(fā)病急、發(fā)展快、病死率高。急、發(fā)展快、病死率高。 急急性髓性白血病性髓性白血病(AML)占新診斷急性白占新診斷急性白血病的血病的70%。 AML是以克隆性髓細(xì)胞前體發(fā)生異常突變和增殖為特征的疾病，是以克隆性髓細(xì)胞前體發(fā)生異常突變和增殖為特征的疾病，如果不治療往往在如果不治療往往在幾周到幾月之間幾周到幾月之間發(fā)生骨髓衰竭或者死亡。發(fā)生骨髓衰竭或者死亡。 AML診斷時(shí)的中位年齡診斷時(shí)的中位年齡67歲。近歲。近30年來年來AML的治療取得了長(zhǎng)足的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步的進(jìn)步, 但但難治、復(fù)發(fā)、老年難治、復(fù)發(fā)、老年AML仍是當(dāng)前臨床治療的難點(diǎn)仍是當(dāng)前臨床治

42、療的難點(diǎn)。 近年來研究發(fā)現(xiàn)近年來研究發(fā)現(xiàn), DNA甲基化是人類白血病中普遍存在的現(xiàn)象甲基化是人類白血病中普遍存在的現(xiàn)象,與與其發(fā)病密切相關(guān)。其發(fā)病密切相關(guān)。 -unmet？- DAC的可能性！的可能性！精選ppt復(fù)發(fā)難治性復(fù)發(fā)難治性AML治療現(xiàn)狀治療現(xiàn)狀成人成人AML治療水平：治療水平： CR率率 ，低危，低危 80-90%，高危，高危40-60% 5年年P(guān)FS, 低危低危 50-70%，高危，高危 10-20% 誘導(dǎo)期死亡率誘導(dǎo)期死亡率 10-20%， 隨年齡增長(zhǎng)隨年齡增長(zhǎng) CR患者復(fù)發(fā)率患者復(fù)發(fā)率 50-80% 初治難治率初治難治率 10-20% 難治復(fù)發(fā)者難治復(fù)發(fā)者OS率率 10%難治復(fù)

43、發(fā)難治復(fù)發(fā)AML挽救治療：挽救治療：目前目前無統(tǒng)一治療方案，療效不理想。無統(tǒng)一治療方案，療效不理想。常用常用 SD或或 HD Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類，或加入聯(lián)合蒽環(huán)類，或加入 VP-16, Fludarabine, 2-CDA, L-asp等等 CR率率 25-70% PFS 一般一般 1合并癥指數(shù)合并癥指數(shù)=1中位既往中位既往MDS維持，月維持，月725.200/l279U/l31.2%82.6%80.7%8 患者：患者： 00331多中心II期臨床試驗(yàn)中109例初治、繼發(fā)于MDS的sAML；方案：誘導(dǎo)方案：誘導(dǎo) DAC，超過 72 hours, 1程/6周, 超過4程 維持維持 DAC 20

44、 mg/m2 *3 日，1小時(shí)輸注， 1程/4-6周 * s AML: 繼發(fā)性AML精選ppt地西他濱治療地西他濱治療sAML * (繼發(fā)于繼發(fā)于MDS)的療效的療效既往既往MDS持續(xù)時(shí)間的影響持續(xù)時(shí)間的影響*P值：test for heterogeneity p=0.29, test for trend p=0.06 #P值：test for heterogeneity p=0.17, test for trend p=0.16. 2010ASH, Publication Number: 2185 (Poster Board II-65), Michael Lubbert, Universi

45、ty Hospital Freiburg,ORR*P值1年OS#P值總數(shù)總數(shù)26/109例例 (24%)31% (94例死亡例死亡)既往既往MDS持續(xù)時(shí)間，持續(xù)時(shí)間，月月=254/25 (16%)5/29 (17%)7/27 (26%)10/28 (36%)0.0623%28%26%46%0.16既往既往MDS持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)s AML患者的療效和生存獲益患者的療效和生存獲益：既往既往MDS持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的sAML 患者接受地西他濱治療提示患者接受地西他濱治療提示更好的預(yù)后和生存！更好的預(yù)后和生存！可作為治療的預(yù)后影響因子！可作為治療的預(yù)后影響因子！精選pptClo + L

46、D Ara-C序貫序貫DAC治療老年初治治療老年初治AML研究研究 誘導(dǎo)誘導(dǎo):Clo 20mg/m2 IV qd x 5 ds+Ara-C 20mg SC 2次次/d x 10 ds 鞏固鞏固:Clo 20mg/m2 IV qd x 3dsAra-C 20mg SC 2次次/d x 5 ds DAC 20 mg/m2 IV qd x 5ds 目前達(dá)目前達(dá)CR/CRp 患者鞏固治療中位療程：患者鞏固治療中位療程： 4 (0-14)； 15例至少接受例至少接受6 程。程。交替使用交替使用療程療程:1-2, 6-8, 12-14療程：療程：3-5, 9-11, 15-17 Faderl. Blood

47、 114:abst 2058, 2009精選pptClo + LD Ara-C序貫序貫DAC治療老年初治治療老年初治AML研究研究 Faderl. Blood 114:abst 2058, 2009療效及生存(57例可評(píng)估)比率 %（例）CR 61% (35) CRp7% (4) ORR細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)二倍體二倍體異常異常FLT3突變（突變（7例）例）AML種類種類 繼發(fā)繼發(fā)MDS 非繼發(fā)非繼發(fā)MDS68%79% 57%100%46% 82% 復(fù)發(fā)（中位隨訪復(fù)發(fā)（中位隨訪11.6月）月）16例例死亡（死于骨髓抑制相關(guān)死亡（死于骨髓抑制相關(guān)的感染）的感染）10%（6）中位中位OS（月）（月）

48、中位達(dá)緩解患者中位達(dá)緩解患者OS(月）月）18.1 月月 (0.8-20.2+)未達(dá)到未達(dá)到中位中位CR持續(xù)時(shí)間（月）持續(xù)時(shí)間（月）14.1月月(1.8-16.4)AE2級(jí)級(jí)2級(jí)級(jí)皮疹皮疹64%-惡心惡心61%-轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高58%14%膽紅素血癥膽紅素血癥51%5%腹瀉腹瀉32%-黏膜炎黏膜炎12%-肌酐升高肌酐升高12%-頭痛頭痛12%-療效及生存療效及生存不良反應(yīng)不良反應(yīng)1例65歲患者誘導(dǎo)后短期出現(xiàn)腎衰和肺水腫。骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱很常見，延長(zhǎng)性骨髓抑制少見。精選pptClo + LD Ara-C序貫序貫DAC治療老年初治治療老年初治AML研究研究 Faderl. Blo

49、od 114:abst 2058, 2009Clo + LD Ara-C序貫序貫DAC治療老年初治治療老年初治AML取得高緩解率，毒性取得高緩解率，毒性可控且死亡率低可控且死亡率低! Clo+Ara-C與與DAC交替交替對(duì)治療老年對(duì)治療老年AML/高危高危MDS值得期待值得期待!需長(zhǎng)需長(zhǎng)期隨訪生存優(yōu)勢(shì)！期隨訪生存優(yōu)勢(shì)！Ida AraC40DAC31-42Clofarabine25-41CLOF + LD AraC49CLOF+AraC/DAC78MDACC治療老年治療老年 AML/高危高危 MDS 的的中位生存期中位生存期 (周周)對(duì)比：對(duì)比：精選ppt2010 ASH Publication

50、 Number: 3293 (Poster Board III-72), William Blum, et al.患者：患者： 19例，復(fù)發(fā)難治性、老年初治例，復(fù)發(fā)難治性、老年初治AML患者患者,中位年齡：中位年齡：69歲（歲（32-83） 給藥：給藥：DAC 20mg/m2 IV D1-10, Vel 3+3 0.7mg/m2 D5,8 , 1.3mg/m2 D5, 8, 12, 15 4周周/程程 結(jié)果：結(jié)果： MTD : DAC 20mg/m2 IV D1-10, Vel 1.3mg/m2 D5, 8, 12, 15, 4周周/程程 DLT: 敗血癥敗血癥 緩解率：緩解率： 3 CR, 1 CR i（老年初治患者）（老年初治患者） 8-周死亡率：周死亡率：