抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)

1、本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作免費(fèi)咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：http:/ 隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無限增殖，的細(xì)胞無限增殖， 隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。的重大轉(zhuǎn)變。 研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細(xì)研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。 不同于

2、傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對(duì)于正常細(xì)生耐藥性等特點(diǎn)，靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對(duì)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性的治療效果。的治療效果。 隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑G1eevec等新藥的不斷涌等新藥的不斷涌現(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來了一個(gè)新的時(shí)代?，F(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來了一個(gè)新的時(shí)代。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.1

3、4福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 2005年年12月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使

4、晚期或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無進(jìn)展生存期患者疾病無進(jìn)展生存期(PFS)增加一倍，增加一倍，且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。是首個(gè)口且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個(gè)既作用于也是第一個(gè)既作用于RAF/MEKERK介導(dǎo)的介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增生，又作細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增生，又作用于用于VEGFR-2抑制腫瘤新血管生成的藥物。抑制腫瘤新血管生成的藥物。2008.10.14福建醫(yī)科

5、大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 由一組級(jí)聯(lián)活化的絲蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于由一組級(jí)聯(lián)活化的絲蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于各種細(xì)胞中，與各種細(xì)胞中，與PI 3KAkt通路共同肩負(fù)著將膜受體信號(hào)通路共同肩負(fù)著將膜受體信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任務(wù)，對(duì)細(xì)胞周期的運(yùn)行和基因表達(dá)有重向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任務(wù)，對(duì)細(xì)胞周期的運(yùn)行和基因表達(dá)有

6、重要調(diào)控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起要調(diào)控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。 Ras癌基因蛋白作為癌基因蛋白作為MAPK通路分子開關(guān)，可被包括通路分子開關(guān)，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和和MET等在內(nèi)的多個(gè)等在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體激活，引發(fā)下游的級(jí)聯(lián)信號(hào)通細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體激活，引發(fā)下游的級(jí)聯(lián)信號(hào)通路。在各種腫瘤中路。在各種腫瘤中Ras的總的突變率大約為的總的突變率大約為30，是人類，是人類腫瘤中突變率最高的基因。腫瘤中突變率最高的基因。2

7、008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院STAT (Signa1 Transducer and Activator of Transcription)2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)

8、科大學(xué)藥學(xué)院靶向泛素靶向泛素-蛋白酶體通路蛋白酶體通路( ubiquitin proteasome system，UPS ) 2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 最下游的E3通過識(shí)別不同底物決定著整個(gè)泛素化過程的特異性。E 3的功能可以通過抑制其與上游E2或下游蛋白底物的作用兩條途徑米實(shí)現(xiàn)。 E 3連接酶下游的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括蛋白酶體、參與泛素游離再循環(huán)的金屬異肽酶 ( metalloisopeptidase )以及對(duì)多聚泛素鏈的識(shí)別等都可能影響UPS通路。 MDM2 對(duì) p53蛋白降解的調(diào)控。MDM2分子具有E3連接

9、酶活性，通過泛素化調(diào)控p53的降解。 Nutlins是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的阻礙p53 和MDM2 相互作用的小分子抑制劑，其空間構(gòu)象和p53分子中與MDM2作用的氨基酸殘基非常相似，可以與p53 分予競(jìng)爭(zhēng)MDM2的結(jié)合位點(diǎn)。 Nutlins在體內(nèi)外都體現(xiàn)出抗腫瘤活性，對(duì)正常組織沒有明顯毒性 。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 在外界損傷的刺激下，細(xì)胞能啟動(dòng)6條修復(fù)通路：直接修復(fù) ( direct repair，DR )通路修復(fù)O6-烷基鳥嘌啉引起的損傷；堿基切除修復(fù) ( base excision repai r ，BER )針對(duì)因氧化還原或烷基化引起的堿基損傷；核苷酸切除修復(fù) ( nuc1eot ide excision repair ，NER )修復(fù)因輻射、化學(xué)藥物或蛋白DNA交聯(lián)引起的核苷酸水平的損傷；堿基錯(cuò)配修復(fù) ( mismatch repair ，MMR )糾正堿基錯(cuò)配；同源重組修復(fù) ( homologous repair ，HR) ；非同源的末端連接 (non - homo1ogous end -joining ，NHE J )通路，其中后兩條通路專門修復(fù) DNA雙鏈斷裂 ( DNA doub1e strand breaks ，