醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則20180716

1、附件醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則1、 編制目的醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。本指導原則旨在為注冊申請人進行臨床評價及食品藥品監(jiān)督管理部門對臨床評價資料的審評提供技術(shù)指導。2、 法規(guī)依據(jù)（一）醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（國務(wù)院令第650號）；（二）醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）；（三）醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理相關(guān)規(guī)定。3、 適用范圍本指導原則適用于第二類、第三類醫(yī)療器械注冊申報時的臨床評價工作，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的臨床評價工作。如有針對特定產(chǎn)品的臨床評價技術(shù)指導原

2、則發(fā)布，則相應產(chǎn)品臨床評價工作應遵循有關(guān)要求。4、 基本原則臨床評價應全面、客觀，應通過臨床試驗等多種手段收集相應數(shù)據(jù)，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應與產(chǎn)品的設(shè)計特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。臨床評價應對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認。注冊申請人通過臨床評價應得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品

3、的風險可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當?shù)淖C據(jù)支持。五、列入免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品的臨床評價要求對于列入免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄（以下簡稱目錄）產(chǎn)品，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的目錄中醫(yī)療器械的對比說明。具體需提交的臨床評價資料要求如下：（一）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料；（二）提交申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應當包括申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表（見附1）和相應支持性資料。提交的上述資料應能證明申報產(chǎn)品與目錄所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報產(chǎn)品與目錄產(chǎn)

4、品具有等同性，則應按照本指導原則其他要求開展相應工作。六、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求（一）同品種醫(yī)療器械1.同品種醫(yī)療器械定義同品種醫(yī)療器械是指與申報產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內(nèi)注冊的產(chǎn)品。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。2.同品種醫(yī)療器械的判定注冊申請人通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，證明醫(yī)療器械安全、有效的，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療

5、器械進行對比，證明二者之間基本等同。與每一個同品種醫(yī)療器械進行對比的項目均應包括但不限于附2列舉的項目，對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結(jié)果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。相應數(shù)據(jù)的收集和分析評價應符合本部分第（三）、（四）項及相應附件要求。臨床試驗應符合臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。注冊申請人應以列表形式提供對比信息（格式見附3）。若存在不適用的項目，應說明不適用的理由。（二）評價路徑具體評價路徑見附4。

6、（三）同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)的收集臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學文獻和合法獲得的相應數(shù)據(jù)，包括臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。1.臨床文獻數(shù)據(jù)的收集臨床文獻數(shù)據(jù)的收集應保證查準、查全文獻。文獻檢索和篩選要素見附5。在文獻檢索開展前，需制定文獻檢索和篩選方案（內(nèi)容及格式見附6）。在文獻檢索和篩選完成后，需編制文獻檢索和篩選報告（內(nèi)容及格式見附7）。臨床文獻的檢索和篩選應具有可重復性。文獻檢索和篩選人員應當具有相應的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗。2.臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集臨床經(jīng)驗數(shù)

7、據(jù)收集應包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風險相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。（1）已完成的臨床研究數(shù)據(jù)收集按照臨床研究的設(shè)計類型，可分為前瞻性研究、回顧性研究、隨機對照研究、非隨機對照研究、單組研究、病例報告等。注冊申請人需收集并提供倫理委員會意見（如適用）、臨床研究方案和臨床研究報告。（2）不良事件數(shù)據(jù)收集注冊申請人應收集包括注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應不良事件數(shù)據(jù)，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的醫(yī)療器械不良事件信息通報、醫(yī)療器械警戒快訊，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫（MAUDE），英國醫(yī)療器械警報（MDA）等。注

8、冊申請人需提供同品種醫(yī)療器械投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件是否與產(chǎn)品有關(guān)等信息。對于嚴重不良事件，應以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式等具體信息。對于申報產(chǎn)品還需提供產(chǎn)品在各國上市時間、累積銷售量、嚴重不良事件處理結(jié)果等具體信息。（3）與臨床風險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)收集注冊申請人應收集并提供同品種醫(yī)療器械與臨床風險相關(guān)的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風險控制措施等信息。（四）同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評價1.數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價注冊申請人應將納入分析的數(shù)據(jù)按照公認的臨床證據(jù)水平評價標準（如牛津循證醫(yī)學中心制定的

9、臨床證據(jù)水平評價標準等）進行分級。對于不適于進行產(chǎn)品有效性評價的部分臨床數(shù)據(jù)，如適用，可用于產(chǎn)品安全性評價。2.數(shù)據(jù)集的建立根據(jù)數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量的不同，可將收集的臨床數(shù)據(jù)歸納成多個數(shù)據(jù)集。注冊申請人亦可根據(jù)不同的評價目的分別建立數(shù)據(jù)集，如某些產(chǎn)品的臨床性能和/或安全性存在人種差異，為評價中國人群使用該產(chǎn)品的安全性和/或有效性，可建立中國人群的數(shù)據(jù)集。3.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析需選擇合適的數(shù)據(jù)分析方法對不同的數(shù)據(jù)集進行統(tǒng)計分析。多個研究結(jié)果組成的數(shù)據(jù)集的分析方法包括定性分析和定量分析。4.數(shù)據(jù)評價綜合不同數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果，評價申報產(chǎn)品是否在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品的風

10、險是否可接受。（五）臨床評價報告臨床評價完成后需撰寫臨床評價報告（格式見附8），在注冊申請時作為臨床評價資料提交。七、臨床試驗相關(guān)要求對于在中國境內(nèi)進行臨床試驗的醫(yī)療器械，其臨床試驗應在取得資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求開展。注冊申請人在注冊申報時，應當提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。對于在境外進行臨床試驗的進口醫(yī)療器械，如其臨床試驗符合中國相關(guān)法規(guī)、注冊技術(shù)指導原則中相應技術(shù)要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料。資料至少應包括倫理委員會意見、臨床試驗

11、方案和臨床試驗報告，申請人還需提交論證產(chǎn)品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關(guān)支持性資料。對于列入需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄中的醫(yī)療器械應當在中國境內(nèi)進行臨床試驗。附：1.申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表2.申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項目3.申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對比表的格式4.通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價路徑5.文獻檢索和篩選要求6.文獻檢索和篩選方案7.文獻檢索和篩選報告8.通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行的分析評價報告 19 啊附1申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表對比項目目錄中醫(yī)療器械申報產(chǎn)品

12、差異性支持性資料概述基本原理（工作原理/作用機理）結(jié)構(gòu)組成產(chǎn)品制造材料或與人體接觸部分的制造材料性能要求滅菌/消毒方式適用范圍使用方法注：對比項目可根據(jù)實際情況予以增加。附2申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項目（無源醫(yī)療器械）無源醫(yī)療器械對比項目1.基本原理2.結(jié)構(gòu)組成3.生產(chǎn)工藝4.制造材料（如材料牌號、動物源性材料、同種異體材料、成分、藥物成分、生物活性物質(zhì)、符合的標準等信息）5.性能要求6.安全性評價（如生物相容性、生物安全性等）7.產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標準8.適用范圍：（1）適用人群（2）適用部位（3）與人體接觸方式（4）適應癥（5）適用的疾病階段和程度（6）使用環(huán)境9.使用方法10.禁

13、忌癥11.防范措施和警告12.交付狀態(tài)13.滅菌/消毒方式14.包裝15.標簽16.產(chǎn)品說明書申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項目（有源醫(yī)療器械）有源醫(yī)療器械對比項目1.基本原理（1）工作原理（2）作用機理2.結(jié)構(gòu)組成（1）產(chǎn)品組成（2）核心部件3.生產(chǎn)工藝4.與人體接觸部分的制造材料（如材料牌號、動物源性材料、同種異體材料、成分、藥物成分、生物活性物質(zhì)、符合的標準等信息）5.性能要求（1）性能參數(shù)（2）功能參數(shù)6.安全性評價（如生物相容性、生物安全性、電氣安全性、輻射安全性等）7.軟件核心功能8.產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標準9.適用范圍：（1）適用人群（2）適用部位（3）與人體接觸方式（4）適應癥

14、（5）適用的疾病階段和程度（6）使用環(huán)境10.使用方法11.禁忌癥12.防范措施和警告13.滅菌/消毒方式14.包裝15.標簽16.產(chǎn)品說明書附3申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對比表的格式對比項目同品種醫(yī)療器械申報產(chǎn)品差異性支持性資料概述基本原理結(jié)構(gòu)組成注：對比項目至少應包括附件2所列全部項目。 附4通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價路徑醫(yī)療器械與同品種醫(yī)療器械是否存在差異性？是否可通過申報產(chǎn)品的非臨床研究資料、和或臨床文獻數(shù)據(jù)、和或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、和或針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗資料證明差異性對產(chǎn)品的安全有效性未產(chǎn)生不利影響對同品種醫(yī)療器械臨床文獻和/或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行

15、收集、分析不能通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價。注冊申請人需按照規(guī)定提交相應臨床試驗資料。是否否是形成臨床評價報告，完成臨床評價附5文獻檢索和篩選要求一、檢索數(shù)據(jù)庫注冊申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品/同品種醫(yī)療器械的具體情況（如設(shè)計特征、適用范圍等）選擇檢索數(shù)據(jù)庫，并在方案中論述選擇的理由。數(shù)據(jù)庫的選擇應具有全面性，可考慮的數(shù)據(jù)庫類型舉例如下。1.科學數(shù)據(jù)庫：如中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、美國醫(yī)學索引（Medline）、荷蘭醫(yī)學文摘（EM）等。2.臨床試驗數(shù)據(jù)庫：如科克倫對照試驗注冊中心（CENTRAL）、臨床試驗注冊資料庫（ClinicalT）等。3.系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫

16、：如科克倫（Cochrane）圖書館等。4.專業(yè)數(shù)據(jù)庫：如診斷測試索引數(shù)據(jù)庫（MEDION）、骨關(guān)節(jié)登記數(shù)據(jù)庫等。二、檢索途徑、檢索詞、檢索詞的邏輯關(guān)系為全面、準確地檢索出申報產(chǎn)品/同品種醫(yī)療器械的臨床文獻，應綜合考慮檢索途徑的選擇、檢索詞的選擇和各檢索詞間邏輯關(guān)系的配置，制定科學的檢索策略。常見的檢索途徑包括主題詞檢索、關(guān)鍵詞檢索、摘要檢索、全文檢索等。檢索詞應與選擇的檢索途徑相適應，考慮因素如產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、設(shè)計特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍等。進行檢索詞邏輯組配時, 應正確地選用邏輯算符來表達檢索詞之間的邏輯關(guān)系，如邏輯或（OR）擴大檢索范圍，

17、邏輯與（AND）縮小檢索范圍。應在檢索方案中論述檢索途徑、檢索詞、檢索詞邏輯關(guān)系的確定理由。三、文獻篩選流程和篩選標準對于檢出文獻的篩選，應按照圖1設(shè)定的步驟進行。注冊申請人根據(jù)文獻的題名和摘要，篩選出可能符合要求的文獻；根據(jù)文獻全文，篩選出納入分析的文獻；根據(jù)全文仍不能確定是否納入分析的文獻，可與作者聯(lián)系以做出判斷或直接排除。文獻的篩選標準，即文獻的納入和排除標準，應明確、具有可操作性。四、文獻檢索和篩選結(jié)果的輸出文獻檢索和篩選結(jié)果的輸出采用文獻的引用形式且需保持格式的一致性，文獻的引用形式包括作者、題名、期刊名稱、發(fā)表年代、卷數(shù)（期數(shù)）、頁碼等。經(jīng)篩選納入臨床評價的文獻應提供全文。圖1文獻

18、篩選流程檢索到的文獻閱讀文獻的題目及摘要符合篩選標準？可能合格的文獻閱讀全文排除文獻符合篩選標準？納入分析符合篩選標準？與作者聯(lián)系否否是否是是不確定附6文獻檢索和篩選方案產(chǎn)品名稱：型號規(guī)格：檢索的時間范圍：檢索數(shù)據(jù)庫：檢索數(shù)據(jù)庫的選擇理由：檢索途徑：檢索詞：檢索詞的邏輯組配：檢索途徑、檢索詞、檢索詞的邏輯組配的確定理由：檢索結(jié)果的輸出形式：文獻篩選流程：文獻的篩選標準：文獻的篩選標準的制定理由：文獻篩選結(jié)果的輸出形式：文獻檢索和篩選人員姓名：附7文獻檢索和篩選報告產(chǎn)品名稱：型號規(guī)格：檢索的時間范圍：檢索數(shù)據(jù)庫：檢索途徑：檢索詞：檢索詞的邏輯組配：檢索結(jié)果的輸出：檢索偏離的描述、原因及對結(jié)果的影

19、響：文獻篩選流程：文獻的篩選標準：排除的文獻：排除理由：文獻篩選結(jié)果的輸出：篩選偏離的描述、原因及對結(jié)果的影響：注：檢索和篩選出的文獻需以一致的格式列表，建議包含“作者題名期刊名稱發(fā)表年代卷數(shù)（期數(shù)）頁碼”等信息。文獻檢索和篩選人員簽名：時間：附8通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行的分析評價報告產(chǎn)品名稱：型號規(guī)格：完成人員簽名：完成時間： 25 啊 一、同品種醫(yī)療器械判定申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對比項目及對比表的格式見附2、3。二、評價路徑描述進行評價的路徑。三、分析評價注冊申請人根據(jù)申報產(chǎn)品的具體情形選擇適用的條款。（一）申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械相同論述二者的相同性。（二）證

20、明申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持性資料（自身非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)等）1.非臨床研究資料：（1）研究概述；（2）非臨床研究報告，以附件形式提供。2.申報產(chǎn)品臨床文獻和數(shù)據(jù)收集分析資料：根據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇適合的數(shù)據(jù)來源和收集方法。根據(jù)數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量、評價目的的不同，將收集的數(shù)據(jù)歸納成不同的數(shù)據(jù)集，進行分析和評價。按照本指導原則正文的相關(guān)要求提供各類數(shù)據(jù)的完整信息，以附件的形式提供。各數(shù)據(jù)集舉例如下：（1）臨床研究數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)概述：如數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量等信息；分析方法：明確具體的分析方法及選擇理由；數(shù)據(jù)分析：包括數(shù)據(jù)的匯總、分析

21、過程、分析結(jié)果；對分析結(jié)果的解釋和評價：附件：如涉及的文獻全文、倫理委員會意見（如適用）、臨床研究方案、臨床研究報告等。（2）投訴和不良事件數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)概述：分析方法：明確具體的分析方法及選擇理由；數(shù)據(jù)分析：包括數(shù)據(jù)的匯總、分析過程、分析結(jié)果；對分析結(jié)果的解釋和評價：附件：各國上市時間、投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件是否與產(chǎn)品有關(guān)等信息。對于嚴重不良事件，應以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等具體信息。（3）與臨床風險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)概述：數(shù)據(jù)分析和評價：附件：與臨床風險相關(guān)的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風險控制措施等。（4）中國人群數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)概述：如數(shù)據(jù)來源等信息；分析方法：明確具體的分析方法及選擇理由；數(shù)據(jù)分析：包括數(shù)據(jù)的匯總、分析過程、分析結(jié)果；對分析結(jié)果的解釋和評價：附件：各類數(shù)據(jù)的完整信息。注：數(shù)據(jù)集數(shù)量不限，由注冊申請人根據(jù)實際情況編制。（5）多個數(shù)據(jù)集的綜合評價及結(jié)論研究概述；文獻檢索和篩選方案及報告；經(jīng)驗數(shù)據(jù)收集和分析報告。2.針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗資料：（1）試驗概述；（2）臨床試驗方案和臨床試驗報告。3.其他支持性資料：（1）資料概