藥劑學(xué)：滅菌與無菌制劑新進(jìn)展

1、v一一. .注射給藥系統(tǒng)的新進(jìn)展注射給藥系統(tǒng)的新進(jìn)展v 國(guó)內(nèi)外對(duì)于注射劑的研究多聚集在新型國(guó)內(nèi)外對(duì)于注射劑的研究多聚集在新型“緩控釋和靶向緩控釋和靶向”給藥系統(tǒng)和給藥器械上。給藥系統(tǒng)和給藥器械上。第八節(jié) 滅菌與無菌制劑新進(jìn)展前言前言v為什么開發(fā)可注射緩控釋制劑？為什么開發(fā)可注射緩控釋制劑？注射很疼，注射很疼，但很多疾病需要頻繁注射但很多疾病需要頻繁注射或延長(zhǎng)單次注射作用時(shí)間或延長(zhǎng)單次注射作用時(shí)間胰島素注射治胰島素注射治療糖尿病療糖尿病局部注射緩解局部注射緩解關(guān)節(jié)炎疼痛關(guān)節(jié)炎疼痛注射用緩控釋制劑分類注射用緩控釋制劑分類按粒徑大小分類按粒徑大小分類溶液型溶液型膠體型膠體型混懸型混懸型藥物絡(luò)合溶液藥

2、物絡(luò)合溶液藥物油溶液藥物油溶液原位凝膠原位凝膠納米囊納米囊納米粒納米?？勺⑸浠鞈覄┛勺⑸浠鞈覄┤閯┤閯┪⑶蛭⑶蛭⒛椅⒛抑|(zhì)體脂質(zhì)體按粒徑大小分類按粒徑大小分類10100nm 7m可被肺的最小毛細(xì)血管機(jī)械過濾可被肺的最小毛細(xì)血管機(jī)械過濾v被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑( (passive targeted preparation) passive targeted preparation) 是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換，通過毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)換，

3、通過毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v隱形納米粒隱形納米粒nanospherenanocapsule&親水性聚合物，親水性聚合物，如：聚乙二醇如：聚乙二醇( (PEGPEG) )、聚氧乙烯聚氧乙烯( (PEOPEO) )等等聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v納米粒注射劑納米粒注射劑l 紫杉醇納米粒紫杉醇納米粒注射混懸液注射混懸液2005年由年由FDA批準(zhǔn)上市，用于治療乳腺癌等。批準(zhǔn)上市，用于治療乳腺癌等。l 磁性納米粒磁性納米粒注射劑注射劑目前已在

4、臨床上應(yīng)用，主要用于診斷。目前已在臨床上應(yīng)用，主要用于診斷。聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v固體脂質(zhì)納米粒（固體脂質(zhì)納米粒（SLNSLN）v生物相容性好生物相容性好v較高載藥量較高載藥量v控制釋放控制釋放v靶向性靶向性v提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性高熔點(diǎn)脂質(zhì)：高熔點(diǎn)脂質(zhì)：飽和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂質(zhì)等飽和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂質(zhì)等制備方法制備方法：熔融：熔融- -勻化法、冷卻勻化法、冷卻- -勻化法、微乳法等勻化法、微乳法等聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑乳化聚合法 溶劑蒸發(fā)法 超臨界流體法天然高分子凝聚法 自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法 兩親性嵌段共聚物膠束

5、化接枝共聚物膠束化v納米球和納米囊的制備納米球和納米囊的制備納米球納米球納米囊納米囊聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v聚合物膠束聚合物膠束 （兩親嵌段共聚物型）（兩親嵌段共聚物型）兩親性嵌段兩親性嵌段共聚物共聚物 水中自水中自組裝組裝 親水外殼：賦予生物相容性和立體穩(wěn)定性疏水內(nèi)核：包裹藥物粒徑通常粒徑通常100nm100nm 反應(yīng)性基團(tuán)：反應(yīng)性基團(tuán)：引入靶向功能引入靶向功能組分組分聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v聚合物膠束聚合物膠束 （聚電解質(zhì)型）（聚電解質(zhì)型）+ + + + + +- - - - - - - - - - - - - - - -+ + + +

6、+ + + + + + +- - - - - - - - - - -+ + + + + + + + + + + 非離子親水鏈段帶相反電荷聚離子鏈段帶相反電荷聚離子鏈段電中性內(nèi)核電中性內(nèi)核聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v聚合物膠束聚合物膠束 （接枝共聚物型）（接枝共聚物型）親水高分子鏈段疏水骨架鏈段疏水骨架鏈段帶帶-COOH-COOH、-NH-NH2 2基團(tuán)：具有基團(tuán)：具有pHpH敏感性敏感性以以N-N-異丙基丙烯酰胺為單體：溫敏性異丙基丙烯酰胺為單體：溫敏性聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠體型緩控釋注射劑v微乳（納米乳）微乳（納米乳） 微乳的粒徑通常也在微乳的粒徑通常也在10

7、100nm之間，可靜脈注射，廣泛之間，可靜脈注射，廣泛用于藥物的膠體型載體。用于藥物的膠體型載體。v特點(diǎn)：特點(diǎn)：v 粒徑均勻粒徑均勻v 熱力學(xué)穩(wěn)定體系熱力學(xué)穩(wěn)定體系v 外觀透明外觀透明v 加熱或離心不分層加熱或離心不分層微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸浠鞈覄┛勺⑸浠鞈覄┪⑶蛭⑶蛑|(zhì)體脂質(zhì)體微囊微囊注射乳劑注射乳劑微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙可注射混懸劑可注射混懸劑水不溶性水不溶性藥物藥物 水溶液不穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定或刺激性大或刺激性大分散介質(zhì)為水分散介質(zhì)為水分散介質(zhì)為油分散介質(zhì)為油v 給藥途徑：給藥途徑：皮下、皮內(nèi)、

8、肌肉和軟組織注射皮下、皮內(nèi)、肌肉和軟組織注射微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙可注射混懸劑可注射混懸劑藥物產(chǎn)品藥物產(chǎn)品用法用量用法用量醋酸可的松，如醋酸可的松，如Cortoneacetate(Merck)IM每日每日2530mg, ,用于腎上腺用于腎上腺素皮質(zhì)缺乏病人的替代治療素皮質(zhì)缺乏病人的替代治療醋酸甲波尼龍，如醋酸甲波尼龍，如Depomedrol(Pharmacia&Upjohn)IM 1080mg; ;大關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)2080mg; ;小關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)440mg；每；每15周重復(fù)周重復(fù)一次。主要作抗炎劑。一次。主要作抗炎劑。醋酸甲羥孕酮，如醋酸甲羥孕酮，如Depo-Prov

9、era(Pharmacia&Upjohn)IM每三個(gè)月每三個(gè)月150mg, ,用于女性用于女性避孕避孕混合純化的豬胰島素，如混合純化的豬胰島素，如Mixtard(Novo Nordisk)成人飯前或臨睡前皮下注射成人飯前或臨睡前皮下注射510U，劑量和給藥次數(shù)必須，劑量和給藥次數(shù)必須根據(jù)個(gè)人情況而定根據(jù)個(gè)人情況而定微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙可注射乳劑可注射乳劑內(nèi)相外相 高速混合形成粗乳高能乳化 濾除大粒子 分裝到大容器中滅菌分裝到最終容器中典型乳劑生產(chǎn)工藝流程典型乳劑生產(chǎn)工藝流程微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙可注射乳劑可注射乳劑乳劑乳劑粒徑粒徑應(yīng)用應(yīng)

10、用普通乳普通乳1100m熱力學(xué)動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，多用于熱力學(xué)動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，多用于口服口服亞微乳亞微乳0.11m可靜注，微粒型注射劑可靜注，微粒型注射劑微乳微乳10100nm 可靜注，膠體型注射劑可靜注，膠體型注射劑復(fù)乳復(fù)乳50m多局部注射，多局部注射，W/O/WW/O/W型可靜注型可靜注微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙可注射乳劑可注射乳劑乳劑商品名 生產(chǎn)商藥物名適應(yīng)癥現(xiàn)狀DiprivanZeneca二異丙二異丙酚酚鎮(zhèn)靜催眠鎮(zhèn)靜催眠劑劑在美國(guó)和歐洲在美國(guó)和歐洲上市上市DiazemulsDumex地西泮地西泮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜在歐洲上市在歐洲上市DizacOhmeda地西泮地西泮抗焦慮抗焦慮在美國(guó)

11、上市在美國(guó)上市VitralipidKabi維生素維生素營(yíng)養(yǎng)劑營(yíng)養(yǎng)劑在歐洲上市在歐洲上市Liplc綠十字前列腺前列腺素素E1E1外周血管外周血管疾病疾病在日本上市在日本上市微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙可注射乳劑可注射乳劑t1/2僅僅35min，一次肺循環(huán)即可一次肺循環(huán)即可滅活總量的滅活總量的80普通粉針劑普通粉針劑o肺滅活大大減少肺滅活大大減少o乳滴可在乳滴可在病變處聚集病變處聚集o繼而維持繼而維持1224h 緩慢釋放藥物緩慢釋放藥物o病變處藥物濃度可達(dá)到普通制劑的病變處藥物濃度可達(dá)到普通制劑的1020 倍倍凱時(shí)凱時(shí) (前列地爾注射液前列地爾注射液)微粒混懸型緩控釋注射劑微?；?/p>

12、懸型緩控釋注射劑v可注射乳劑可注射乳劑 將氯喹磷酸鹽制成將氯喹磷酸鹽制成W/O/W型復(fù)乳型復(fù)乳注射液后注射液后, ,內(nèi)、內(nèi)、外水相中都有藥物外水相中都有藥物, ,外水相藥物起快速消滅虐原蟲的作外水相藥物起快速消滅虐原蟲的作用用, ,內(nèi)水相藥物作為維持劑量起持久治療的作用。內(nèi)水相藥物作為維持劑量起持久治療的作用。 圖圖1 1 復(fù)乳制備機(jī)制復(fù)乳制備機(jī)制圖圖2 2 復(fù)乳顯微鏡復(fù)乳顯微鏡微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微囊微囊藥物通過囊壁擴(kuò)散藥物通過囊壁擴(kuò)散囊壁的溶解，消化降解囊壁的溶解，消化降解v 初期突釋初期突釋：來自微囊表面的藥物：來自微囊表面的藥物v 慢速釋放慢速釋放：逐漸溶解的

13、藥物透過囊壁擴(kuò)散：逐漸溶解的藥物透過囊壁擴(kuò)散v 較快穩(wěn)態(tài)釋放較快穩(wěn)態(tài)釋放：來自囊心藥物的飽和溶液：來自囊心藥物的飽和溶液v 后期緩慢釋放后期緩慢釋放：來自殘留的不飽和溶液：來自殘留的不飽和溶液 微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹藥物所微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹藥物所形成的直徑為形成的直徑為1 1500m500m微小膠囊。微小膠囊。 微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹩文鄯?溶劑-非溶劑法 液中干燥法復(fù)凝聚法 改變溫度法 物理機(jī)械法化學(xué)法v微囊微囊相分離法相分離法微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭゛.a.囊心物分囊心物分散在液體散在液體介質(zhì)中介質(zhì)中b.b.加

14、囊材加囊材c.c.囊材的沉囊材的沉積積d.d.囊材的固囊材的固化化v微囊制備微囊制備- -相分離法相分離法微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑 微球是一種將藥物分散或包埋在多聚物中微球是一種將藥物分散或包埋在多聚物中, ,形成粒徑為微形成粒徑為微米級(jí)的球狀載體給藥系統(tǒng)。米級(jí)的球狀載體給藥系統(tǒng)。微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑l 通過通過皮下皮下或或肌肉肌肉給藥，緩慢釋藥。給藥，緩慢釋藥。l 延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間（可達(dá)延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間（可達(dá)1-3個(gè)月個(gè)月）。）。聚乳酸羥基乙酸（聚乳酸羥基乙酸（PLGA）常用常用 良好的良好的生物相容

15、性生物相容性 無免疫反應(yīng)，安全性高（最終降解為無免疫反應(yīng)，安全性高（最終降解為二氧化碳二氧化碳和和水水） 可通過調(diào)節(jié)兩單體比例及聚合條件可通過調(diào)節(jié)兩單體比例及聚合條件調(diào)節(jié)其降解速度調(diào)節(jié)其降解速度v亮丙瑞林亮丙瑞林v奧曲肽奧曲肽v曲普瑞林曲普瑞林v利培酮利培酮微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭?善龍善龍o 微球，微球，PLGAo 肌肉注射肌肉注射o 長(zhǎng)效，長(zhǎng)效，每月一次每月一次 善寧善寧o 皮下皮下和靜脈注射和靜脈注射o 半衰期：半衰期：90min90mino 每日多次用藥每日多次用藥注射用緩釋奧曲肽微球（善龍）注射用緩釋奧曲肽微球（善龍）微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙

16、微球注射劑微球注射劑左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球長(zhǎng)效避孕藥長(zhǎng)效避孕藥v 第一天由于突釋，血藥濃度8ng/mlv 此后，以2ng/ml的速度勻速持續(xù)釋放15周微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑- -左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球體外pH7.4磷酸鹽緩沖液中的降解電鏡圖2周微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑- -左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球體外pH7.4磷酸鹽緩沖液中的降解電鏡圖8周微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑- -左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球體外pH7.4磷酸鹽緩沖液中的降解電鏡圖20周微?；鞈倚?/p>

17、緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑- -左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球注射部位降解電鏡圖1周微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑- -左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球注射部位降解電鏡圖8周微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑- -左炔諾孕酮微球左炔諾孕酮微球注射部位降解電鏡圖20周微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙微球注射劑微球注射劑產(chǎn)品藥物劑型含量傳遞基質(zhì)其他Lupron Depot亮丙瑞林固體3.75mg7.5mgLGACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80Lupron Depote-Ped亮丙瑞林固體

18、7.5mg11.25mg15mgPLACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80Lupron Depot-3個(gè)月和Lupron Depote-4個(gè)月亮丙瑞林固體22.5mgPLACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80Zoladex Depote-1個(gè)月和Zoladex Depot -3個(gè)月亮丙瑞林固體3.6mg10.8mgPLA乙酸微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑 脂質(zhì)體是由磷脂雙分子在水中定向排列而成的直徑幾納脂質(zhì)體是由磷脂雙分子在水中定向排列而成的直徑幾納米至幾微米的小囊泡米至幾微米的小囊泡, ,雙分子層內(nèi)外可分別包封脂溶性和水雙分子層內(nèi)外可分別包封脂溶性

19、和水溶性藥物。溶性藥物。 脂溶性藥物脂溶性藥物水溶性藥物水溶性藥物微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體的主要類型脂質(zhì)體的主要類型：SUVMLVLUVMVV0.020.1m0.15m0.11m1100mSUVSUV小單室脂質(zhì)體小單室脂質(zhì)體 MLVMLV多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體LUVLUV大單室脂質(zhì)體大單室脂質(zhì)體 MVVMVV多囊泡脂質(zhì)體多囊泡脂質(zhì)體微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射后的藥物吸收?qǐng)D脂質(zhì)體注射后的藥物吸收?qǐng)D大分子藥物小分子小分子藥物藥物微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射

20、劑單室脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體 多囊脂質(zhì)體多囊脂質(zhì)體0.1-0.5m0.2-5m1-100m脂溶性藥物脂溶性藥物血管內(nèi)注射血管內(nèi)注射幾小時(shí)至幾天幾小時(shí)至幾天增加輔料：三酰甘油增加輔料：三酰甘油水溶性藥物水溶性藥物（阿糖胞苷）（阿糖胞苷）微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑- -隱形脂質(zhì)體隱形脂質(zhì)體 一般脂質(zhì)體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后一般脂質(zhì)體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后, ,因血中的蛋白、調(diào)理素、因血中的蛋白、調(diào)理素、抗體、酶等的作用容易發(fā)生破裂?？贵w、酶等的作用容易發(fā)生破裂。 為了消除這一弊為了消除這一弊端端, ,人們研究出了長(zhǎng)人們研究出了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，又稱循環(huán)脂質(zhì)體，又稱空間穩(wěn)定脂質(zhì)體空間穩(wěn)定脂質(zhì)體( sterically stabilized liposomes,SSL)或隱形脂質(zhì)體隱形脂質(zhì)體( stealth liposomes, SL)注射給藥系統(tǒng) 。微粒混懸型緩控釋注射劑微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑EPREPR效應(yīng)效應(yīng)微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹙脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射劑- -免疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體 將隱形脂質(zhì)體表面用抗體修飾后可以得到具有主將隱形脂質(zhì)體表面用抗體修飾后可以得到具有主動(dòng)靶向性的動(dòng)靶向性的免疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體?？捎糜趥鬟f藥物和基因