化學結構與藥理活性48

1、第二章第二章 化學結構與藥理活性化學結構與藥理活性 了解藥物體內(nèi)過程；了解藥物體內(nèi)過程；n 掌握影響藥物體內(nèi)過程的各種因素；掌握影響藥物體內(nèi)過程的各種因素；n理解藥物的化學結構與藥物動力學的某些環(huán)節(jié)理解藥物的化學結構與藥物動力學的某些環(huán)節(jié) 存在構效關系；存在構效關系；n 熟悉影響藥物與受體作用的因素；熟悉影響藥物與受體作用的因素；n 掌握結構特異性藥物的作用機理；掌握結構特異性藥物的作用機理； 理解化學結構與藥理活性間的關系。理解化學結構與藥理活性間的關系。學習要求問題提出： 有些化學結構相似的藥物其藥理活性卻大相徑庭 如結構相似，藥理作用不同： 去甲腎上腺素（升高血壓）去甲腎上腺素（升高血壓

2、） 異丙腎上腺素（支氣管擴張）異丙腎上腺素（支氣管擴張）n而有些化學結構完全不同的藥物卻有相似的藥理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（青霉素（PenicillinPenicillin） 諾氟沙星（諾氟沙星（NorfloxacinNorfloxacin） 青霉素G 諾氟沙星去甲腎上腺素異丙腎上腺素：異丙腎上腺素：去甲腎上腺素分子中去甲腎上腺素分子中氨基的一個氨基的一個H被異丙被異丙基取代而得?；〈?。n藥物的化學結構與藥理活性究竟存在什么樣的關系？ 藥物化學結構與藥理活性間的關系研藥物化學結構與藥理活性間的關系研究究 研究方法： 根據(jù)藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程中出現(xiàn)的不同情況，根據(jù)藥物從

3、給藥到產(chǎn)生藥效的過程中出現(xiàn)的不同情況，分為三個階段，分階段研究。分為三個階段，分階段研究。 第一節(jié) 化學結構與理化性質(zhì) 分配系數(shù)的定義：藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值。 P值越大，藥物的脂溶性就越大 wBCCP 一、藥物的脂水分配系數(shù)一、藥物的脂水分配系數(shù)注意：注意：l 因藥物在生物相的濃度難以測定，目前一般用正辛醇水系統(tǒng)來測定，得到的P以PO/W表示。l l各化合物的P值數(shù)值較大，且差值也大，因此常用其對數(shù)logP表示。 藥物的吸收與分配系數(shù)關系密切。 提問：為什么采用正辛醇代替生物相呢？具極性頭-伯羥基和長碳鏈,與構成部分脂質(zhì)膜的脂肪酸相似藥物的分配系數(shù)又受什么因素制約呢？ 它取

4、決于藥物的化學結構，即構成藥物分子的各取代基的疏水性。 取代基的疏水性以疏水常數(shù)來表達（疏水常數(shù)的物理意義）。 以取代基X取代母體化合物中的H原子，則有 X=lgPX-lgPH lgPX：取代后分子的分配系數(shù) lgPH：取代前分子的分配系數(shù)（母體化合物分子的分配系數(shù)）； X的意義：取代基X對母體化合物分配系數(shù)的貢獻。OH 第一節(jié) 化學結構與理化性質(zhì) 一、藥物的脂水分配系數(shù)對藥物吸收的影響 X0,即lgPXlgPH取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非極性基團（如芳香烴、脂肪烴、鹵素）； X0：即lgPXlgPH取代基X具有親水性具有親水性的基團，都是極性基團（如氨基、羧基、羥基、硝基、氰

5、基、乙?；⒁阴０坊?、磺酰胺基等）。表2-2給出了芳香和脂肪系統(tǒng)中取代基的疏水常數(shù).應用時注意體系第一節(jié) 化學結構與理化性質(zhì) 一、藥物的脂水分配系數(shù)對藥物吸收的影響 疏水常數(shù)具有加和性，即化合物分子的分配系數(shù) lgP等于母體的lgPH與各取代基值之和（脂肪鏈若有分支、成環(huán)、雙鍵等時，須加校正值，依次為-0.20-0.20、- -0.090.09、-0.30-0.30）。nXiHPP1lglg第一節(jié) 化學結構與理化性質(zhì) 一、藥物的脂水分配系數(shù)對藥物吸收的影響計算布洛芬的計算布洛芬的lgP:分支羧基甲基苯計算2161lgP47. 340. 026. 10 . 313. 2）（）（2.130.50-

6、1.26分支-0.205 . 3lgPM68. 3lgPC 第二章 化學結構與藥理活性第一節(jié) 化學結構與理化性質(zhì) 藥物大多數(shù)為有機弱酸和弱堿(見P10,表2-3),在體液中存在著解離平衡。 只有未解離型的藥物才能通透脂質(zhì)的生物膜。 即有機弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度有關。那么解離度又與什么有關呢？二、藥物的解離度二、藥物的解離度解離度與什么有關？ 藥物的解離度與它的解離常數(shù)pKa有關，與藥物所處的體內(nèi)介質(zhì)的pH有關。 對于酸性藥物有：pKa:藥物的解離常數(shù)；pH：介質(zhì)的pH。 酸性藥物在pH小的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。 pHpKaAHAlg對于堿性藥物有： 堿性藥物在pH大

7、的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。如：苯巴比妥（巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥，弱酸性藥物，pKa7.4）在酸性條件下的未解離百分數(shù)就大(見下表) 未解離分數(shù)越大的藥物，在體內(nèi)的吸收分數(shù)就越大。 酸性藥物與堿性藥物在胃中、腸道中的吸收情況是不同的。pKapHBHBlg苯巴比妥在各種pH值時的解離百分數(shù)pH非解離%解離%2.0100.00.004.099.960.046.096.173.837.071.5328.478.020.0279.9310.00.2599.7512.00.00100.0第二章第二章 化學結構與藥理活性化學結構與藥理活性第一節(jié)敗涂地 化學結構與理化性質(zhì)(Structure Act

8、ivity Relationship Pharmacokinetic Phase) 問題:1、藥物的脂水分配系數(shù)的定義，藥物的分配系數(shù)受什么因素制約呢？脂水分配系數(shù)與藥物吸收的關系？2 2、 表達式 X=lgPXlgPH的意義？3、指出有機弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度之間的關系。l 藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值n藥物的化學結構，即構成藥物分子的各取代基的疏水性。lP值越大，藥物的脂溶性就越大 ，脂溶性大藥物吸收好X：取代基疏水常數(shù)，為取代前母體化合物的分配系數(shù)lgpH與取代后分子的分配系數(shù)lgpX的差值 。n酸性藥物在pH小的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。n堿性藥物在

9、pH大的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。第二章第二章 化學結構與藥理活性化學結構與藥理活性第二節(jié) 藥物動力相的構效關系(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase) 一、藥物的轉運一、藥物的轉運 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程即是藥物動力相過程，是藥物從給即是藥物動力相過程，是藥物從給藥部位給藥，最終到達作用部的全過程。藥部位給藥，最終到達作用部的全過程。 藥物的體內(nèi)過程一般分為：藥物的體內(nèi)過程一般分為：吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄。 轉運 轉運使藥物在體內(nèi)發(fā)生位置變化； 肝藥酶催化 代謝 代謝產(chǎn)物（吸收、分布

10、、排泄中）化學變化 低效或無效低效或無效 （多數(shù)）（多數(shù)）有活性（少數(shù)）有活性（少數(shù)） 吸收分布排泄藥物吸收：藥物吸收： 指藥物自體外給藥部位經(jīng)過生物膜進入血液循環(huán)的過程。包括：胃腸道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮包括：胃腸道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮膚吸收、皮下組織吸收（皮下注射）、肌肉組織吸收膚吸收、皮下組織吸收（皮下注射）、肌肉組織吸收（肌肉注射）等。（肌肉注射）等。n藥物經(jīng)藥物經(jīng)靜脈注射給藥靜脈注射給藥后，直接進入血液，故認為是后，直接進入血液，故認為是100%吸吸收。收。n藥物在經(jīng)藥物在經(jīng)胃腸道給藥胃腸道給藥后，經(jīng)后，經(jīng)胃腸道粘膜吸收胃腸道粘膜吸收，首先進入肝臟，首先

11、進入肝臟，通過肝門靜脈進入血液。通過肝門靜脈進入血液。n其它藥物吸收其它藥物吸收方式在方式在吸收后直接進入血液。吸收后直接進入血液。藥物分布藥物分布藥物分布：給藥后藥物隨血流轉運于身體各組織器官，在血液、器官或組織間達動態(tài)平衡。血液中的藥物形式：游離型和蛋白結合型 游離型結合型n藥物在血液中的特點：藥物在血液中的特點：1、可逆的結合（多數(shù)是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子、可逆的結合（多數(shù)是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵結合的）；鍵結合的）；2、結合物不能通透生物膜（藥物、結合物不能通透生物膜（藥物-蛋白結合物分子量大）；蛋白結合物分子量大）； 3、藥物、藥物-蛋白結合物沒有藥理活性；蛋白結合

12、物沒有藥理活性；藥物排泄：藥物排泄：n 藥物在體內(nèi)排泄途徑藥物在體內(nèi)排泄途徑:n尿排泄和膽汁排泄（主要的）；尿排泄和膽汁排泄（主要的）；n還可經(jīng)由肺、唾液和乳汁等排出還可經(jīng)由肺、唾液和乳汁等排出藥物的消除：n 藥物在體內(nèi)的消除途徑藥物在體內(nèi)的消除途徑: n肝藥酶催化藥物代謝（生物轉化）肝藥酶催化藥物代謝（生物轉化）n藥物排泄。藥物排泄。藥物重吸收藥物重吸收 腎小管壁吸收：藥物在隨血流經(jīng)腎時，除了隨尿排除部分外，還有部分藥物，特別是脂溶性較高的藥物會被腎小管壁吸收，重新進入血液循環(huán)。n 肝腸循環(huán)肝腸循環(huán): 藥物在隨血流經(jīng)膽時，除了隨膽汁排除部分藥物在隨血流經(jīng)膽時，除了隨膽汁排除部分 外，還有外，

13、還有部分藥物可被小腸吸收，再次進入肝臟，形成部分藥物可被小腸吸收，再次進入肝臟，形成 肝、膽、腸循環(huán)。肝、膽、腸循環(huán)。上述這兩種情況，我們稱其為重吸收。上述這兩種情況，我們稱其為重吸收。n藥物的轉運、代謝過程中，血液循環(huán)起著運載、藥物的轉運、代謝過程中，血液循環(huán)起著運載、儲存、代謝和緩沖等作用，是關鍵性的中心環(huán)節(jié)。儲存、代謝和緩沖等作用，是關鍵性的中心環(huán)節(jié)。只有部分藥物只有部分藥物到達作用部位到達作用部位9 第二章 化學結構與藥理活性 第一節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素二、影響藥物到達作用部位的因素 影響藥物到達作用部位的因素有兩大方面1、藥物的理化性質(zhì)取決于藥物的化學

14、結構即藥物分子自身因素；2、藥物在體內(nèi)過程的受到的機體的影響即體內(nèi)生物因素。 首先我們來討論影響吸收的因素。第二章 化學結構與藥理活性第一節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素二、影響藥物到達作用部位的因素1）藥物的吸收與分配系數(shù)關系密切。其lgP都在0.5-2之間，并且lgP與吸收百分數(shù)呈正比例關系。（一）藥物吸收1、親脂性的影響藥物的吸收與藥物的吸收與分配系數(shù)關系分配系數(shù)關系密切。密切。lgP大，吸收大，吸收好。好。2、解離度的影響 酸性藥物與堿性藥物的生物活性（藥理活性）與介質(zhì)的pH相關 p H 低 ， 酸 性 藥 物的解離？生物活性？ p H 高 ， 堿 性 藥 物的解

15、離？生物活性？12345678910304050607080酸 類 堿類pH生物活性3、其他部位的吸收 吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮膚、舌下等 吸收特點：藥物通過肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物膜吸收后進入血液。 仍是脂溶性大的藥物易于透膜吸收。 注意：體內(nèi)不同部位吸收藥物時，需要的分配系數(shù)不同。 同一部位在所需的lgP范圍內(nèi)，lgP大，吸收好。 一般胃腸道吸收：lgP = 0.5-2.0第二章 化學結構與藥理活性第一節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素二、影響藥物到達作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布 藥物進入血液后，隨血液循環(huán)分布于全身各組織，那么藥

16、物在體內(nèi)的分布與什么有關呢 一是藥物因素藥物的理化性質(zhì)主要是脂溶性與解離常數(shù)。 二是生物因素各組織的生物學特性，體內(nèi)各組織對藥物的親和力大小不同，即藥物在各組織中的分布是不同的。 。我們按生物作用部位討論： 藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布必須要通透血腦屏障 血腦屏障：在血液與腦、腦脊液之間的脂質(zhì)屏障。 腦是血流量較大的器官，但是藥物在腦組織的分布往往較低血腦屏障的作用 只有脂溶性較高的或解離度低的藥物才比較容易通透。1、藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布、藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布1、藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布 腦脊液的pHpH與血液的pHpH非常接近，pH7.4pH7.4。 藥物通過血腦屏障的速度： 與藥物在pH

17、7.4pH7.4時的分配系數(shù)成正比即藥物在pH7.4pH7.4時的lgP lgP 越大或解離度越低，通透血腦屏障，分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度越快。 關于這一點，從P18P18的圖2-2-12 12 中可看出。 第一節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素二、影響藥物到達作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布 脂溶性大的藥物易于向脂肪組織分布藥物在血漿與脂肪間的分布取決于藥物的脂水分配系數(shù)。 注意：藥物向脂肪組織分布會影響到藥物向生物作用部位分布的量，進而影響到藥物的作用強度藥物的生物作用部位并不是脂肪組織。 如硫噴妥鈉（超短時靜脈全麻藥，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容

18、易通過血腦屏障到達腦組織，很快產(chǎn)生麻醉作用，但作用時間只有數(shù)分鐘，原因？2、藥物在血漿與脂肪間的分布 第一節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素二、影響藥物到達作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布 胎盤僅對高分子化合物（分子量大于1000）起屏障作用。 多數(shù)藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥、磺胺類抗菌藥、吩噻嗪類抗精神病藥和四環(huán)素族抗生素都能通過胎盤。 如孕婦使用嗎啡類麻醉品，可在成癮的新生兒的血液中檢測到成癮藥物，并觀察到有關癥狀 脂溶性較高或解離度較小的藥物更易通過胎盤屏障。n 3、胎盤屏障和藥物分布 第二章 化學結構與藥理活性 二、影響藥物到達作用部位的因

19、素二、影響藥物到達作用部位的因素（三） 藥物的蛋白結合 藥物進入血液后與血漿蛋白的結合是影響藥物分布、代謝和排泄的重要因素。 藥物與血漿蛋白的結合特點： 1、可逆的結合（多數(shù)是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵結合的）；2、結合物不能通透生物膜（藥物-蛋白結合物分子量大）； 3、藥物-蛋白結合物沒有藥理活性；只有游離藥物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到只有游離藥物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治療作用。治療作用。 第二章 化學結構與藥理活性 二、影響藥物到達作用部位的因素（三） 藥物的蛋白結合 藥物與蛋白結合對藥效的影響： 在有蛋白結合時，藥物的作用強度及作用時間取決與游離藥物

20、的濃度，而不取決于藥物的總濃度。 藥物與蛋白結合對藥效的這種影響反映在P19的圖2-13中。第二章 化學結構與藥理活性二、影響藥物到達作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除 消除途徑？1、腎排泄（腎清除）主要排泄：水溶性藥物水溶性藥物 藥物的生物轉化產(chǎn)物藥物的生物轉化產(chǎn)物高極性高極性高電離高電離 腎小球過濾游離藥物被濾過； 腎小管吸收 親脂性藥物被腎小管重吸收； 弱酸弱堿藥物的重吸收取決于尿液的pH，尿液的pH：4.5-8.0，不同的pH下解離度不同 腎小管分泌極性大的和離子型藥物被腎小管分泌，隨尿排出。消除過程 第二節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除 注意

21、：腎小管分泌為主動轉運，有競爭性 如青霉素和丙磺舒（羧苯磺胺）都是有機酸，丙磺舒可競爭性抑制青霉素由腎小管分泌的主動轉運，從而減慢了青霉素的排泄，延長了青霉素在體內(nèi)的作用時間。 丙磺舒是青霉素的抗菌增效劑。 第二節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除2、藥物的膽汁排泄 主要消除：在腸pH條件下以有機離子型存在的藥物或藥物的生物轉化物分子量小于300的藥物或藥物生物轉化物，一般不由膽汁排除。 有的藥物可形成肝腸循環(huán)。 什么是肝腸循環(huán)？ 第二節(jié) 藥物動力相的構效關系二、影響藥物到達作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除 3、生物轉化 藥物的生化轉化： 藥物在體內(nèi)酶的

22、催化下發(fā)生化學變化，即藥物的代謝。 藥物生物轉化的特點： 幾乎所有的反應都使代謝產(chǎn)物的極性增強。 藥物生物轉化的作用： 代謝物的生物活性降低，極性增強，易于排泄。 二、影響藥物到達作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除3 3、生物轉化 影響藥物生物轉化的因素：1、物種的差異其代謝產(chǎn)物或代謝途徑、代謝速度有不同；2、物種的個體差異代謝速度存在不同，這也是老人和兒童用藥的劑量與成人不同的原因之一第二章 化學結構與藥理活性三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系）系）問題提出： 藥物的理化性質(zhì)，如解離度、脂水分配系數(shù)等對藥物的吸收、分布、排泄、代謝藥物動力相有影

23、響。 藥物的理化性質(zhì)又取決于什么呢？ 取決于它的化學結構 藥物的化學結構與藥物動力學的某些環(huán)節(jié)一定存在著構效關系。 第二章 化學結構與藥理活三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系）三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系） 以具體實例來進行討論：（P21，圖2-14） 苯唑青霉素（A）苯環(huán)上無氯原子 鄰氯青霉素（B）苯環(huán)上連有一個氯原子 雙氯青霉素（C）苯環(huán)上連有二個氯原子 第二章 化學結構與藥理活性三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系首先考察是否是吸收的影響： 圖2-15，三種藥物口服500mg后的血藥水平：ABC 原因：是吸收好，還是消

24、除慢，還是受體內(nèi)分布的影響？ 圖2-16，三種藥物靜注500mg后的血藥水平：ABC，且差別很大，說明血藥水平的差別不是吸收的影響。 計算三種藥物的吸收分數(shù)： 吸收分數(shù) 計算結果三種藥物的吸收分數(shù)都在（74% + 6%）的范圍內(nèi)，說明三種藥物的吸收沒有大的差別。.)()(viAUCoralAUCF 第二章 化學結構與藥理活性三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系 圖2-17，三種藥物靜脈滴注（250mg/h）5小時內(nèi)的血藥水平：ABBC，隨著氯原子的增加，藥物的消除速度減慢；隨著氯原子的增加，藥物的消除速度減慢； Vd ：AB=C，氯原子的存在使藥

25、物在體內(nèi)組織的分布量減??；氯原子的存在使藥物在體內(nèi)組織的分布量減??； Css: CBA，消除慢，組織分布少，血藥濃度必然高。消除慢，組織分布少，血藥濃度必然高。第二章 化學結構與藥理活性三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系 上述結果說明：三種藥物血藥濃度的差別是由于各藥物的消除和分布不同所造成的，而這種消除和分布的不同，是由于藥物分子中氯原子數(shù)目的不同。 這一實例表明藥物的化學結構與藥物動力相的一些環(huán)節(jié)（代謝、分布）存在著構效關系。 藥物的化學結構的變化可以引起藥物動力學性質(zhì)（吸收速度、分布容積、代謝速度、血漿蛋白結合率、消除速率等）的變化。 另

26、一方面藥物的化學結構還影響著藥效相，從而改變藥物的藥效。 第二章 化學結構與藥理活性第三節(jié)藥效相的構效關系 問題：藥物產(chǎn)生藥效的機理是什么，藥物的化學結構對其藥理活性又有什么影響呢？將藥物分類進行討論。按藥物在體內(nèi)的作用方式作用方式可將其分為兩大類： 1、結構非特異性藥物藥效的產(chǎn)生主要取決于藥物的理化性質(zhì)，如pKa和lgP等，而與化學結構關系不大。原因：藥物產(chǎn)生藥效并不是藥物與特定受體相互作用的結果。 第二章 化學結構與藥理活性第三節(jié)藥效相的構效關系 2、結構特異性藥物藥物藥效的產(chǎn)生主要取決于藥物的化學結構（如特定的官能團、特定的基本結構、特定的立體結構包括旋光異構、幾何異構、構象異構等）。原

27、因：藥物產(chǎn)生藥效是藥物與靶組織的特定受體相互作用的結果。 結構特異性藥物占藥物的大部。 本節(jié)主要討論的是結構特異性藥物。 第二章 化學結構與藥理活性第三節(jié)藥效相的構效關系 首先來看一個實例： 毛果蕓香堿 結構式見（2-4） 可以收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，即收縮瞳孔，降低眼內(nèi)壓，臨床用于治療青光眼； 阿托品阿托品 結構式見（2-5），可用于眼科治療睫狀肌炎和散瞳，作眼底檢查需散瞳。 阿托品可以阻斷毛果蕓香堿的作用。 Langley發(fā)現(xiàn)這兩種藥物作用于細胞的同一組成部分M-膽堿受體。 第二章 化學結構與藥理活性第三節(jié)藥效相的構效關系 受體(Receptor)：是指生物體細胞的一種組分，絕大部分受體是

28、具有四級結構的蛋白質(zhì)，部分為糖蛋白和脂蛋白，存在于細胞膜上并為膜的組成部分。當配基（藥物、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、抗原等）與這一組分相互作用時，便開始一系列生化、生理或藥理變化。 藥物與受體的相互作用就象鑰匙和鎖的關系，互相契合，具有高度的選擇性和專一性。 第二章 化學結構與藥理活性第三節(jié)藥效相的構效關系一、藥物受體的相互作用藥物（注意：這里指結構特異性藥物）在體內(nèi)產(chǎn)生藥效的條件： 1、到達體內(nèi)特定受體，這與藥物動力相有關。 2、與受體發(fā)生特定的相互作用即與特定受體結合。那么藥物為什么能與受體相互作用呢？一、藥物受體的相互作用（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsicefficac

29、y） 1、藥物受體的親和力1933年Ctark和Gaddum總結了大量實驗結果，提出了藥物與受體作用的“占領學說”，其要點為： 藥物生物活性的大小與藥物占領受體的數(shù)量成正比； 藥物與受體的結合是可逆的，并且服從于質(zhì)量作用定律； 藥物占領受體的數(shù)量取決于藥物濃度和受體總數(shù)。根據(jù)占領學說，藥物與受體的作用就可用下式表示： R+D RD E RReceptor DDrug RD藥物受體復合物 EEfficacy K1RD締合速度常數(shù) K2RD解離速度常數(shù) K3內(nèi)在活性常數(shù) K平衡常數(shù)，定義為藥物受體的親和力。21kkK nK 大 ， 反 應系 統(tǒng) 能 量 釋放 多 ， 藥 物與 受 體 親 和力強。

30、一、藥物受體的相互作用（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy） K值可通過實驗來測定。 K值也可用藥物受體復合物鍵型來估計。藥物受體復合物的成鍵鍵型主要有： 共價鍵； 離子鍵； 偶極鍵（偶極偶極鍵、離子偶極鍵）； 氫鍵；也屬偶極偶極鍵 疏水鍵； 范德華力。 藥物與受體可同時進行多種鍵合。見P21圖2-18，藥物與受體的鍵合類型 2藥物的內(nèi)在活性序號序號實驗材料實驗材料 加入藥物加入藥物 實驗現(xiàn)象實驗現(xiàn)象分析分析1平滑肌平滑肌(暫時暫時存活的溶液中存活的溶液中)加乙酰膽堿加乙酰膽堿(1號藥物號藥物)平滑肌平滑肌完全收縮完全收縮k1k2，生成生成RD，k3大

31、，大，有激動效應有激動效應E,2平滑?。〞簳r平滑肌（暫時存活的溶液中存活的溶液中)加加2號藥物號藥物平滑肌未收縮平滑肌未收縮K1k2，生成生成RD，k3=0，阻斷激動效應，阻斷激動效應E4平滑?。〞簳r平滑?。〞簳r存活的溶液中存活的溶液中)1)加4號藥物2)加1號藥物1) 收縮不完全2）維持原程度k1k2，生成生成RD，k3小，小，激動效應激動效應E弱弱,藥物類型藥物類型 親和力親和力 復合物復合物 內(nèi)在活性內(nèi)在活性 激動劑激動劑 拮抗劑拮抗劑 部分激動劑部分激動劑 無活性無活性k1k2 + k3較大較大k1k2 + k3 = 0k1k2 + k3較小較小 k1k2），與受體形成復合物（RD），

32、內(nèi)在活性內(nèi)在活性k3較大，使受體產(chǎn)生激動效應E，這種藥物我們稱它為受體激動劑。受體激動劑。 拮抗劑：與受體有親和力（k1k2），能與受體結合，沒有內(nèi)在活性， k3=0但能阻斷受體激動作用的藥物，我們稱它為受體阻斷劑或受體拮抗劑。 部分激動劑：與受體有親和力，但激動受體作用弱，又能阻斷激動劑激動作用的藥物，我們稱它為部分激動劑或不完全激動劑。3、影響藥效強弱的因素（1）藥物與受體的作用方式 1）構象誘導：使受體的結構發(fā)生構象變化，只形成一種構象，同與藥物完全結合 2）構象選擇:R+DKT+DR活性形式受體 kRDkTDT非活性形式受體RDTD K變構常數(shù) 受體以兩種互變形式存在，并以非活性形式為

33、主。 激動劑與活性受體形式結合，產(chǎn)生生理效應，并促使受體構象向著活性形式轉變。3、影響藥效強弱的因素（2）藥物內(nèi)在活性 藥效強弱必須考慮藥物的內(nèi)在活性，而與親和力無直接的關系。如激動劑和部分激動劑都能占具受體，與受體都有強的如激動劑和部分激動劑都能占具受體，與受體都有強的親和力，但部分激動劑的激動效應卻弱于激動劑。親和力，但部分激動劑的激動效應卻弱于激動劑。即使是都是激動劑，它們的激動作用也是有差異的，差異即使是都是激動劑，它們的激動作用也是有差異的，差異與親和力沒有直接的關系。與親和力沒有直接的關系。見見P22圖圖2-21。n為什么?P22圖2-21 ，一組膽堿模擬物與毒覃堿受體的構效關系3

34、、影響藥效強弱的因素（3）受體數(shù)量 受體數(shù)量對內(nèi)在活性低的激動劑的作用影響顯著。 從P26圖2-22中看出。l 這是一個體外實驗，受體為制備的M膽堿受體，藥物為M膽堿受體激動劑氯化氨膽堿（激動活性高），氧化震顫素（激動活性較低），藥物受體復合物作用于豚鼠回腸（小腸的一部分）平滑肌，觀察其效應。n受體數(shù)量受體數(shù)量 (a)(b)(c)n從圖中看出在受體數(shù)量減少時，盡管增大藥物濃度，但兩種從圖中看出在受體數(shù)量減少時，盡管增大藥物濃度，但兩種藥物的最大效應都表現(xiàn)為降低，而且激動活性較低的氧化震顫藥物的最大效應都表現(xiàn)為降低，而且激動活性較低的氧化震顫素效應顯著降低，甚至不產(chǎn)生效應。素效應顯著降低，甚至不

35、產(chǎn)生效應?？梢钥闯鍪裁磫栴}藥物濃度藥物濃度(c)(b)(a )一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機理 藥物作用的特定部位，也叫靶，可分為兩大類。見P27表2-13。 膜和受體也叫信使靶，藥物的作用與體內(nèi)信號傳遞聯(lián)系； 酶和其它靶分子-也叫非信使靶，它們主要與體內(nèi)代謝有關。 那么，藥物是怎樣與這兩大類靶作用呢？即藥物與這兩大類靶的作用機理是什么？現(xiàn)在我們通過一些實例來具體討論。一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機理 1、H2受體和H2受體拮抗劑 內(nèi)源性配基：生物體內(nèi)產(chǎn)生，能與特定受體結合的物質(zhì)我們叫它為內(nèi)源性配基，所有的受體都有其內(nèi)源性配基。 組胺是體內(nèi)的內(nèi)源性配基，組胺能以

36、不同構象作用與不同的組胺受體，激動組胺受體產(chǎn)生激動效應。 目前發(fā)現(xiàn)的組胺受體有三種亞型：H1受體；H2受體；H3受體。一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機理1、H2受體和H2受體拮抗劑 組胺作用于H2受體時，能刺激胃酸分泌，從而導致胃及十二指腸潰瘍。 那么，我們要治療胃及十二指腸潰瘍，就必須尋找能拮抗組胺H2受體激動作用的拮抗劑，即這種藥物必須是?1）與組胺與組胺H2受體有親和力，占領組胺受體有親和力，占領組胺H2受體受體2）沒有組胺的內(nèi)在活性，不能激動組胺）沒有組胺的內(nèi)在活性，不能激動組胺H2受體受體H2受體拮抗劑 例:組胺H2受體拮抗劑的研制組胺組胺H2受體拮抗劑受體拮抗劑1、選

37、擇組胺為尋找抗?jié)?、選擇組胺為尋找抗?jié)兯幍某霭l(fā)點；藥的出發(fā)點；3、改變側鏈，選擇一個不能和活性作用點位鍵合的基團；、改變側鏈，選擇一個不能和活性作用點位鍵合的基團；1）延長側鏈，選擇）延長側鏈，選擇CH2的電子等排體的電子等排體S，主要是利于合成，主要是利于合成2）一個不能和活性作用點位鍵合的基團）一個不能和活性作用點位鍵合的基團硫尿硫尿胍基，并在胍基胍基，并在胍基上引入強吸電子的氰基降低起強堿性。上引入強吸電子的氰基降低起強堿性。NHNNH22、引入非極性基團（發(fā)現(xiàn)、引入非極性基團（發(fā)現(xiàn)5-甲甲基的取代限制了組胺側鏈的自由基的取代限制了組胺側鏈的自由旋轉，使構象更適合和組胺旋轉，使構象更適

38、合和組胺H2受體鍵合）；受體鍵合）；一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機理2、作用于離子通道和膜的藥物 興奮性細胞膜（神經(jīng)細胞膜、心肌細胞膜）在膜兩側的離子（Na+、K+、Ca+）呈現(xiàn)不對稱分布，這些離子通過膜上的離子通道向膜內(nèi)或膜外流動，刺激興奮性細胞，從而產(chǎn)生某些生理效應。 有些藥物能控制離子通道的開放或關閉，調(diào)節(jié)膜兩側的離子流量和分布，從而調(diào)節(jié)某些生理功能，起到治療疾病的作用。 如鈣離子拮抗劑硝苯地平等一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機理3、酶(Xanthine oxidase)抑制劑作用于非信使靶的藥物。 例：黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及其抑

39、制劑 黃嘌呤氧化酶可以使嘌呤化合物降解為最終產(chǎn)物尿酸。 嘌呤化合物若代謝紊亂，則會使尿酸增多，在關節(jié)、腎等組織器官中蓄積，引起痛風。從AMP降解代謝為尿酸的過程見P28圖2-24。 而黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇，可與黃嘌呤氧化酶的活性部位結合，抑制了酶的活性，從而抑制了尿酸的合成，起到調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸的作用。一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機理4、作用于細菌細胞壁的藥物 提問：細菌細胞壁的作用？細菌細胞壁的主要成分？細菌有堅韌的細胞壁，以抗御胞內(nèi)的高滲透壓，保細菌有堅韌的細胞壁，以抗御胞內(nèi)的高滲透壓，保持它的形態(tài)結構，不受周圍低滲環(huán)境的影響。持它的形態(tài)結構，不受周圍低滲環(huán)境的影響。細

40、胞壁的主要成分是肽聚糖。細胞壁的主要成分是肽聚糖。內(nèi)酰胺抗生素 內(nèi)酰胺抗生素具有內(nèi)酰胺環(huán)，與連接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的構象相似，這樣內(nèi)酰胺抗生素可作為錯誤底物與D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶（PBP）反應，并且使酶不能復活，干擾了PBP交叉聯(lián)結的轉肽作用，使細胞壁肽聚糖合成受阻，造成細胞壁缺損，細菌細胞失去保護屏障，低滲環(huán)境中大量水分滲入菌體內(nèi)，使細菌腫脹、變形、破裂而死亡 哺乳動物和真菌無細胞壁結構，因此內(nèi)酰胺抗生素對人類毒性小。與內(nèi)酰胺抗生素作用的靶受體是PBP。 第二章 化學結構與藥理活性 第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題問題的提出： 藥物要與受

41、體作用生成藥物受體復合物，藥物就必須具備與受體結合所需要的性質(zhì)。 什么性質(zhì)呢？（一）藥效團藥效團藥效團：能與受體結合的藥物中具有的特征化的三維結構要素的組合。第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（一）藥效團藥效團有兩種類型：1、具有相同藥理作用的類似物，其藥物分子中，具有某種基本結構。 很多類藥物都可以找出基本結構，如： 磺胺類藥物青霉素類藥物(Penicillins)(Sulfa-drugs)第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（一）藥效團2、具有相同的藥理作用，可以與同一受體結合，但分子的化學結構完全不同。 如嗎啡和哌替定（均為鎮(zhèn)痛藥）；可卡因與普魯卡因（均為局麻藥）。 嗎

42、啡(Morphine)哌替定（Pethidine)第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立體因素（二）藥物的立體因素 藥物的立體因素影響它與受體的結合，影響著藥物的藥理活性。藥物的立體因素主要有：l光學異構；光學異構；l幾何異構；幾何異構；l構象異構。構象異構。第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立體因素（二）藥物的立體因素1、光學異構對藥理活性的影響分4種情況：1）一對光學異構體的藥理活性等同 原因：受體對藥物的對映體沒有選擇，手性碳不是藥物與受體的部位主要作用。 如抗組胺藥異丙嗪,（P30 ）。第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立

43、體因素（二）藥物的立體因素2） 一對光學異構體的活性強弱不同 如受體阻斷劑普萘洛爾（P31 ）。，它的左旋體有抗心律失常、抗心絞痛、抗高血壓的藥理作用，而右旋體活性弱于左旋體。二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立體因素（二）藥物的立體因素1、光學異構對藥理活性的影響3）一對光學異構體具有相反的藥理活性這種實例較少。4）一對光學異構體具不同類型的活性 右丙氧芬（下圖）有較強的鎮(zhèn)痛活性，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用； 左丙氧芬有很弱的鎮(zhèn)痛活性，卻有強烈的鎮(zhèn)咳作用。二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立體因素（二）藥物的立體因素2、幾何異構對藥理活性的影響1）幾何異構體的活性強弱不同 如甾體激素乙烯雌酚E-構型（

44、反式構型）為活性構型Z-構型（順式構型）沒有活性。2） 一對幾何異構體具不同類型的活性 如：氯丙硫安E-構型是H1受體拮抗劑，可抗過敏；Z-構型則作用于多巴胺，為抗精神病藥。第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立體因素（二）藥物的立體因素3、構象異構對藥理活性的影響藥物與受體相互作用時，藥物和受體都會發(fā)生構象變化。 藥物的活性構象：藥物與受體結合時的構象稱為藥物的活性構象或叫藥效構象。 注意：藥物只能以藥效構象與受體結合藥效構象可以是最低能量構象，也可以是非最低能量構象。第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（二）藥物的立體因素（二）藥物的立體因素 組胺屬神經(jīng)遞質(zhì)（神

45、經(jīng)沖動達神經(jīng)末梢時，神經(jīng)末梢釋放的化學物質(zhì)）。組胺作用于H1受體的構象是：偏轉構象（鄰位交叉式)組胺作用于H2受體的構象是：反式構象（對位交叉式)偏轉構象反式構象第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（三）生物電子等排（三）生物電子等排（Bioisosterism）和藥和藥理活性理活性電子等排概念： 電子結構相似的原子、游離基、離子、基團和分子具有相似的理化性質(zhì)。 如同族原子的性質(zhì)相似。 氫化物取代氫化物取代概念： Grimm在電子等排的基礎上提出了氫化物取代氫化物取代概念，元素周期表中C、N、O等原子每結合一個氫原子，就與下一列（族）原子或基團形成電子等排組。第三節(jié)藥效相的構效關系二、

46、藥物的化學結構問題（三）生物電子等排（三）生物電子等排（Bioisosterism）和藥理活性和藥理活性將電子等排、氫化物取代等代概念過渡到藥物化學Frideman提出了生物電子等排概念。 生物電子等排概念：具有相似的理化性質(zhì)并產(chǎn)生相似或相反生理效應的基團或分子。這些基團或分子叫作生物電子等排體。 生物電子等排廣泛應用在藥物結構優(yōu)化的研究之中。 生物電子等排分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類。1、經(jīng)典的生物電子等排體（1）一價原子和基團。如鹵素和XHn基團，X=C、N、O、S（2）二價原子和基團。-CH2-、-NH-、-O-、-S-等（3）三價原子和基團。-N=,-CH=-P=，-As=等（4）四價原子。C，Si。（5）環(huán)等價。環(huán)中的生物電子等排體，也叫環(huán)等價基團。-CH=CH-、-O-、-S-、-CH2-、-NH-。第三節(jié)藥效相的構效關系二、藥物的化學結構問題（三）生物電子等排（三）生物電子等排（Bioisosterism）和藥理活性和藥理活性2、非經(jīng)典生物電子等排（1）可交換基團 如H和Si(CH3)3等。（2）環(huán)與非環(huán)的替代本章第一小節(jié)的主要內(nèi)容 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的機理和過程以及影響這一過程的主要因素 凡是影響這個過程的因素，都將影響到藥物在在作用部位的濃度，從而影響到藥物的藥效。 涉及的是藥物的體內(nèi)轉運及