藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁(yè)/共151頁(yè)第一節(jié) 擬膽堿藥n乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。 (CH3)3NCH2CH2OCCH3O+第2頁(yè)/共151頁(yè)乙酰膽堿的生物合成HOCOOHNH2絲氨酸脫羧酶HONH2膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶HON+膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶ONO第3頁(yè)/共151頁(yè)擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用機(jī)制不同分為：n膽堿受體激動(dòng)劑n乙酰膽堿酯酶抑制劑第4頁(yè)/共151頁(yè)膽堿受體激動(dòng)劑nM膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應(yīng)器組織處。（該受體對(duì)毒蕈堿比較敏感）nN膽堿受體：主要分布在骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)

2、細(xì)胞。（該受體對(duì)尼古丁比較敏感）n乙酰膽堿對(duì)兩者都有激動(dòng)作用第5頁(yè)/共151頁(yè)OONNCH3C2H5毛果蕓香堿NOCH2CCCH2N毒蕈堿常見的膽堿受體激動(dòng)劑第6頁(yè)/共151頁(yè)CH3COCHCH2N（CH3）3CH3O+.Cl-氯醋甲膽堿H2NCOCH2CH2N(CH3)3O.Cl-+卡巴膽堿H2NCOCHCH2N(CH3)3OCH3.Cl-+氯貝丁酯由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到ONO+第7頁(yè)/共151頁(yè)構(gòu)效關(guān)系n乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。n季銨基部分的N原子是活性必須的，被其他原子取代后活性下降n酯與季銨之間以兩個(gè)碳原子的長(zhǎng)度為最佳n乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且N樣作用大于

3、M樣作用。n季銨基上的3個(gè)甲基若用較大的烴基取代使激動(dòng)活性降低，有時(shí)甚至轉(zhuǎn)為拮抗作用ONO+第8頁(yè)/共151頁(yè)n結(jié)構(gòu)中帶正電荷的基團(tuán)是活性所必須的，可以是三甲基季銨結(jié)構(gòu)，也可通過(guò)叔胺結(jié)構(gòu)質(zhì)子化得到n一般在季銨氮原子與末端H之間為5個(gè)原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則）第9頁(yè)/共151頁(yè)乙酰膽堿酯酶抑制劑n酶與乙酰膽堿的結(jié)合通過(guò)三種鍵： 離子鍵 氫鍵 共價(jià)鍵第10頁(yè)/共151頁(yè)水解機(jī)理AchESer OH+ CH3COOCH2CH2N(CH3)3+( H3C COHO SerAchEOCH2CH2N(CH3)3+)CH3COOSerAchE+HOCH2CH2N(CH3)3+AchES

4、erOH+CH3COOH第11頁(yè)/共151頁(yè)n可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第12頁(yè)/共151頁(yè)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑CH3NHCOONNCH3CH3CH3毒扁豆堿第13頁(yè)/共151頁(yè)由毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造得到ONON+ .Br-溴新斯的明第14頁(yè)/共151頁(yè)機(jī)理ONON+AchE_Ser_OHNOO SerAchEH2OAchESerOH+NOOH第15頁(yè)/共151頁(yè)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑CH3OPCH3OROR=CHCCl3OHOCHCCl2SCH2CONHCH3敵百蟲敵敵畏樂果第16頁(yè)/共151頁(yè)抗膽堿藥n生物堿類M膽堿受體拮抗劑n合成M膽堿受體拮抗劑nN膽堿受體

5、拮抗劑第17頁(yè)/共151頁(yè)生物堿類M膽堿受體拮抗劑NCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678阿托品第18頁(yè)/共151頁(yè)阿托品類似物ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678東莨菪堿HONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678山莨菪堿NCH3CH3OOCCHC6H5CH2OH12345678溴甲阿托品.Br-第19頁(yè)/共151頁(yè)ONCH3C4H9OOCCHC6H5CH2OH12345678丁溴莨菪堿ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678C2H9氧托溴銨第20頁(yè)/共151頁(yè)結(jié)論n區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無(wú)n1）氧橋使親酯性增大，中樞作用增強(qiáng)

6、n2）6-OH使親酯性降低，中樞作用減弱n故中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿第21頁(yè)/共151頁(yè)莨菪酸的特異反應(yīng)HOOOHHNO3HOOOHO2NNO2NO2KOHC2H5OHNKONO2O2NHOOOHOVitali反應(yīng)第22頁(yè)/共151頁(yè)全合成M膽堿受體拮抗劑n氨基醇酯類n氨基酰胺類n氨基醇類n氨基醚類第23頁(yè)/共151頁(yè)鑒別：OOON+.Br-溴丙氨太林OOON+.Br-1)NaOH2)HClOCOOHH2SO4亮黃第24頁(yè)/共151頁(yè)構(gòu)效關(guān)系CR1R2R3X(C )nNR4R5+第25頁(yè)/共151頁(yè)n1）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時(shí)活性比相同時(shí)好，也可稠合成三元環(huán)nR3多數(shù)情況下

7、為-OHnX可以是-COO、-O-或去掉n氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，N上取代烷基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，甚至是雜環(huán)nN=24，且以2最佳第26頁(yè)/共151頁(yè)N膽堿受體拮抗劑（N2）n去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑n非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑第27頁(yè)/共151頁(yè)去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑十烴溴銨CH2（CH2）4N（CH3）3CH2（CH2）4N（CH3）3+CH2CH2COOCH2CH2N(CH3)3COOCH2CH2N(CH3)3+.2Cl-綠琥珀膽堿第28頁(yè)/共151頁(yè)非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑n筒箭毒堿n阿庫(kù)曲銨n泮庫(kù)溴銨第29頁(yè)/共151頁(yè)第四節(jié)第四節(jié) 組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑

8、Antiallergic Drugs第30頁(yè)/共151頁(yè)NNNH2H組胺（Histamine）組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動(dòng)物體內(nèi)，組生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動(dòng)物體內(nèi)，組胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲(chǔ)于肥大細(xì)胞和血通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲(chǔ)于肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性粒細(xì)胞中。液的嗜堿性粒細(xì)胞中。第31頁(yè)/共151頁(yè)組胺的生物合成組胺的生物合成NNCH2CHCOOHNH2H組胺酸NNNH2H組胺（Histamine）組胺酸脫羧酶第32頁(yè)/共151頁(yè)組胺

9、的互變異構(gòu)NHNNH2NHNNH2N N - -互變異構(gòu)體互變異構(gòu)體 N N 互變異構(gòu)體互變異構(gòu)體 第33頁(yè)/共151頁(yè)組胺受體組胺受體nH1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌，受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌， 組胺激動(dòng)組胺激動(dòng)H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時(shí)使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興同時(shí)使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難奮，導(dǎo)致呼吸困難nH2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁 組胺激動(dòng)組胺激動(dòng)H2受體使胃酸分

10、泌增加受體使胃酸分泌增加nH3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確明確第34頁(yè)/共151頁(yè)組胺的二個(gè)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象NNCHCHNH3HHH0.46nmNNCHCHHHHNH30.36nmHImHHNH3HHImHHHNH3反式（伸展型）構(gòu)象鄰位交叉（折疊型）構(gòu)象第35頁(yè)/共151頁(yè)抗組胺藥n組胺酸脫羧酶抑制劑n阻斷組胺釋放的抗組胺藥n組胺受體拮抗劑第36頁(yè)/共151頁(yè) 抗過(guò)敏藥抗過(guò)敏藥nH H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑分類分類經(jīng)典的經(jīng)典的無(wú)中樞無(wú)中樞作用的作用的第37頁(yè)/共151頁(yè)19331933年法國(guó)巴斯德研究所合成的第一個(gè)年法國(guó)巴斯德研究所合成的第一個(gè)

11、有緩解哮喘作用的藥物有緩解哮喘作用的藥物返回OON哌羅克生第38頁(yè)/共151頁(yè)抗過(guò)敏藥物抗過(guò)敏藥物H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型n氨基醚類（氨基醚類（X=CHO）n乙二胺類（乙二胺類（X=N）n哌嗪類哌嗪類n丙胺類（丙胺類（X=CH）n三環(huán)類三環(huán)類n哌啶類哌啶類Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3第39頁(yè)/共151頁(yè)設(shè)計(jì)思想設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H H1 1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有： 與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部 可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈NNN

12、H2H組胺（Histamine）第40頁(yè)/共151頁(yè)Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3H H1 1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)第41頁(yè)/共151頁(yè)1、乙二胺類、乙二胺類Ar1Ar2CH3CH3NNAr1Ar2X（CH2）n NCH3CH3CH3CH2NCH2CH2NCH3CH3AntergenRCH2NNCH2CH2NCH3CH3R OCH3H美吡拉敏曲吡拉敏（撲敏寧）第42頁(yè)/共151頁(yè)乙二胺的兩個(gè)乙二胺的兩個(gè)N處于雜環(huán)中，依然有效處于雜環(huán)中，依然有效特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過(guò)敏特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過(guò)敏NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪

13、唑安他唑啉第43頁(yè)/共151頁(yè)2、氨基醚類（、氨基醚類（X=CHO）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3see 哌羅克生苯茶海明苯茶海明CHOCH2CH2NCH3CH3CHOCH2CH2NCH3CH3苯海拉明NNOCH3OCH3NHNCl苯海拉明 8-氯茶堿第44頁(yè)/共151頁(yè)結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾 （1）、苯環(huán)對(duì)位引入取代基）、苯環(huán)對(duì)位引入取代基CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯海拉明溴苯海拉明第45頁(yè)/共151頁(yè)（2）吡啶代替苯環(huán)）吡啶代替苯環(huán)CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏） 氯苯吡拉明（卡比沙明

14、）第46頁(yè)/共151頁(yè)（3）氨基置于環(huán)中）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林第47頁(yè)/共151頁(yè)這是氨基醚類中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強(qiáng)，起效快，這是氨基醚類中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強(qiáng)，起效快，服用服用30min30min后即起效，可持續(xù)后即起效，可持續(xù)12h12h，具顯著的止癢作用。以，具顯著的止癢作用。以RRRR和和RS RS 型活性好，說(shuō)明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學(xué)對(duì)活性型活性好，說(shuō)明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學(xué)對(duì)活性有較大的影響。有較大的影響。ClOCH3HN氯馬斯汀第48頁(yè)/共151頁(yè)3、丙胺類、丙胺類（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3

15、RNCHCH2CH2NCH3CH3R： HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏第49頁(yè)/共151頁(yè)N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽NClNOOHOOH.馬來(lái)酸氯苯那敏活性 S-（+）R-(-)第50頁(yè)/共151頁(yè)活性活性E型大于型大于Z型型E型與型與H1受體的結(jié)合力是受體的結(jié)合力是Z型的約型的約1000倍倍結(jié)構(gòu)改造ClHCH2N吡咯他敏CH3NNOHO阿伐斯汀第51頁(yè)/共151頁(yè)氯苯那敏的合成第52頁(yè)/共151頁(yè)4、三環(huán)類、三環(huán)類XN（CH3）2XN（CH3）2Y第53頁(yè)/共151頁(yè)當(dāng)當(dāng)N被被CH=CH替代替代NCH3賽庚啶第54頁(yè)/共151頁(yè)NOSCH3NNCH3酮替

16、芬阿扎他啶NNClOCH2CH3O氯雷他定第55頁(yè)/共151頁(yè)當(dāng)當(dāng)X=N ，Y=S時(shí)，為吩噻嗪類時(shí)，為吩噻嗪類SNCH2CHN（CH3）2CH3異丙嗪第56頁(yè)/共151頁(yè)當(dāng)當(dāng)X=C ，Y=S時(shí)，為噻噸類時(shí)，為噻噸類SCHNCH2CH2CH3CH3Cl氯普噻噸（E型）第57頁(yè)/共151頁(yè)2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽ClNNOOOHHCl2.鹽酸西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1987年，比利時(shí)的年，比利時(shí)的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、次上市，高效、低毒、長(zhǎng)效，成為

17、哌嗪類中的長(zhǎng)效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無(wú)中樞作代表性藥物，無(wú)中樞作用。原因，該類藥物的用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向質(zhì)子化傾向，不易透過(guò)，不易透過(guò)血腦屏障血腦屏障第58頁(yè)/共151頁(yè)Ar1Ar2CH3CH3NNClCHNNRR： CH2CH3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美克洛嗪布克洛嗪西替利嗪第59頁(yè)/共151頁(yè)NNFNNHNNO咪唑斯汀第60頁(yè)/共151頁(yè)COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代

18、謝物）第61頁(yè)/共151頁(yè)NNNCl克立咪唑NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）第62頁(yè)/共151頁(yè)FCNNCOOCH2C6H5C6H5CH3NBrCH3NHNNONCH3H左卡巴斯汀替美 斯汀第63頁(yè)/共151頁(yè)結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3二、二、H H1 1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SARSAR）第64頁(yè)/共151頁(yè)nAr1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)nX為C，N，O等電子等排體n尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)nX與N之間常見2個(gè)C原子Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3第65頁(yè)/共

19、151頁(yè)1、原子間距、原子間距乙二胺類：乙二胺類： 0.48-0.6nm哌嗪類：哌嗪類： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：吩噻嗪類： 0.48-0.56nmHNNNH20.455nm第66頁(yè)/共151頁(yè)2、芳環(huán)部分、芳環(huán)部分HOHHHHNCH3CH3OHHHHNCH3CH3苯海拉明 苯海拉明芴狀衍生物 第67頁(yè)/共151頁(yè)3、尾部、尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)4、異構(gòu)體、異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu) ：活性右旋體大于左旋體：活性右旋體大于左旋體 且手性且手性 原子靠近芳環(huán)時(shí)有選擇性原子靠近芳環(huán)時(shí)有選擇性幾何異構(gòu)幾何異構(gòu) ：活

20、性反式大于順式：活性反式大于順式第68頁(yè)/共151頁(yè) 1、馬來(lái)酸氯苯那敏馬來(lái)酸氯苯那敏 2、賽庚啶賽庚啶 3、西替利嗪西替利嗪三、合成三、合成第69頁(yè)/共151頁(yè)馬來(lái)酸氯苯那敏馬來(lái)酸氯苯那敏返回返回NCH3Cl2NCH2ClNH2HClNCH2NH21 NaNO2 HCl2 Cu2Cl2NCH2ClBrCH2CH（OEt）2NaNH2ClNCHCH2CH（OEt）2HCOOHDMFClNCHCH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOHClNCHCH2CH2NCH3CH3CH COOHCH COOH第70頁(yè)/共151頁(yè)賽庚啶賽庚啶返回返回OOOCH2COOHOCHOKOHOCOOHZn,

21、HClCOOHOHKOH200 0COOHH2COOH1 SOCl22 AlCl3ONBSOBrEt3NOCH3NMgClOHNCH3Ac2OAcOHNCH3鄰苯二甲酸酐苯亞甲基苯酞第71頁(yè)/共151頁(yè)返回返回ClAlCl3CClOClCOZn/NaOHClCHOHPOCl3ClCHClHNNHNNHClCl（CH2）2OCH2CNK2CO3NNClON1. KOH2.HClNNClOOHO2HCl第72頁(yè)/共151頁(yè)(Antiulcer Drugs）第五章第73頁(yè)/共151頁(yè)第74頁(yè)/共151頁(yè)第75頁(yè)/共151頁(yè)第76頁(yè)/共151頁(yè)第77頁(yè)/共151頁(yè)第78頁(yè)/共151頁(yè)第79頁(yè)/共151

22、頁(yè)第80頁(yè)/共151頁(yè)第81頁(yè)/共151頁(yè)HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過(guò)程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵ss第82頁(yè)/共151頁(yè)nH H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑n質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑n前列腺素類化合物前列腺素類化合物第83頁(yè)/共151頁(yè)一、一、H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型第84頁(yè)/共151頁(yè)第85頁(yè)/共151頁(yè)第86頁(yè)/共151頁(yè)第87頁(yè)/共151頁(yè)第88頁(yè)/共151頁(yè)第89頁(yè)/共151頁(yè)第

23、90頁(yè)/共151頁(yè)1、咪唑類、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有部分激動(dòng)作用阻斷作用加強(qiáng)，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動(dòng)作用不產(chǎn)生激動(dòng)作用，但拮抗作用有所減弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基組胺SKF91486SKF 91581第91頁(yè)/共151頁(yè)NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立馬胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替?。┺卓棺饔檬请一M胺的100倍，幾乎無(wú)激動(dòng)作用，但口服無(wú)效活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細(xì)胞缺乏。第92頁(yè)/共151頁(yè)HNNRHHNNRNNRH1，4

24、-互變異構(gòu)1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點(diǎn)平衡動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析B型C型吸電子基 有利于B型推電子基 有利于C型第93頁(yè)/共151頁(yè)第94頁(yè)/共151頁(yè)第95頁(yè)/共151頁(yè)第96頁(yè)/共151頁(yè)第97頁(yè)/共151頁(yè)第98頁(yè)/共151頁(yè)第99頁(yè)/共151頁(yè)關(guān)于西咪替丁關(guān)于西咪替丁 西咪替丁是第一個(gè)上市（西咪替丁是第一個(gè)上市（76年，年，英國(guó)）的英國(guó)）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是價(jià)格是20美圓美圓/100粒，是第一個(gè)每年粒，是第一個(gè)每年銷售額超過(guò)銷售額超過(guò)10億美圓的藥物，以后在億美圓的藥物

25、，以后在世界上世界上100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。障礙及乳房發(fā)育。第100頁(yè)/共151頁(yè)關(guān)于西咪替丁關(guān)于西咪替丁 第101頁(yè)/共151頁(yè)第102頁(yè)/共151頁(yè)第103頁(yè)/共151頁(yè)第104頁(yè)/共151頁(yè)NNSNHRCH3HR：NHCH2CNCNCHNNOOOHHNNOOO依烴替丁奧美替丁奧美替丁類似物第105頁(yè)/共151頁(yè)NNN=CHN（CH3）2HNNN=CHN（CH3）2H3CH米芬替丁必芬替丁第106頁(yè)/共151頁(yè)2、呋喃類、呋喃類ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷

26、尼替丁N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺第107頁(yè)/共151頁(yè)第108頁(yè)/共151頁(yè)有效無(wú)效第109頁(yè)/共151頁(yè)第110頁(yè)/共151頁(yè)第111頁(yè)/共151頁(yè)3、噻唑類、噻唑類NSSNHCNHCH3NCNH2NCNHNH甲氰噻胍第112頁(yè)/共151頁(yè)1986年問(wèn)世，作用是年問(wèn)世，作用是西咪替丁的西咪替丁的50倍。倍。作用為西咪替丁的作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用倍，生物利用度為度為90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁第113頁(yè)/共151頁(yè)4、哌啶甲苯

27、類、哌啶甲苯類CH2ONHNNNNH3CNH2拉替丁CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN羅沙替丁羅沙替丁醋酸酯第114頁(yè)/共151頁(yè)5、吡啶類、吡啶類依可替丁NOCH3NHHNNOCH3第115頁(yè)/共151頁(yè)H2受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系芳雜環(huán)部分芳雜環(huán)部分 + 4原子鏈原子鏈 +平面的極性基團(tuán)平面的極性基團(tuán)第116頁(yè)/共151頁(yè)二、質(zhì)子泵抑制劑二、質(zhì)子泵抑制劑第117頁(yè)/共151頁(yè)第118頁(yè)/共151頁(yè)第119頁(yè)/共151頁(yè)1、苯并咪唑類、苯并咪唑類第120頁(yè)/共151頁(yè)第121頁(yè)/共151頁(yè)第122頁(yè)/共151頁(yè)第123頁(yè)/共

28、151頁(yè)第124頁(yè)/共151頁(yè)NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO+NOSHNNHOO第125頁(yè)/共151頁(yè)第126頁(yè)/共151頁(yè)第127頁(yè)/共151頁(yè)NCH2SOCH3OCH2CF3NNH蘭索拉唑第128頁(yè)/共151頁(yè)構(gòu)效關(guān)系n吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán)第129頁(yè)/共151頁(yè)2、雜環(huán)稠合咪唑類、雜環(huán)稠合咪唑類OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并1，2-a吡啶Sch 32651第130頁(yè)/共151頁(yè)第131頁(yè)/共151頁(yè)二、前列腺素類化合物二、前列腺素類化合物第132頁(yè)/共151頁(yè)OHOCOOHOH1713152

29、0OHOOH17131520COOHPGE1PGE2第133頁(yè)/共151頁(yè)P(yáng)GE1類類HOOHOCH3RR=COOCH3R=CH2OH米索前列醇利奧前列醇第134頁(yè)/共151頁(yè)P(yáng)GE2類類ROR1R2R3R41713COOHR=R2=OH R3=R4=H R1=CH3 阿巴前列醇 R=R1=OH R2=H R3=R4=CH3 DMPEG2R=R3=R4=CH3 R1=OH R2=H TMPEG2 第135頁(yè)/共151頁(yè) 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑四、合成四、合成第136頁(yè)/共151頁(yè)NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHN

30、HNSNHSNCNCH3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN第137頁(yè)/共151頁(yè)雷尼替丁雷尼替丁返回返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOCH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CHNO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3第138頁(yè)/共151頁(yè)CH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH3（1-甲氨基甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚硝基乙烯基）甲基硫醚12第139頁(yè)/共151頁(yè)法莫替丁法莫替丁返回返回H2NCNHCNH2NH SCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2SCNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2脒基硫脲脒基硫脲第140頁(yè)/共151頁(yè)奧美拉唑奧美拉唑 CH2SOCH3OCH3H3CHNNOCH3奧美拉唑NH3CCH3CH3LiTHFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3