藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁/共151頁第一節(jié) 擬膽堿藥n乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。 (CH3)3NCH2CH2OCCH3O+第2頁/共151頁乙酰膽堿的生物合成HOCOOHNH2絲氨酸脫羧酶HONH2膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶HON+膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶ONO第3頁/共151頁擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用機制不同分為：n膽堿受體激動劑n乙酰膽堿酯酶抑制劑第4頁/共151頁膽堿受體激動劑nM膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應(yīng)器組織處。（該受體對毒蕈堿比較敏感）nN膽堿受體：主要分布在骨骼肌細胞和神經(jīng)節(jié)

2、細胞。（該受體對尼古丁比較敏感）n乙酰膽堿對兩者都有激動作用第5頁/共151頁OONNCH3C2H5毛果蕓香堿NOCH2CCCH2N毒蕈堿常見的膽堿受體激動劑第6頁/共151頁CH3COCHCH2N（CH3）3CH3O+.Cl-氯醋甲膽堿H2NCOCH2CH2N(CH3)3O.Cl-+卡巴膽堿H2NCOCHCH2N(CH3)3OCH3.Cl-+氯貝丁酯由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到ONO+第7頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系n乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。n季銨基部分的N原子是活性必須的，被其他原子取代后活性下降n酯與季銨之間以兩個碳原子的長度為最佳n乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長作用時間，且N樣作用大于

3、M樣作用。n季銨基上的3個甲基若用較大的烴基取代使激動活性降低，有時甚至轉(zhuǎn)為拮抗作用ONO+第8頁/共151頁n結(jié)構(gòu)中帶正電荷的基團是活性所必須的，可以是三甲基季銨結(jié)構(gòu)，也可通過叔胺結(jié)構(gòu)質(zhì)子化得到n一般在季銨氮原子與末端H之間為5個原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則）第9頁/共151頁乙酰膽堿酯酶抑制劑n酶與乙酰膽堿的結(jié)合通過三種鍵： 離子鍵 氫鍵 共價鍵第10頁/共151頁水解機理AchESer OH+ CH3COOCH2CH2N(CH3)3+( H3C COHO SerAchEOCH2CH2N(CH3)3+)CH3COOSerAchE+HOCH2CH2N(CH3)3+AchES

4、erOH+CH3COOH第11頁/共151頁n可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第12頁/共151頁可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑CH3NHCOONNCH3CH3CH3毒扁豆堿第13頁/共151頁由毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造得到ONON+ .Br-溴新斯的明第14頁/共151頁機理ONON+AchE_Ser_OHNOO SerAchEH2OAchESerOH+NOOH第15頁/共151頁不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑CH3OPCH3OROR=CHCCl3OHOCHCCl2SCH2CONHCH3敵百蟲敵敵畏樂果第16頁/共151頁抗膽堿藥n生物堿類M膽堿受體拮抗劑n合成M膽堿受體拮抗劑nN膽堿受體

5、拮抗劑第17頁/共151頁生物堿類M膽堿受體拮抗劑NCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678阿托品第18頁/共151頁阿托品類似物ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678東莨菪堿HONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678山莨菪堿NCH3CH3OOCCHC6H5CH2OH12345678溴甲阿托品.Br-第19頁/共151頁ONCH3C4H9OOCCHC6H5CH2OH12345678丁溴莨菪堿ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678C2H9氧托溴銨第20頁/共151頁結(jié)論n區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無n1）氧橋使親酯性增大，中樞作用增強

6、n2）6-OH使親酯性降低，中樞作用減弱n故中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿第21頁/共151頁莨菪酸的特異反應(yīng)HOOOHHNO3HOOOHO2NNO2NO2KOHC2H5OHNKONO2O2NHOOOHOVitali反應(yīng)第22頁/共151頁全合成M膽堿受體拮抗劑n氨基醇酯類n氨基酰胺類n氨基醇類n氨基醚類第23頁/共151頁鑒別：OOON+.Br-溴丙氨太林OOON+.Br-1)NaOH2)HClOCOOHH2SO4亮黃第24頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系CR1R2R3X(C )nNR4R5+第25頁/共151頁n1）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時活性比相同時好，也可稠合成三元環(huán)nR3多數(shù)情況下

7、為-OHnX可以是-COO、-O-或去掉n氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，N上取代烷基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，甚至是雜環(huán)nN=24，且以2最佳第26頁/共151頁N膽堿受體拮抗劑（N2）n去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑n非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑第27頁/共151頁去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑十烴溴銨CH2（CH2）4N（CH3）3CH2（CH2）4N（CH3）3+CH2CH2COOCH2CH2N(CH3)3COOCH2CH2N(CH3)3+.2Cl-綠琥珀膽堿第28頁/共151頁非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑n筒箭毒堿n阿庫曲銨n泮庫溴銨第29頁/共151頁第四節(jié)第四節(jié) 組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑

8、Antiallergic Drugs第30頁/共151頁NNNH2H組胺（Histamine）組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動物體內(nèi)，組生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動物體內(nèi)，組胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲于肥大細胞和血通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲于肥大細胞和血液的嗜堿性粒細胞中。液的嗜堿性粒細胞中。第31頁/共151頁組胺的生物合成組胺的生物合成NNCH2CHCOOHNH2H組胺酸NNNH2H組胺（Histamine）組胺酸脫羧酶第32頁/共151頁組胺

9、的互變異構(gòu)NHNNH2NHNNH2N N - -互變異構(gòu)體互變異構(gòu)體 N N 互變異構(gòu)體互變異構(gòu)體 第33頁/共151頁組胺受體組胺受體nH1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌，受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌， 組胺激動組胺激動H1受體使皮膚、粘膜毛細血管擴張、受體使皮膚、粘膜毛細血管擴張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興同時使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難奮，導(dǎo)致呼吸困難nH2受體，主要分布在胃、十二指腸細胞壁受體，主要分布在胃、十二指腸細胞壁 組胺激動組胺激動H2受體使胃酸分

10、泌增加受體使胃酸分泌增加nH3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確明確第34頁/共151頁組胺的二個優(yōu)勢構(gòu)象NNCHCHNH3HHH0.46nmNNCHCHHHHNH30.36nmHImHHNH3HHImHHHNH3反式（伸展型）構(gòu)象鄰位交叉（折疊型）構(gòu)象第35頁/共151頁抗組胺藥n組胺酸脫羧酶抑制劑n阻斷組胺釋放的抗組胺藥n組胺受體拮抗劑第36頁/共151頁 抗過敏藥抗過敏藥nH H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑分類分類經(jīng)典的經(jīng)典的無中樞無中樞作用的作用的第37頁/共151頁19331933年法國巴斯德研究所合成的第一個年法國巴斯德研究所合成的第一個

11、有緩解哮喘作用的藥物有緩解哮喘作用的藥物返回OON哌羅克生第38頁/共151頁抗過敏藥物抗過敏藥物H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型n氨基醚類（氨基醚類（X=CHO）n乙二胺類（乙二胺類（X=N）n哌嗪類哌嗪類n丙胺類（丙胺類（X=CH）n三環(huán)類三環(huán)類n哌啶類哌啶類Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3第39頁/共151頁設(shè)計思想設(shè)計思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H H1 1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有： 與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部 可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈NNN

12、H2H組胺（Histamine）第40頁/共151頁Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3H H1 1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)第41頁/共151頁1、乙二胺類、乙二胺類Ar1Ar2CH3CH3NNAr1Ar2X（CH2）n NCH3CH3CH3CH2NCH2CH2NCH3CH3AntergenRCH2NNCH2CH2NCH3CH3R OCH3H美吡拉敏曲吡拉敏（撲敏寧）第42頁/共151頁乙二胺的兩個乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效處于雜環(huán)中，依然有效特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪

13、唑安他唑啉第43頁/共151頁2、氨基醚類（、氨基醚類（X=CHO）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3see 哌羅克生苯茶海明苯茶海明CHOCH2CH2NCH3CH3CHOCH2CH2NCH3CH3苯海拉明NNOCH3OCH3NHNCl苯海拉明 8-氯茶堿第44頁/共151頁結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾 （1）、苯環(huán)對位引入取代基）、苯環(huán)對位引入取代基CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯海拉明溴苯海拉明第45頁/共151頁（2）吡啶代替苯環(huán)）吡啶代替苯環(huán)CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏） 氯苯吡拉明（卡比沙明

14、）第46頁/共151頁（3）氨基置于環(huán)中）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林第47頁/共151頁這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，服用服用30min30min后即起效，可持續(xù)后即起效，可持續(xù)12h12h，具顯著的止癢作用。以，具顯著的止癢作用。以RRRR和和RS RS 型活性好，說明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學(xué)對活性型活性好，說明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學(xué)對活性有較大的影響。有較大的影響。ClOCH3HN氯馬斯汀第48頁/共151頁3、丙胺類、丙胺類（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3

15、RNCHCH2CH2NCH3CH3R： HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏第49頁/共151頁N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽NClNOOHOOH.馬來酸氯苯那敏活性 S-（+）R-(-)第50頁/共151頁活性活性E型大于型大于Z型型E型與型與H1受體的結(jié)合力是受體的結(jié)合力是Z型的約型的約1000倍倍結(jié)構(gòu)改造ClHCH2N吡咯他敏CH3NNOHO阿伐斯汀第51頁/共151頁氯苯那敏的合成第52頁/共151頁4、三環(huán)類、三環(huán)類XN（CH3）2XN（CH3）2Y第53頁/共151頁當(dāng)當(dāng)N被被CH=CH替代替代NCH3賽庚啶第54頁/共151頁NOSCH3NNCH3酮替

16、芬阿扎他啶NNClOCH2CH3O氯雷他定第55頁/共151頁當(dāng)當(dāng)X=N ，Y=S時，為吩噻嗪類時，為吩噻嗪類SNCH2CHN（CH3）2CH3異丙嗪第56頁/共151頁當(dāng)當(dāng)X=C ，Y=S時，為噻噸類時，為噻噸類SCHNCH2CH2CH3CH3Cl氯普噻噸（E型）第57頁/共151頁2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽ClNNOOOHHCl2.鹽酸西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1987年，比利時的年，比利時的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、次上市，高效、低毒、長效，成為

17、哌嗪類中的長效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無中樞作代表性藥物，無中樞作用。原因，該類藥物的用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向質(zhì)子化傾向，不易透過，不易透過血腦屏障血腦屏障第58頁/共151頁Ar1Ar2CH3CH3NNClCHNNRR： CH2CH3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美克洛嗪布克洛嗪西替利嗪第59頁/共151頁NNFNNHNNO咪唑斯汀第60頁/共151頁COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代

18、謝物）第61頁/共151頁NNNCl克立咪唑NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）第62頁/共151頁FCNNCOOCH2C6H5C6H5CH3NBrCH3NHNNONCH3H左卡巴斯汀替美 斯汀第63頁/共151頁結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3二、二、H H1 1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SARSAR）第64頁/共151頁nAr1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)nX為C，N，O等電子等排體n尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)nX與N之間常見2個C原子Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3第65頁/共

19、151頁1、原子間距、原子間距乙二胺類：乙二胺類： 0.48-0.6nm哌嗪類：哌嗪類： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：吩噻嗪類： 0.48-0.56nmHNNNH20.455nm第66頁/共151頁2、芳環(huán)部分、芳環(huán)部分HOHHHHNCH3CH3OHHHHNCH3CH3苯海拉明 苯海拉明芴狀衍生物 第67頁/共151頁3、尾部、尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)4、異構(gòu)體、異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu) ：活性右旋體大于左旋體：活性右旋體大于左旋體 且手性且手性 原子靠近芳環(huán)時有選擇性原子靠近芳環(huán)時有選擇性幾何異構(gòu)幾何異構(gòu) ：活

20、性反式大于順式：活性反式大于順式第68頁/共151頁 1、馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏 2、賽庚啶賽庚啶 3、西替利嗪西替利嗪三、合成三、合成第69頁/共151頁馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏返回返回NCH3Cl2NCH2ClNH2HClNCH2NH21 NaNO2 HCl2 Cu2Cl2NCH2ClBrCH2CH（OEt）2NaNH2ClNCHCH2CH（OEt）2HCOOHDMFClNCHCH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOHClNCHCH2CH2NCH3CH3CH COOHCH COOH第70頁/共151頁賽庚啶賽庚啶返回返回OOOCH2COOHOCHOKOHOCOOHZn,

21、HClCOOHOHKOH200 0COOHH2COOH1 SOCl22 AlCl3ONBSOBrEt3NOCH3NMgClOHNCH3Ac2OAcOHNCH3鄰苯二甲酸酐苯亞甲基苯酞第71頁/共151頁返回返回ClAlCl3CClOClCOZn/NaOHClCHOHPOCl3ClCHClHNNHNNHClCl（CH2）2OCH2CNK2CO3NNClON1. KOH2.HClNNClOOHO2HCl第72頁/共151頁(Antiulcer Drugs）第五章第73頁/共151頁第74頁/共151頁第75頁/共151頁第76頁/共151頁第77頁/共151頁第78頁/共151頁第79頁/共151

22、頁第80頁/共151頁第81頁/共151頁HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵ss第82頁/共151頁nH H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑n質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑n前列腺素類化合物前列腺素類化合物第83頁/共151頁一、一、H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型第84頁/共151頁第85頁/共151頁第86頁/共151頁第87頁/共151頁第88頁/共151頁第89頁/共151頁第

23、90頁/共151頁1、咪唑類、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用阻斷作用加強，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動作用不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基組胺SKF91486SKF 91581第91頁/共151頁NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立馬胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替丁）拮抗作用是胍基組胺的100倍，幾乎無激動作用，但口服無效活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細胞缺乏。第92頁/共151頁HNNRHHNNRNNRH1，4

24、-互變異構(gòu)1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點平衡動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析B型C型吸電子基 有利于B型推電子基 有利于C型第93頁/共151頁第94頁/共151頁第95頁/共151頁第96頁/共151頁第97頁/共151頁第98頁/共151頁第99頁/共151頁關(guān)于西咪替丁關(guān)于西咪替丁 西咪替丁是第一個上市（西咪替丁是第一個上市（76年，年，英國）的英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是價格是20美圓美圓/100粒，是第一個每年粒，是第一個每年銷售額超過銷售額超過10億美圓的藥物，以后在億美圓的藥物

25、，以后在世界上世界上100多個國家獲準(zhǔn)上市。但后來多個國家獲準(zhǔn)上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用可以引起輕微的性功能發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。障礙及乳房發(fā)育。第100頁/共151頁關(guān)于西咪替丁關(guān)于西咪替丁 第101頁/共151頁第102頁/共151頁第103頁/共151頁第104頁/共151頁NNSNHRCH3HR：NHCH2CNCNCHNNOOOHHNNOOO依烴替丁奧美替丁奧美替丁類似物第105頁/共151頁NNN=CHN（CH3）2HNNN=CHN（CH3）2H3CH米芬替丁必芬替丁第106頁/共151頁2、呋喃類、呋喃類ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷

26、尼替丁N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺第107頁/共151頁第108頁/共151頁有效無效第109頁/共151頁第110頁/共151頁第111頁/共151頁3、噻唑類、噻唑類NSSNHCNHCH3NCNH2NCNHNH甲氰噻胍第112頁/共151頁1986年問世，作用是年問世，作用是西咪替丁的西咪替丁的50倍。倍。作用為西咪替丁的作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用倍，生物利用度為度為90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁第113頁/共151頁4、哌啶甲苯

27、類、哌啶甲苯類CH2ONHNNNNH3CNH2拉替丁CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN羅沙替丁羅沙替丁醋酸酯第114頁/共151頁5、吡啶類、吡啶類依可替丁NOCH3NHHNNOCH3第115頁/共151頁H2受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系芳雜環(huán)部分芳雜環(huán)部分 + 4原子鏈原子鏈 +平面的極性基團平面的極性基團第116頁/共151頁二、質(zhì)子泵抑制劑二、質(zhì)子泵抑制劑第117頁/共151頁第118頁/共151頁第119頁/共151頁1、苯并咪唑類、苯并咪唑類第120頁/共151頁第121頁/共151頁第122頁/共151頁第123頁/共

28、151頁第124頁/共151頁NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO+NOSHNNHOO第125頁/共151頁第126頁/共151頁第127頁/共151頁NCH2SOCH3OCH2CF3NNH蘭索拉唑第128頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系n吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán)第129頁/共151頁2、雜環(huán)稠合咪唑類、雜環(huán)稠合咪唑類OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并1，2-a吡啶Sch 32651第130頁/共151頁第131頁/共151頁二、前列腺素類化合物二、前列腺素類化合物第132頁/共151頁OHOCOOHOH1713152

29、0OHOOH17131520COOHPGE1PGE2第133頁/共151頁PGE1類類HOOHOCH3RR=COOCH3R=CH2OH米索前列醇利奧前列醇第134頁/共151頁PGE2類類ROR1R2R3R41713COOHR=R2=OH R3=R4=H R1=CH3 阿巴前列醇 R=R1=OH R2=H R3=R4=CH3 DMPEG2R=R3=R4=CH3 R1=OH R2=H TMPEG2 第135頁/共151頁 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑四、合成四、合成第136頁/共151頁NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHN

30、HNSNHSNCNCH3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN第137頁/共151頁雷尼替丁雷尼替丁返回返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOCH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CHNO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3第138頁/共151頁CH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH3（1-甲氨基甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚硝基乙烯基）甲基硫醚12第139頁/共151頁法莫替丁法莫替丁返回返回H2NCNHCNH2NH SCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2SCNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2脒基硫脲脒基硫脲第140頁/共151頁奧美拉唑奧美拉唑 CH2SOCH3OCH3H3CHNNOCH3奧美拉唑NH3CCH3CH3LiTHFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3