腎癌的免疫治療課件

1、腎癌的免疫治療1腎癌的免疫治療腎癌的免疫治療2概述 腎癌占實(shí)體瘤的3，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)。 近半數(shù)的腎癌患者就診時(shí)已屬晚期，或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 手術(shù)切除后50患者1年后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移后平均生存期僅為10個(gè)月。 放療、化療、激素治療都不理想。腎癌的免疫治療3免疫治療 由于免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，大量獲取具有生物學(xué)活性的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)成為可能 有些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段 有些尚處于體外試驗(yàn)中腎癌的免疫治療4IL-2 IL-2現(xiàn)認(rèn)為是治療轉(zhuǎn)移腎癌的標(biāo)準(zhǔn)制劑 IL-2為細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,對(duì)癌細(xì)胞并無(wú)直接的抗腫瘤細(xì)胞毒性作用,但可擴(kuò)大細(xì)胞數(shù)量,刺激活化了的細(xì)胞增長(zhǎng),增強(qiáng)患者的免疫反應(yīng)。 IL-2于19

2、92年被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療晚期腎癌腎癌的免疫治療5IL-2的臨床應(yīng)用 Rosenberg(1985)首先采用大劑量的IL-2治療腎癌 通過對(duì)255例患者的臨床總結(jié),大劑量的IL-2可使部分患者的腫瘤全部緩解(CR)或部分緩解(腫瘤縮小50%,PR) ?？偩徑饴始s為15%20%,全部緩解者平均生存時(shí)間為40個(gè)月,部分緩解者為24個(gè)月。75%的CR患者可維持無(wú)瘤期3年以上,少數(shù)甚至超過5年。腎癌的免疫治療6IL-2大劑量應(yīng)用方法 IL-2劑量為600000 或 720000IU/kg,靜脈推注,每8小時(shí)一次,每周5次。 副作用大, 初期治療的患者,半數(shù)以上需要使用升壓藥維持血壓 7%的患者行氣管

3、內(nèi)插管進(jìn)行輔助呼吸 少數(shù)患者需要行透析治療,死亡率近4% 患者表現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、腹瀉,伴有心、肺、肝及腎功能不全(腎前性氮質(zhì)血癥)腎癌的免疫治療7主要的病理生理機(jī)制 毛細(xì)血管滲透性增加、血漿外滲、致使血容量下降、器官間質(zhì)水腫、低血壓、水潴留及少尿,稱之為毛細(xì)血管漏征候群(capillaryleaksyndrome) 停藥后副作用可于短期內(nèi)恢復(fù)。腎癌的免疫治療8評(píng)價(jià) 這種治療方案不僅副作用大，而且藥物價(jià)格也非常昂貴， 難在國(guó)內(nèi)推廣使用 但就晚期轉(zhuǎn)移腎癌而言，IL-2雖不能治愈腫瘤，但可抑制其生物進(jìn)程，甚至可使腫瘤暫時(shí)消退，應(yīng)該是腎癌治療上的重大進(jìn)步腎癌的免疫治療9三種IL-2使用方法的比較

4、Yang等曾對(duì)260患者使用3種不同劑量的IL-2及不同的應(yīng)用方法以觀察其療效 (1)大劑量靜脈推注組,720000IU/kg每8小時(shí)一次 (2)小劑量靜脈推注組,72000IU/kg每8小時(shí)一次 (3)皮下注射組,120000IU/日,每周5次。腎癌的免疫治療10結(jié)果及評(píng)價(jià) 大劑量組緩解率為20%(3%CR,17%PR),小劑量組為15%(7%CR,8%PR)。 大劑量組的緩解時(shí)間長(zhǎng)于小劑量組,但毒性反應(yīng)顯著,52%的患者表現(xiàn)低血壓,需注射血管收縮劑。而小劑量組發(fā)生低血壓者為3%。腎癌的免疫治療11結(jié)果及評(píng)價(jià) 就緩解率、緩解時(shí)間及總的存活率而論,大劑量組IL-2靜脈推注優(yōu)于小劑量組,但緩解率

5、小劑量靜脈推注組亦可取得較好的效果,故認(rèn)為也是治療轉(zhuǎn)移腎癌的有效方法 皮下注射組的毒性與緩解率與小劑量靜注組類似,由于皮下注射的用量低、毒性小及可在家中注射,現(xiàn)已逐漸為大家采用。腎癌的免疫治療12IL-2+LAK Rosenberg(1990)報(bào)道132例轉(zhuǎn)移腎癌使用IL-2或聯(lián)合LAK IL-2 10MU/kg/8h IL-2單用有效率18，配合LAK有效率提高到35。中長(zhǎng)期治愈率分別為8.33%和11.1% 近十年報(bào)道較多，單用IL-2總有效率一般14%15%，聯(lián)合LAK可提高至25腎癌的免疫治療13IFN IFN有、三類 三者都有抗病毒、抗癌細(xì)胞生長(zhǎng)、改變細(xì)胞分化及表型狀態(tài)、調(diào)節(jié)免疫等功

6、能 低劑量IFN有免疫加強(qiáng)作用 高劑量有直接免疫抑制作用 各種類型的IFN均被用于晚期腎癌治療 缺乏前瞻性隨機(jī)研究腎癌的免疫治療14IFN- 1983年即已開始應(yīng)用干擾素IFN-治療轉(zhuǎn)移腎癌 根據(jù)900余例的臨床總結(jié),緩解率為18.4%,緩解期為610個(gè)月,但很少有CR者 一般每日1020MU/m2,癥狀輕、體積小的腫瘤反應(yīng)較好 單用IFN-2b效果最好腎癌的免疫治療15機(jī)理研究 在鼠的腫瘤模型中, IFN-可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞MHC的表達(dá),使腫瘤抗原能呈送給細(xì)胞,激活細(xì)胞 IFN-也可降低腫瘤中的bFGF表達(dá),減少腫瘤中的新生血管形成 近來(lái)更認(rèn)為IFN-可通過轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄信號(hào)(STATs)影響細(xì)胞的增

7、殖。腎癌的免疫治療16IL-2與IFN- 聯(lián)合 IL-2與IFN- 合用治療晚期腎癌,緩解率近20%,約5%的患者表現(xiàn),療效稍優(yōu)于大劑量IL-2或與之相等。 用法： IFN- 2 5MU/m2 皮下注射 d1 w1,4 d1,3,5 w2,3,5,6 IL-2 10MU/m2 皮下注射 bid d3-5 w1,4 5MU/m2 皮下注射 d1,3,5 w2,3,5,6 腎癌的免疫治療17IFN- +CRA(Cisretinoicacid) 采用39MU/日IFN- 2加每日1mg/kg CRA 43例患者中13例緩解(30%), 3例為CR, 10例PR, 平均緩解時(shí)間22個(gè)月。提示二者合用有

8、附加效應(yīng),可能比單用IFN- 更好。腎癌的免疫治療18生物化療 Atzpodien (1996年)報(bào)道采用皮下注射IL-2同時(shí)給予IFN- 及5-Fu治療轉(zhuǎn)移腎癌,取得了較好的效果 由于皮下注射IL-2,毒性反應(yīng)大為減少, 所有患者均可在家中進(jìn)行治療。腎癌的免疫治療19IL-2+IFN-+5-Fu IL-2 20MU/2 皮下注射 tiw w1,4 5MU/m2 皮下注射 qw w2,3 IFN- 6MU/2 皮下注射 qw w1,4 9MU/2 皮下注射 tiw w2,3,5-8 5-Fu 750mg/2 靜脈推注 qw w5-8腎癌的免疫治療20療效評(píng)價(jià) 120例患者經(jīng)治療后,13例(11

9、%)腫瘤完全緩解,32例(28%)部分緩解,總緩解率為39% 18例PR患者,腫瘤減少了90% CR患者無(wú)瘤期為847個(gè)月,平均15個(gè)月; PR患者腫瘤減小231個(gè)月,平均11個(gè)月 5%的CR患者完成治療后長(zhǎng)期無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)腎癌的免疫治療215-Fu+ IFN- 2b Gebrosky等報(bào)告21例晚期腎癌 使用方法 5-Fu 200mg/2 靜注 每日 IFN- 2b 1106IU 皮下注射 每日 結(jié)果9例(43%)緩解,CR 4例(19%),PR 5例(24%)。CR的平均存活時(shí)間為195周,PR患者184周腎癌的免疫治療22評(píng)價(jià) 這組患者未使用 IL-2, 5-Fu的劑量亦較小,但治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)

10、6個(gè)月 上述資料說明晚期腎癌的治療緩解率已經(jīng)從原來(lái)的20%上升至40%左右。腎癌的免疫治療23VLB+ IFN- 2a 方案 IFN- 2a 18106 IU 皮下注射 每周3次 長(zhǎng)春堿 0.1mg/kg 靜注 每3周1次 療效評(píng)價(jià) 有效率24，高于單用IFN- 2a (11)腎癌的免疫治療24IL-12 IL-12在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)，臨床上曾試用以治療晚期轉(zhuǎn)移腎癌，但曾引起兩例患者死亡,故試驗(yàn)一度中斷 IL-2與IL-12合用或IL-12+IL-18可能比二者單獨(dú)應(yīng)用更為有效 IL-12亦具有抗腫瘤的新生血管形成效應(yīng)，并可加強(qiáng)IFN- 的抗腫瘤效果，但臨床應(yīng)用腫瘤緩解率卻不甚明顯

11、，現(xiàn)正進(jìn)一步觀察其療效腎癌的免疫治療25過繼免疫治療 原理 過繼免疫治療常將具有抗腫瘤性能的淋巴細(xì)胞在體外培養(yǎng)增殖以擴(kuò)大其細(xì)胞數(shù)后,與一些生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑再輸入患者體內(nèi),以求提高腫瘤的緩解率并延長(zhǎng)緩解的時(shí)間。腎癌的免疫治療26腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs） 制備方法 將切除的腫瘤組織制成懸浮液與IL-2行體外培養(yǎng),經(jīng)一段時(shí)間后,腎癌細(xì)胞死亡,淋巴細(xì)胞則繼續(xù)增長(zhǎng),最后TILs數(shù)可達(dá)231011,然后將增殖的TILs輸入患者體內(nèi)腎癌的免疫治療27腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs） TILs為已被腫瘤抗原激活的CTLs,對(duì)腫瘤靶細(xì)胞有特異性,輸入體內(nèi)后可返回腫瘤。LAK細(xì)胞則無(wú)這種功能 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明 TILs

12、 比 LAK 細(xì)胞的抗腫瘤作用強(qiáng)50100倍腎癌的免疫治療28TILs的臨床應(yīng)用 美國(guó)加州大學(xué)采用IL-2小劑量靜注, 加用IFN- 及TILs治療晚期腎癌 62例患者中5例CR(9.1%),14例PR(25.5%),無(wú)顯著毒性 現(xiàn)已列為該校治療晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案腎癌的免疫治療29樹突狀細(xì)胞() 樹突狀細(xì)胞是近來(lái)免疫學(xué)家及腫瘤研究工作者最為關(guān)注的課題之一 在體內(nèi)的含量甚少,不足人體血液細(xì)胞的1%,但具有強(qiáng)大的免疫激活作用 過去強(qiáng)調(diào)免疫反應(yīng)發(fā)生在抗原與細(xì)胞之間,實(shí)際上僅抗原與細(xì)胞尚不足以引起免疫反應(yīng),才是引起免疫反應(yīng)的引發(fā)細(xì)胞腎癌的免疫治療30樹突狀細(xì)胞功能原理 DC的兩大主要功能 捕捉抗原

13、, 遞呈給細(xì)胞,激活細(xì)胞 DC的另一個(gè)特點(diǎn) DC進(jìn)入血液后,最后回歸到二級(jí)淋巴器官,將抗原呈遞給停留于該處的多數(shù)幼稚細(xì)胞,使幼稚細(xì)胞被激活為對(duì)抗腫瘤的CTLs腎癌的免疫治療31樹突狀細(xì)胞功能原理 Albert最近報(bào)告人的DC能有效地將來(lái)自凋亡細(xì)胞的抗原如腫瘤及移植物抗原呈送給CD8+細(xì)胞使其成為CTLs。 腫瘤細(xì)胞一般MHC表達(dá)下降,B7亦減少。故單純腫瘤抗原不足以激活細(xì)胞,尚需借助抗原呈遞細(xì)胞才能獲得有效的免疫反應(yīng) DC在這方面擔(dān)當(dāng)了重要的角色腎癌的免疫治療32樹突狀細(xì)胞的體外培養(yǎng) 在體外,以GM-CSF及IL-4進(jìn)行DC培養(yǎng)時(shí),可使DC大量擴(kuò)增。IL-4為DC的生長(zhǎng)、分化所必須的細(xì)胞因子,

14、GM-CSF只作為培養(yǎng)時(shí)的生存因子 在體外擴(kuò)增時(shí),可將腫瘤的特異抗原轉(zhuǎn)導(dǎo)給DC或?qū)⒖乖cDC融合后再輸入體內(nèi)。腎癌的免疫治療33DC 的體內(nèi)擴(kuò)增 FLT3L為一強(qiáng)大的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 給予FLT3配體能增加DC的數(shù)目與活性 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)每日注射人類重組FLT3T后,鼠體內(nèi)的DC大量增加,40%的纖維肉瘤完全消失。其余的腫瘤生長(zhǎng)亦顯著地被抑制 體內(nèi)擴(kuò)增比體外簡(jiǎn)單易行,現(xiàn)正進(jìn)行臨床初步試驗(yàn)?zāi)I癌的免疫治療34抗血管形成 抗血管形成為治療腫瘤的一腫新概念,任何實(shí)體瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移均有賴于新生的血管形成。 缺乏新的血管形成,腫瘤的生長(zhǎng)很難超過1mm3，只有新的血管形成后,腫瘤才能迅速增長(zhǎng)腎癌的免疫治療35抗血

15、管形成原理 正常的血管內(nèi)皮僅約0.01%的細(xì)胞在增殖 正常血管內(nèi)皮細(xì)胞能分泌血管形成抑制物質(zhì)以保持血管于靜止?fàn)顟B(tài) 一旦癌基因活化，p53或VHL突變，則血管形成因子增多。 新生血管的形成可視為血管形成物質(zhì)與血管形成抑制物質(zhì)平衡失調(diào)的結(jié)果腎癌的免疫治療36抗血管形成原理 在新生的血管內(nèi)皮中,存在VEGF的特異酪氨酸激酶受體(RTK)或稱FLT1。 FLT1在正常的血管內(nèi)皮表達(dá)很低,而在腫瘤及腫瘤附近的血管則呈高表達(dá),腫瘤中的FLT1與VEGF的結(jié)合力比另一種VEGF受體KDR強(qiáng)100倍,故VEGF- FLT1-RTK系統(tǒng)對(duì)新生血管的形成,具有關(guān)鍵性的作用 采用VEGF的抗體幾乎可完全阻斷腫瘤及新

16、生血管的生長(zhǎng),消滅一個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞即可防止100個(gè)癌細(xì)胞生長(zhǎng) 腎癌的免疫治療37單克隆抗體 主要問題 特異性差，與正常組織的交叉反應(yīng)性 分子量過大，難以接近靶細(xì)胞 鼠原性McAb的免疫反應(yīng)性 即使與各種抗癌物聯(lián)合，臨床試驗(yàn)中實(shí)際抗癌作用仍不能肯定。腎癌的免疫治療38腎細(xì)胞癌特異性抗原 腎細(xì)胞癌的特異性抗原G250已被確定并進(jìn)行克隆,現(xiàn)在進(jìn)行研究G250能否作為腎癌的特異性抗原制備腫瘤疫苗 抗G250的單克隆抗體(mAbG250)能與所有的腎透明細(xì)胞癌及大多數(shù)的非透明細(xì)胞癌結(jié)合,但與正常腎細(xì)胞則不發(fā)生反應(yīng)。腎癌的免疫治療39mAbG250 用131I標(biāo)記的mAbG250可使腎癌成像,比傳統(tǒng)的成像技術(shù)更為敏感 90%以上的腫瘤,不論原發(fā)