系統(tǒng)性硬化癥診療指引

1、系統(tǒng)性硬化癥診療指南概述系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis,SSc)是一種罕見的自身免疫病，特征性的表現(xiàn)為皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化以及微血管病變。SSc主要可以分為局限性皮膚型SSc(IcSSc)和彌漫性皮膚型SSc(dcSSc),此外還有無皮膚硬化的硬皮病(sinescleroderma)和重疊綜合征(overlapsyndrome)。由于該病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有內(nèi)臟器官受累者預(yù)后偏差，因此對該病的診治充滿挑戰(zhàn)。病因和流行病學(xué)SSc的病因復(fù)雜，目前認(rèn)為環(huán)境因素、遺傳易感性以及表觀遺傳學(xué)因素均有參與。與其他自身免疫病類似，SSc也與HLA的多態(tài)性相關(guān)，目前認(rèn)為HLA-DB

2、Q1-0501與抗著絲點抗體(ACA)相關(guān)，而HLA-DRB1-1104和DPB1-1301均與抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體相關(guān)。除HLA之外，一些易感基因例如STAT4、BANK1等也與疾病發(fā)生相關(guān)。易感個體在外界刺激例如感染、化學(xué)物質(zhì)、內(nèi)分泌因素的作用下，誘發(fā)了免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管病變并最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的活化和纖維化的發(fā)生。SSc目前在世界范圍內(nèi)的患病率為1/10000,女性多見。我國尚缺乏明確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥常以雷諾現(xiàn)象起病。疾病早期可能會合并胃食管反流。隨著病程的進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)皮膚腫脹及硬化，并可伴皮膚色素改變，包括色素沉著或色素脫失。IcSSc的皮膚硬化范圍為四肢遠(yuǎn)端

3、和面頸部，若出現(xiàn)四肢近端(肘、膝關(guān)節(jié)近端)或軀干受累，則定義為dcSSc。除皮膚受累之外，SSc患者常會伴有關(guān)節(jié)痛及肌痛等癥狀，并可出現(xiàn)指端潰瘍和毛細(xì)血管擴(kuò)張。此外，SSc患者可能會出現(xiàn)多個內(nèi)臟器官受累。其中呼吸系統(tǒng)較易受累，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和肺動脈高壓。SSc患者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，包括胃食管反流、胃竇血管擴(kuò)張癥、腹痛、腹瀉、便秘、大便失禁等。少數(shù)患者可能會出現(xiàn)腎危象，主要表現(xiàn)為急性腎功能不全，并且常合并高血壓。心臟受累可表現(xiàn)為心包積液、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，個別患者可出現(xiàn)心肌受累。神經(jīng)系統(tǒng)方面，外周神經(jīng)系統(tǒng)受累多見，例如三叉神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變等，罕見中樞神經(jīng)受累。CREST綜合征為一

4、種特殊亞型的SSc,臨床表現(xiàn)包括鈣質(zhì)沉積(calcinosis)、雷諾現(xiàn)象(Raynaudphenomenon)、食管功能障礙(esophagealdysfunction)、指(趾)硬化(sclerodactyly)和毛細(xì)血管擴(kuò)張(telangiectasia)。此類患者常伴抗著絲點抗體(ACA)陽性。體格檢查用改良的Rodnan皮膚評分來評估患者皮膚硬化的程度(圖112-1)。注：皮膚評分定義（以評估部位最重而計算，如：5個手指評分0-5=5分）0分：完全正常的皮膚1分：皮膚增厚、輕度硬化2分：皮膚中度硬化不能提起3分：皮膚重度硬化不能移動圖112-1SSc患者皮膚改良的Rodnan評分示意

5、圖輔助檢查1.實驗室檢查95%以上的SSc患者有抗核抗體（ANA）陽性，其特異性的抗體主要包括抗著絲點抗體（ACA）、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I（SCL-70）抗體和抗RNA聚合酶III抗體。其中ACA多見于IcSSc患者。抗SCL-70抗體多見于dcSSc患者，并易合并肺間質(zhì)病變?？筊NA聚合酶出抗體陽性患者發(fā)生腎危象及合并腫瘤的風(fēng)險相對較高。2 .肺功能檢查肺功能檢查有助于SSc患者合并肺間質(zhì)病變或肺動脈高壓時的病情評估，通常會建議患者定期檢測肺功能，包括肺的容量、通氣功能和彌散功能。早期肺間質(zhì)病變患者肺功能檢查主要表現(xiàn)為彌散功能下降，進(jìn)展期后可出現(xiàn)限制性通氣功能障礙。肺動脈高壓患者行肺功能檢查也可表

6、現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能減退。3 .影像學(xué)檢查胸部高分辨CT（HRCT）有助于診斷SSc患者的肺間質(zhì)病變。系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變的主要病理類型為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）,HRCT主要表現(xiàn)為雙肺近胸膜部位的網(wǎng)格影、磨玻璃影和牽拉性支氣管擴(kuò)張，晚期患者可表現(xiàn)為“蜂窩肺”。上消化道造影可有助于診斷食道運(yùn)動障礙或食道擴(kuò)張等。超聲心動圖有助于判斷心臟病變，例如心包積液、心肌受累和肺動脈高壓等。對于臨床高度懷疑肺動脈高壓的患者，建議行右心導(dǎo)管檢查以明確診斷。對于懷疑心肌受累的患者，可考慮行心肌核磁共振檢查。4 .甲褶微循環(huán)SSc患者可有特征性的甲褶微循環(huán)異常，主要表現(xiàn)為存在毛細(xì)血管管腔的擴(kuò)大

7、，或者毛細(xì)血管密度的減低，伴或不伴有微出血。在2013年ACR/EULARSSc的分類標(biāo)準(zhǔn)中，已將甲褶微循環(huán)異常列入其中。診斷表112-1為2013年ACR/EULAR發(fā)布的SSc的分類標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)評分總和大于等于9分時，即可以分類診斷為SSc。表112-12013年ACR/EULARSSc分類標(biāo)準(zhǔn)條目亞條目權(quán)重得分雙手手指皮膚增厚并超過掌指關(guān)9節(jié)遠(yuǎn)端（充分標(biāo)準(zhǔn)）手指皮膚硬化（僅計最高分）手指腫脹2手指硬化（遠(yuǎn)4于掌指關(guān)節(jié)，但近于近段指間關(guān)節(jié)）指端損傷（PIP遠(yuǎn)端）指端潰瘍2指端凹陷型瘢3痕毛細(xì)血管擴(kuò)張2甲褶微循環(huán)異常2肺動脈高壓和（或）肺間質(zhì)病變肺動脈高壓2肺間質(zhì)病變2雷諾現(xiàn)象3SSc相關(guān)自身抗

8、體（抗著絲點抗抗著絲點抗體3體、抗SCL-70抗體、抗RNA聚合酶DI抗體，最高得3分）抗SCL-70抗體抗RNA聚合酶田抗體鑒別診斷SSc的鑒別診斷主要需考慮針對皮膚受累、血管病變和臟器受累的相應(yīng)鑒別。從皮膚病變角度來說，需要和其他會引起皮膚或皮下組織纖維化的病變進(jìn)行鑒別，例如硬腫病、嗜酸性筋膜炎、某些浸潤性病變以及化學(xué)物質(zhì)或毒物所導(dǎo)致的硬皮病樣綜合征等。血管病變則需和其他可引起雷諾現(xiàn)象的疾病、周圍血管病變以及血管炎進(jìn)行鑒別。此外，該病還需和其他自身免疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、炎性肌病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等鑒別。甲褶微循環(huán)檢查可區(qū)分出原發(fā)性雷諾現(xiàn)象，因此可能會有助于早期系統(tǒng)性硬

9、化癥的鑒別。最后，需要指出的是，有約20%的SSc患者會合并有其他結(jié)締組織病，在此情況下診斷其他結(jié)締組織病并不能排除對系統(tǒng)性硬化癥的診斷。治療SSc患者的治療需考慮到SSc的分類、疾病病程和內(nèi)臟受累情況。鑒于SSc患者內(nèi)臟受累多發(fā)生于疾病早期，因此盡早對SSc患者進(jìn)行評估和治療并進(jìn)行規(guī)律隨訪有助于改善患者的預(yù)后。針對SSc不同臨床情況的治療推薦如下。1 .皮膚或肌肉骨關(guān)節(jié)病變對于早期彌漫性皮膚硬化的SSc患者，首先推薦的藥物為甲氨蝶吟或嗎替麥考酚酯，也可考慮應(yīng)用小劑量激素（潑尼松1015mg/d）,對于更嚴(yán)重病變的患者也可考慮應(yīng)用口服環(huán)磷酰胺。近期的研究結(jié)果表明，托珠單抗可能有助于改善SSc患

10、者的皮膚硬化評分。對于皮膚色素改變，目前還缺乏有效治療手段。2 .肺間質(zhì)病變口服或靜脈使用環(huán)磷酰胺仍然是SSc患者合并肺間質(zhì)病變治療的首選。近年來，由于系統(tǒng)性硬化癥肺部病變（SLS）-n研究結(jié)果的發(fā)表，嗎替麥考酚酯愈來愈多用于該類患者的一線治療。此外，也可以考慮應(yīng)用硫嘎喋吟。治療的最終目標(biāo)應(yīng)該是患者肺功能的穩(wěn)定。對于免疫抑制劑治療失敗的快速進(jìn)展有器官衰竭風(fēng)險的患者，可考慮在有資質(zhì)的臨床中心進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。3 .雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍對于SSc相關(guān)的雷諾現(xiàn)象，首先推薦二氫噬咤類的鈣離子拮抗劑例如硝苯地平。5-磷酸二酯酶抑制劑也有助于減少雷諾現(xiàn)象的發(fā)生。對于嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象，還可以考慮應(yīng)用靜脈前列環(huán)素

11、類藥物。對于指端潰瘍患者，首先推薦靜脈前列環(huán)素類藥物。5-磷酸二酯酶抑制劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦也有助于減少新發(fā)潰瘍。4 .肺動脈高壓SSc肺動脈高壓的治療藥物主要包括5-磷酸二酯酶抑制劑（西地那非，他達(dá)拉非）、內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦、馬西生坦）、持續(xù)靜脈依前列醇。對于病情嚴(yán)重者，可考慮聯(lián)合藥物治療。5 .硬皮病腎危象血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）仍然為目前硬皮病腎危象治療的首選。當(dāng)臨床疑診腎危象時，建議應(yīng)立刻考慮應(yīng)用ACEIs藥物，并盡快將患者血壓降至正常，同時避免低血壓。對于病情嚴(yán)重患者，必要時需考慮透析支持。鑒于多項研究證明糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用會增加腎危象的風(fēng)險，因此S

12、Sc患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時應(yīng)密切監(jiān)測患者的血壓和腎功能。6 .胃腸道病變對于SSc合并胃食管反流或者食道潰瘍的患者，推薦應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。而對于合并胃腸動力障礙的患者，推薦應(yīng)用促胃腸動力藥物。在合并小腸細(xì)菌過度生長的患者中，可考慮間斷、輪換使用口服抗生素。此外，在營養(yǎng)不良患者中需考慮積極營養(yǎng)支持。7 .其他病變對于心臟受累的患者，若考慮心肌存在炎癥則應(yīng)給予免疫抑制治療。止匕外，需考慮關(guān)于心功能不全的對癥治療。關(guān)于皮下鈣化，治療可考慮應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物、螯合劑，嚴(yán)重者可考慮手術(shù)切除。診療流程(圖112-2)臨床疑診系統(tǒng)性硬化癥是否符合2013年否考慮其他診斷ACR/EULARSSc分類標(biāo)準(zhǔn)是診斷

13、SSc評估病情：改良Rodnan評分、肺功能、胸部HRCT、超聲心動圖、消化道造影等根據(jù)受累臟器的情況進(jìn)行相應(yīng)的治療每36個月評估病情，期間監(jiān)測藥物的安全性圖122-2系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的診治流程參考文獻(xiàn)1 DentonCP,KhannaD.SystemicSclerosis.Lancet,2017,390:1685-1699.2 vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,etal.2013classificationcriteriaforsystemicsclerosis:anAmericancollegeofrheumatology/Europeanleagueagainstrheumatismcollaborativeinitiative.AnnRheumDis,2013,72(11):1747-1755.3 Kowal-BieleckaO,LandewR,曲vouacJ,etal.EULARrecommendationsforthetreatmentofsystemicsclerosis:areportfromthe