2016年急性細(xì)菌性腦膜炎診治指引

1、2016年最新急性細(xì)菌性腦膜炎診治指南2016-08-0622:05來源：丁香園作者：步步非煙字體大小-I+細(xì)菌性腦膜炎是嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，可見于成人及兒童，許多細(xì)菌均可引起本病，患者可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜刺激征，重者可出現(xiàn)澹妄、昏迷、呼吸或循環(huán)衰竭。因而，細(xì)菌性腦膜炎要求急癥處理，診治上的任何拖延都將造成嚴(yán)重后果。世界范圍內(nèi)對細(xì)菌性腦膜炎的診治都給予了高度重視。隨著疫苗的逐漸普及，該病流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生了改變，感染病原體的特點(diǎn)也出現(xiàn)了相應(yīng)變化。為此，歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會（ESCMID制定了新版細(xì)菌性腦膜炎診治指南，旨在為醫(yī)療實(shí)踐提供最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨

2、床醫(yī)生規(guī)范診治社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎。該新版指南于近期發(fā)表在ClinicalMicrobiologyandInfection雜志上，其中將歸納的臨床證據(jù)按質(zhì)量由高到低分為13三個級別，將指導(dǎo)臨床實(shí)踐的推薦意見按強(qiáng)度由強(qiáng)到弱分為AD四個等級，便于臨床醫(yī)生根據(jù)實(shí)際病例情況參考診治意見?，F(xiàn)將新版指南主要內(nèi)容總結(jié)如下。1 .特定人群患社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的感染病原體有何特點(diǎn)？新生兒腦膜炎感染最常見的病原體是無乳鏈球菌和大腸埃希菌（證據(jù)級別：2）。兒童腦膜炎感染最常見的病原體是腦膜炎奈瑟菌和肺炎鏈球菌（證據(jù)級別：2）。成人腦膜炎感染最常見的病原體是肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌，另一種成人重要致病菌是李斯特

3、菌（證據(jù)級別：22 .社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的臨床特點(diǎn)及診斷準(zhǔn)確性如何？新生兒細(xì)菌性腦膜炎通常癥狀呈非特異性（證據(jù)級別：2）。兒童細(xì)菌性腦膜炎患者最常見的臨床特征是發(fā)熱、頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直和嘔吐，臨床發(fā)病體征無特異性（證據(jù)級別：2）。由于患兒可只表現(xiàn)出非特異性癥狀，也可能并無顯著臨床體征，因此對于疑似細(xì)菌性腦膜炎的所有患兒，ESCMID強(qiáng)烈推薦進(jìn)行腦脊液檢查，除非存在腰穿禁忌證（推薦等級：A）。成人細(xì)菌性腦膜炎患者最常見的臨床特征是發(fā)熱、頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直和精神狀態(tài)改變，而這些特征性癥狀體征也可能并不出現(xiàn)（證據(jù)級別：2）。Kernig征和Brudzinski征的敏感性較低而假陽性率較高，因此，不能依靠

4、特殊體征做出細(xì)菌性腦膜炎的診斷（證據(jù)級別：2）。由于成人患者經(jīng)典體征可能并不出現(xiàn)，因此，不應(yīng)當(dāng)僅因?yàn)槿狈?jīng)典發(fā)病體征而除外細(xì)菌性腦膜炎的診斷（推薦等級：A）。3 .細(xì)菌性和病毒性腦膜炎在診斷流程的準(zhǔn)確性方面有何不同?對于一個獨(dú)立隊(duì)列，沒有一種現(xiàn)有診斷流程的敏感性是可以達(dá)到100%的，提示按現(xiàn)有流程進(jìn)行細(xì)菌性腦膜炎的診斷時(shí)，有可能出現(xiàn)漏診的情況（證據(jù)級別：2）。依據(jù)流程進(jìn)行診斷有助于指導(dǎo)急性細(xì)菌性腦膜炎疑似病例的管理，但當(dāng)考慮是否啟動經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療及輔助治療時(shí)，臨床判斷仍是關(guān)鍵（推薦等級：C）。對于新生兒腦膜炎患者，腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖和總蛋白水平常在正常范圍內(nèi)或僅輕度升高（證據(jù)級別：

5、2）。研究顯示，在成人和兒童細(xì)菌性腦膜炎患者中，90%的患者可出現(xiàn)典型的腦脊液檢查特征（蛋白水平偏高、葡萄糖水平降低、腦脊液細(xì)胞增多），也可出現(xiàn)腦脊液檢查完全正常的情況，但極為少見（證據(jù)級別：2）。腦脊液乳酸水平在鑒別診斷細(xì)菌性腦膜炎和無菌性腦膜炎時(shí)，具有良好的敏感性和特異性。對于之前接受過抗菌藥物治療者，或患有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，腦脊液乳酸水平的診斷參考價(jià)值有限（證據(jù)級別：2）。根據(jù)細(xì)菌性腦膜炎的界定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)時(shí)，60%90%的培養(yǎng)結(jié)果可呈陽性。而之前接受過抗菌藥物治療者，腦脊液培養(yǎng)檢出率會降低10%20%（證據(jù)級別：2）。腦脊液革蘭染色具有良好的診斷特異性，而敏感性不一，視所

6、感染病原體而定。如果患者在進(jìn)行腰穿以前接受過抗菌藥物治療，那么檢出率會稍有降低（證據(jù)級別：2）。對于腦脊液培養(yǎng)和革蘭染色結(jié)果均為陰性的患者，采用PCR法對于明確病原體具有額外價(jià)值（證據(jù)級別：2）。乳膠凝集試驗(yàn)對于診斷細(xì)菌性腦膜炎幾乎沒有多大幫助（證據(jù)級別：2）。目前尚不清楚免疫層析抗原檢測對于診斷細(xì)菌性腦膜炎存在多大幫助（證據(jù)級別：2）。在腦膜炎兒童患者中，血液C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平升高提示細(xì)菌感染，但不能依靠這些檢查結(jié)果就確診細(xì)菌性腦膜炎（證據(jù)級別：2）。在成人和兒童細(xì)菌性腦膜炎患者中，血培養(yǎng)有助于分離致病微生物。如果患者之前接受過抗菌藥物治療，那么血培養(yǎng)的檢出率會有所下降（證據(jù)級別：2）

7、。對于疑似細(xì)菌性腦膜炎的患者，強(qiáng)烈建議檢查腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白和葡萄糖水平，并進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)和革蘭染色（推薦等級：A）。對于腦脊液培養(yǎng)陰性的患者，可通過PCR法檢出致病微生物，也可能通過免疫層析抗原檢測法發(fā)現(xiàn)致病微生物（推薦等級：A）。對于疑似細(xì)菌性腦膜炎的患者，強(qiáng)烈建議在第一次抗菌藥物給藥以前進(jìn)行血培養(yǎng)（推薦等級：A）。4 .如果要延遲腰穿，能否開始治療呢？疑似細(xì)菌性腦膜炎的患者與正常人相比，在腰穿以后發(fā)生腦疝的風(fēng)險(xiǎn)增加（證據(jù)級別：2）。占位性病變患者腰穿后發(fā)生腦疝的風(fēng)險(xiǎn)偏高，可通過臨床特征識別占位性病變高?；颊撸ㄗC據(jù)級別：3）。延誤抗菌藥物治療會導(dǎo)致發(fā)生不良結(jié)局，因此應(yīng)當(dāng)避免延誤治療（證

8、據(jù)級別：2）。A)對于下列患者，強(qiáng)烈建議在腰穿以前進(jìn)行腦成像檢查（推薦等級:（1）局灶性神經(jīng)功能缺損（不包括顱神經(jīng)麻痹）；（2）新發(fā)癲癇；（3）精神狀態(tài)發(fā)生嚴(yán)重改變（Glasgow昏迷評分v10分）；（4）嚴(yán)重的免疫功能低下狀態(tài)。對于缺乏上述特征者，不建議在腰穿之前進(jìn)行腦成像檢查。強(qiáng)烈建議急性細(xì)菌性腦膜炎患者盡早開始抗菌藥物治療，啟動抗菌藥物治療前的時(shí)間不應(yīng)超過1小時(shí)，無論因何故延遲腰穿，如顱腦CT,都必須在臨床懷疑該診斷時(shí)立即開始經(jīng)驗(yàn)性治療，即使尚未明確診斷（推薦等級：A）。5 .在明確病原體或培養(yǎng)陰性以后，開始經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，如何確定抗菌藥物治療的理想藥物類型、給藥方法及治療時(shí)間？細(xì)菌性腦膜

9、炎患者抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療是基于專家意見而定的，隨人口統(tǒng)計(jì)學(xué)/流行病學(xué)因素（年齡和抗菌藥物敏感性下降比例）不同而異（證據(jù)級別：3）。治療細(xì)菌性腦膜炎患者具體抗菌藥物用藥應(yīng)依據(jù)抗微生物藥敏試驗(yàn)而定（證據(jù)級別：3）。目前尚沒有充分證據(jù)支持歐洲醫(yī)療結(jié)構(gòu)中細(xì)菌性腦膜炎兒童和成人患者采用抗菌藥物短療程治療（證據(jù)級別：2）。目前尚無證據(jù)表明抗菌藥物連續(xù)給藥或推注給藥當(dāng)中，哪種方式在治療細(xì)菌性腦膜炎患者時(shí)效果更佳（證據(jù)級別：1）。建議根據(jù)患者年齡和當(dāng)?shù)啬退幝剩ㄒ姳?）,決定細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性治療方法（推薦等級：A）。表1社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎住院抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療患者分類標(biāo)準(zhǔn)治療靜膿給藥劑里一肺炎鏈球菌對再

10、鑫素的桁物橫地度F降肺炎璉球的時(shí)者再素敝感1個月的新生兒年齡1個月7M專阿莫西林7氮節(jié)西林有罐素+頭抱啤眄,或阿我西林氮窄西林一額框幫背賽頭也后服頭網(wǎng)曲松+力古毒素或利福平頭抱喘鵑或頭抱曲松年VI理工頭施嚏的50mgq8h；氮茶西林，阿莫西林50tnlgq8hiF上大薛#;25mgkgql2h年齡17周；城*西林5曲“咫qbh：頭電喔的50n噌kgq68hj慶大雪嫩2.5mkgqKh：處布布素25mg/kq8li：阿米泰lOmakgq8h萬占國案l（M$mgq6h以達(dá)到血清藥物各治度15-2OmLt利福平!0mg/kgql2hv高至60Qmg/d；人施晦腑75mg/kgq6Nh：頭抱曲松50m

11、歐kgqllht般商量為2gqi2b）IS羅V年*V50歲i頭跑睫后或頭抱曲松+h古慈京或利福平抱啤后政頭抱曲松頭兩曲除2gql2h或4gq?41H尖胞哽后23如毋相萬古騫索IO-20mBkgqBf12h以達(dá)到血清藥物谷濃度1X20uWmLt利福平光HmsqlZh年齡寺0歲.或1g歲V年齡50歲者存在發(fā)生隼斯特的然嗅性單核細(xì)胞增多癥的危險(xiǎn)因索頭抱曝肚或義胞曲松十萬古毒素京利福上阿莫西林，氨節(jié)兩排/育素G頭JS值后或頭抱曲松十阿莫西林，置笨西林/宵霹索G頭fll曲松28q12h或48q24h1頭痛招2fq46hj萬古森素t0-20mg/kgq&-12h以達(dá)到血清為物谷濃度l5-20yg/mL:利

12、福平300mgql2h*阿莫西林或粗帶西林2gq4h箱尿病.使用免疫抑制類藥物、癌癥戊其他可導(dǎo)致免疫功能低卜的疾摘建議根據(jù)患者抗生素藥敏試驗(yàn)（見表2）,決定細(xì)菌性腦膜炎的具體治療方法（推薦等級:A）。表2社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎住院抗生素具體治療微生物類型標(biāo)準(zhǔn)治療替代治療療程肺炎鏈球菌青霉素敏感(MICOJpg/mL)頭抱曲松或頭招工刑毗歷,莢歲培南，莫西沙星1O-I4d第三代頭抱菌素類敏感(MJC2ng/mL)萬占霉素十利福平.或萬古霉素+頭抱曲松或頭抱后，或利福平+頭抱曲松或頭抱萬古霉素+莫西沙星、利奈喋胺10-14d腦膜炎奈瑟菌青霉素敏感(MIC20pg/mD利奈哇胺利福平.磷霉#上達(dá)托霉

13、素至少14d對于細(xì)菌培養(yǎng)未檢出病原體的細(xì)菌性腦膜炎患者，推薦依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療方案進(jìn)行治療，療程最短持續(xù)2周(推薦等級：A)。委員會不推薦兒童和成人細(xì)菌性腦膜炎患者接受短療程抗菌藥物治療（推薦等級：D）。由于缺乏證據(jù)，委員會不推薦對細(xì)菌性腦膜炎患者給予連續(xù)或推注抗菌藥物給藥（推薦等級：C）。6 .地塞米松是否可改善成人和兒童細(xì)菌性腦膜炎患者的死亡、耳聾等不良結(jié)局？皮質(zhì)類固醇類藥物可顯著減少耳聾和神經(jīng)后遺癥的發(fā)生，但并不降低總體死亡率。有數(shù)據(jù)支持在醫(yī)療保健水平較高的國家，對于除外新生兒的細(xì)菌性腦膜炎患者，采用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。而在低收入國家開展的研究顯示，輔助使用皮質(zhì)類固醇并未發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生有利作用。

14、目前，不推薦新生兒使用地塞米松（證據(jù)級別：1）。在缺乏科學(xué)證據(jù)的情況下，委員會達(dá)成共識認(rèn)為，當(dāng)已經(jīng)開始抗菌藥物治療時(shí)，在開始抗菌藥物治療后4小時(shí)，仍可啟用地塞米松輔助治療（證據(jù)級別：3）。在缺乏科學(xué)證據(jù)的情況下，指南制定委員會結(jié)論認(rèn)為，如果發(fā)現(xiàn)患者沒有發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎，或者如果引起腦膜炎的菌種是除流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌以外的其他細(xì)菌，應(yīng)當(dāng)停止使用地塞米松，盡管一些專家建議無論感染何種病原菌，都應(yīng)當(dāng)給予激素輔助治療（證據(jù)級別：3）。強(qiáng)烈推薦在高收入國家醫(yī)療體制內(nèi)，對急性細(xì)菌性腦膜炎的所有成人患者（10mgqidX4d和兒童患者（0.15mg/kgqidx4d進(jìn)行地塞米松經(jīng)驗(yàn)性治療（推薦等級：A

15、）。強(qiáng)烈推薦在抗菌藥物首劑治療時(shí)即開始給予地塞米松治療（推薦等級：A）。如果已開始靜脈給予抗菌藥物治療，在靜脈抗菌藥物首劑給藥以后4小時(shí)，仍可給予地塞米松（推薦等級：C）。如果發(fā)現(xiàn)患者沒有發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎，或者如果引起腦膜炎的菌種是除流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌以外的其他細(xì)菌，推薦停止使用地塞米松，盡管一些專家則建議無論感染何種病原菌，都應(yīng)當(dāng)繼續(xù)給予激素輔助治療（推薦等級：B）。7 .是否甘油、甘露醇、對乙酰氨基酚/撲熱息痛、降低體溫、抗癲癇藥或高滲鹽水可改善成人和兒童細(xì)菌性腦膜炎患者的死亡、耳聾等不良結(jié)局？現(xiàn)有數(shù)據(jù)不支持成人細(xì)菌性腦膜炎患者采用甘油。雖然兒童患者采用甘油可能存在有利作用，但由于尚

16、未獲得有說服力的證據(jù)，因此不對兒童患者做出這種推薦（證據(jù)級別：1）。低溫治療會導(dǎo)致細(xì)菌性腦膜炎患者死亡率更高（證據(jù)級別：1）。細(xì)菌性腦膜炎患者使用撲熱息痛（對乙酰氨基酚）并不能改善結(jié)局（證據(jù)級別：1）。對于常規(guī)使用甘露醇、抗癲癇藥及高滲鹽水用于治療細(xì)菌性腦膜炎患者，仍需進(jìn)一步評估再得出最終結(jié)論及做出推薦（證據(jù)級別：3）。對于采用顱內(nèi)壓/腦灌注壓監(jiān)測與治療，仍需進(jìn)一步評估再得出最終結(jié)論及做出推薦（證據(jù)級別：2）。不推薦常規(guī)使用甘露醇、對乙酰氨基酚、抗癲癇藥或高滲鹽水進(jìn)行輔助治療。細(xì)菌性腦膜炎禁忌使用低溫處理和甘油（推薦等級：D）。雖然對選擇性患者進(jìn)行顱內(nèi)壓/腦灌注壓監(jiān)測與治療可以挽救生命，但是由

17、于尚缺乏有力證據(jù)且可能發(fā)生危害，故不能推薦常規(guī)采用上述措施進(jìn)行患者管理（推薦等級：C）。不推薦采用免疫球蛋白、肝素和活化的蛋白C進(jìn)行輔助治療（推薦等級：D）。8 .家庭接觸者接受預(yù)防性治療是否能減少病原菌攜帶或繼發(fā)病例？流行性腦脊髓膜炎患者的家庭接觸者接受預(yù)防性治療，可防止出現(xiàn)繼發(fā)病例，并可以避免腦膜炎球菌攜帶傳染（證據(jù)級別：1）。根據(jù)肺炎球菌感染性腦膜炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1%5%,委員會認(rèn)為在暴發(fā)過一次肺炎球菌感染性腦膜炎之后，接種肺炎球菌疫苗十分有益；對于存在腦脊液漏的細(xì)菌性腦膜炎患者，接種肺炎球菌疫苗對于減少復(fù)發(fā)有幫助；對于存在腦脊液漏的細(xì)菌性腦膜炎患者，可考慮接種流感嗜血桿菌b型和腦膜炎球菌疫

18、苗（根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特征，可選擇血清型C型、B型或A/C/Y/W135型四價(jià)疫苗）（證據(jù)級別：3）。對于流行性腦脊髓膜炎患者的家庭接觸者和其他密切接觸者，強(qiáng)烈推薦采用包含頭抱曲松、環(huán)丙沙星或利福平的抗菌藥物預(yù)防性治療（劑量見表3）（推薦等級：A）。表3流腦患者密切接觸者抗菌藥物預(yù)防性治療推薦劑量抗生素劑量療程利福平年齡V3個月嬰兒：按照保II兩次口眼3個月W年齡12歲，按照1。.kg每日兩次【服（最大劑量6C0mg）2d年齡12歲m600mg年H兩次成人士600mg每日兩次孕婦:600mg攤?cè)諆纱我灰粌H在妊娠最初3個月以后服用環(huán)丙沙星成人A16歲：500mg口服孕婦*禁川木藥一次頭抱曲松年聆1

19、6歲：125mg肌注年齡孑16歲：250mg肌注孕打上250mg肌注（妊娠期首選用藥）-次在暴發(fā)過一次肺炎球菌感染性腦膜炎之后，以及腦脊液漏患者在重建硬腦膜屏障后，推薦接種肺炎球菌疫苗。對于存在腦脊液漏的患者，可考慮再補(bǔ)種流感嗜血桿菌b型和腦膜炎球菌疫苗（推薦等級：B）。9 .社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎并發(fā)癥如何處理？在暴發(fā)過一次肺炎球菌感染性腦膜炎之后，以及腦脊液漏患者在重建硬腦膜屏障后，推薦接種肺炎球菌疫苗。對于存在腦脊液漏的患者，可考慮再補(bǔ)種流感嗜血桿菌b型和腦膜炎球菌疫苗（推薦等級：B）。在大樣本的細(xì)菌性腦膜炎兒童和成人患者中，發(fā)現(xiàn)該病可出現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥和全身性并發(fā)癥。對于神經(jīng)功能惡化的患者，常需進(jìn)行腦成像（MRI或CT）檢查，特定病例可能還需進(jìn)行反復(fù)腰穿和腦電圖（證據(jù)級別：2）。細(xì)菌性腦膜炎并發(fā)腦積水、硬膜下積膿和腦膿腫者，可能需要神經(jīng)外科干預(yù)（證據(jù)級別：3）。由于細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病中常并發(fā)神經(jīng)和全身性并發(fā)癥，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)警惕識別這些并發(fā)癥，對病情惡化進(jìn)行輔助檢查，并在必要時(shí)開始具