第二章藥效學(xué)

1、 1、掌握藥物的、掌握藥物的治療作用治療作用和和不良反應(yīng)不良反應(yīng)；2、掌握藥物的、掌握藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系；3、了解藥物的作用機制及受體理論；、了解藥物的作用機制及受體理論；藥物作用的性質(zhì)和方式藥物作用的性質(zhì)和方式藥物作用的選擇性和兩重性藥物作用的選擇性和兩重性興奮興奮抑制抑制 化療化療補充補充功能提高功能提高興奮興奮功能正常功能正常功能降低功能降低功能降低功能降低抑制抑制功能正常功能正常功能亢進功能亢進 機體機體缺乏缺乏了一些東西，使器官功能異常，了一些東西，使器官功能異常，例：例：貧血貧血缺鐵或葉酸缺鐵或葉酸+ 補充補充 用化學(xué)藥物用化學(xué)藥物抑制抑制 殺滅殺滅 病原體（細菌、真菌）病原體

2、（細菌、真菌） 寄生蟲寄生蟲 腫瘤細胞腫瘤細胞局部作用局部作用全身作用全身作用直接作用直接作用間接作用間接作用 選擇性：選擇性：組織器官對藥物的敏感性或親組織器官對藥物的敏感性或親和力和力 敏感性高，親和力高敏感性高，親和力高選擇性高選擇性高針對性高針對性高作用面窄作用面窄 敏感性低，親和力低敏感性低，親和力低選擇性低選擇性低針對性低針對性低作用面廣作用面廣 兩重性：兩重性：治療作用（效果）治療作用（效果） 不良反應(yīng)；不良反應(yīng)； 如如阿托品：阿托品： 解痙解痙治療內(nèi)臟絞痛治療內(nèi)臟絞痛（治療作用）（治療作用） 抑制腺體分泌抑制腺體分泌口干口干（不良反應(yīng)）（不良反應(yīng)） （1）對因治療：）對因治療：

3、（2）對癥治療：）對癥治療：消除病因消除病因大葉性肺炎大葉性肺炎肺奈瑟菌感染肺奈瑟菌感染青霉素青霉素改善癥狀改善癥狀大葉性肺炎大葉性肺炎高熱高熱對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚符合用藥目的，符合用藥目的，達到防治疾病的作用達到防治疾病的作用 劑量過大或體內(nèi)蓄積過多劑量過大或體內(nèi)蓄積過多時產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。時產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。 較嚴重；較嚴重； 可預(yù)知；可預(yù)知； 應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延長療程而增加療效受限。長療程而增加療效受限。急性毒性反應(yīng)：急性毒性反應(yīng)：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)易受累。系統(tǒng)易受累。慢性毒性反應(yīng)：慢性毒性反應(yīng)：多累及肝、腎、骨多累及肝、腎、骨髓、內(nèi)分

4、泌等。尚包括三致髓、內(nèi)分泌等。尚包括三致(致癌、致癌、致畸、致突變致畸、致突變)和生殖毒性。和生殖毒性。 allergic reaction 特點：特點：與劑量無關(guān)與劑量無關(guān)與原有效應(yīng)無關(guān)與原有效應(yīng)無關(guān)用藥理拮抗藥解救無用藥理拮抗藥解救無效效反應(yīng)程度差異大，臨反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。而異。residual effect 停藥后、血藥濃度已降至停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。應(yīng)。 如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素后，腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)素后，腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)緩慢。緩慢。繼發(fā)性反應(yīng)：繼發(fā)性反應(yīng)：致畸、致

5、癌、致突變致畸、致癌、致突變西德：西德：60008000個；個；日本：日本：1000個；個； 生理（軀體）依賴性：生理（軀體）依賴性：成癮性成癮性 嗎啡、鴉片、杜冷丁等阿片類制劑嗎啡、鴉片、杜冷丁等阿片類制劑 用藥時會使機體生理狀態(tài)發(fā)生變化用藥時會使機體生理狀態(tài)發(fā)生變化 停藥后機體會出現(xiàn)嚴重的停藥后機體會出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀戒斷癥狀，如煩，如煩 躁、流涎、流眼淚、出汗、呵欠等躁、流涎、流眼淚、出汗、呵欠等 客觀要求連續(xù)用藥；客觀要求連續(xù)用藥； （一）概念：（一）概念：在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量劑量與與效應(yīng)效應(yīng)成正比關(guān)系，稱為量效關(guān)系。成正比關(guān)系，稱為量效關(guān)系。用量效曲線

6、用量效曲線來表示來表示極量：極量：藥典規(guī)定臨床上允許使用的最大治療藥典規(guī)定臨床上允許使用的最大治療量（烈性或有毒），小于最小中毒量量（烈性或有毒），小于最小中毒量量反應(yīng)量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)：量反應(yīng)：可以用可以用數(shù)量的分級、數(shù)量的分級、高低或多少高低或多少來表示，稱為量反應(yīng)。來表示，稱為量反應(yīng)。如心率，血壓，尿量等值如心率，血壓，尿量等值藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖左：藥量用常數(shù)劑量表示；左：藥量用常數(shù)劑量表示； 右：藥量用對數(shù)劑量表示；右：藥量用對數(shù)劑量表示；E：效應(yīng)強度；：效應(yīng)強度；E（1）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)（2）如死亡、睡眠、麻醉等。如死亡、睡眠、麻醉等。頻數(shù)分布曲

7、線累加量效曲線 （1）半數(shù)有效量：半數(shù)有效量：能夠引起量反應(yīng)中能夠引起量反應(yīng)中50%最大效應(yīng)（最大效應(yīng)（ED50、EC50） （2）半數(shù)致死量、半數(shù)中毒量：半數(shù)致死量、半數(shù)中毒量：引起引起一半動物死亡或中毒的劑量或濃度，一半動物死亡或中毒的劑量或濃度，LD50、TD50 100%ElogC50%死亡曲線死亡曲線ED50LD50量效曲線量效曲線T.I=或3治療指數(shù)越大，藥物越安全治療指數(shù)越大，藥物越安全安全范圍：安全范圍：用用LD5與與ED95值或值或LD1與與 ED99之間的距離。之間的距離。安全范圍安全范圍較較治療指數(shù)治療指數(shù)更可靠。更可靠。 治療指數(shù)(therapeutic index，T

8、I) ： 藥物的LD50與ED50的比值。效應(yīng)效應(yīng)死亡死亡治療指數(shù)治療指數(shù)治療指數(shù)治療指數(shù)(Therapeutic Index)兩個藥物兩個藥物的治療指的治療指數(shù)一樣，數(shù)一樣，安全性相安全性相同？同？指藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)指藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)(1/2Emax)時所要的劑量大小。時所要的劑量大小。劑量越小、濃度越低，強度或效價越大劑量越小、濃度越低，強度或效價越大ypDy50-logC100 xzpDzpDx反映藥物與受體的親和力大小反映藥物與受體的親和力大小反映藥物的內(nèi)在活性反映藥物的內(nèi)在活性效能：效能：效價：效價：兩者之間不能等同兩者之間不能等同 藥物：藥物：藥物化學(xué)藥物化學(xué) 機體：機體：機體的一

9、系列靶細胞功能機體的一系列靶細胞功能或代謝的改變：或代謝的改變： 非特異性非特異性 參與參與/干擾細胞代謝干擾細胞代謝 影響自體活性物質(zhì)影響自體活性物質(zhì) 影響酶的活性影響酶的活性 影響離子通道影響離子通道 影響免疫機制影響免疫機制 受體受體 途徑途徑 ：如鐵、：如鐵、鋅、鈣、鋅、鈣、Vit等等： 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶麻黃堿促進腎麻黃堿促進腎上腺素能神經(jīng)上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲末梢釋放去甲腎上腺素腎上腺素 如新斯的明、如新斯的明、奧美拉唑、卡奧美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等鈉通道阻滯藥、鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥鉀通道開放藥等等環(huán)孢素、雷公環(huán)孢素、雷公藤、

10、糖皮質(zhì)激藤、糖皮質(zhì)激素等素等改變改變pH值值改變滲透壓改變滲透壓影響機體代謝影響機體代謝影響神經(jīng)細胞膜影響神經(jīng)細胞膜螯合作用螯合作用消毒防腐消毒防腐非受體非受體 途徑途徑 基因治療基因治療 1、受體受體：是大分子蛋白質(zhì)，是大分子蛋白質(zhì)，能能識別識別體內(nèi)或外來的體內(nèi)或外來的化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)并與之并與之結(jié)合結(jié)合，并通過中介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，并通過中介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)產(chǎn)生一系列生理或藥理反應(yīng)。觸發(fā)產(chǎn)生一系列生理或藥理反應(yīng)。 1、體內(nèi)存在著天然的配基（配體、體內(nèi)存在著天然的配基（配體,ligand）；）； 2、飽和性：、飽和性： 3、可逆性：、可逆性： 4、高親和力：、高親和力：1pmo

11、l-nmo時產(chǎn)生效應(yīng)；時產(chǎn)生效應(yīng)；三、受體類型三、受體類型 (Receptor classes)1. 細胞膜受體細胞膜受體2. 胞漿受體胞漿受體3. 胞核受體胞核受體膽堿受體、腎上腺素受體膽堿受體、腎上腺素受體甲狀腺素受體甲狀腺素受體皮質(zhì)激素受體、性激素受體皮質(zhì)激素受體、性激素受體三、受體類型三、受體類型 (Receptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Nuclear hormone receptors3. G-protein-coupled receptors4. Kinase-linked receptors含離子

12、通道型受體（離子帶受體含離子通道型受體（離子帶受體)(G 蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體)(核激素受體核激素受體)(酪氨酸激酶偶聯(lián)活性受體酪氨酸激酶偶聯(lián)活性受體)1. 門控性離子通道型受體門控性離子通道型受體（離子通道型（離子通道型受體，受體，Ligand-Gated Channels）配體配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個亞單位個亞單位（肽鏈）組成，（肽鏈）組成，反復(fù)反復(fù)4次穿過次穿過細胞膜細胞膜受體活化受體活化 離子通道開放離子通道開放 膜去極化膜去極化或超極化或超極化2. G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 (G

13、 protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白參與蛋白參與=肽鏈，7個-螺旋反復(fù)穿過細胞膜=氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性=細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)G-蛋白蛋白 (鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細胞膜內(nèi)側(cè)，由細胞膜內(nèi)側(cè)，由 、 、 亞單位亞單位組成組成l Gs：激活：激活A(yù)C cAMP l Gi： 抑制抑制AC cAMP 3. 激酶偶聯(lián)受體激酶偶聯(lián)受體 l 細胞外段，與配體結(jié)合區(qū)細胞外段，與配體結(jié)合區(qū)l 中間段，穿透細胞膜中間段，穿透細胞膜l 細胞內(nèi)段，激酶，如酪氨酸激酶細胞內(nèi)段，激酶，如酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生配體：胰島

14、素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子長因子、血小板生長因子、淋巴因子配體與細胞外段結(jié)合配體與細胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化殘基磷酸化 激活細胞內(nèi)蛋白激酶激活細胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)4. 核激素受體核激素受體調(diào)節(jié)基因受體調(diào)節(jié)基因受體配體配體 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、腺激素、Vit.DEffect四、第二信使四、第二信使 (Second Messengers)l 通過膜上的信號系統(tǒng)，增加通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細胞內(nèi)第二信使的濃度而

15、發(fā)細胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用揮作用細胞外信號如何進入細胞內(nèi)？細胞外信號如何進入細胞內(nèi)？1. cAMPWell-Established Second Messengers促濾泡素促濾泡素黃體生成素黃體生成素促甲狀腺素促甲狀腺素甲狀旁腺素甲狀旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶在病理或藥物的作用下受體的在病理或藥物的作用下受體的數(shù)目和親和力可發(fā)生變化，數(shù)目和親和力可發(fā)生變化，1、向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)：2、同種調(diào)節(jié)同種調(diào)節(jié)：3、異種調(diào)節(jié)、異種調(diào)節(jié)：向上調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)長期使用拮抗劑長期使用拮抗劑-突然停藥突然停藥敏感性增高敏感性增高心得安；心得安；受體的

16、數(shù)目增加受體的數(shù)目增加向下調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)受體的數(shù)目減少受體的數(shù)目減少長期使用激動劑長期使用激動劑異丙腎上腺素治療哮喘異丙腎上腺素治療哮喘連續(xù)用藥后療效下降（耐受）；連續(xù)用藥后療效下降（耐受）； 2、同種調(diào)節(jié)同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，：配體作用于其特異性受體， 使自身的受體發(fā)生變化使自身的受體發(fā)生變化同種調(diào)節(jié)。同種調(diào)節(jié)。 如乙酰膽堿受體、胰島素受體；如乙酰膽堿受體、胰島素受體； 3、異種調(diào)節(jié)、異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對：配體作用于其特異性受體，對 另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。 如如-氨基丁酸受體可被苯二氮卓受體調(diào)節(jié)；氨基丁酸受體可被苯二氮卓受體調(diào)節(jié)

17、； 腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和 性激素所調(diào)節(jié)。性激素所調(diào)節(jié)。（一）占領(lǐng)學(xué)說：（一）占領(lǐng)學(xué)說：（三）速率學(xué)說：（三）速率學(xué)說：（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說 -（備用受體學(xué)說）（備用受體學(xué)說）（四）變構(gòu)學(xué)說和能動學(xué)說（四）變構(gòu)學(xué)說和能動學(xué)說六、六、受體理論：受體理論：解釋藥物的作用、機制、以及藥物的構(gòu)效關(guān)系。解釋藥物的作用、機制、以及藥物的構(gòu)效關(guān)系。 1、受體只有與藥物結(jié)合時才能產(chǎn)生效應(yīng)；、受體只有與藥物結(jié)合時才能產(chǎn)生效應(yīng)； 2、效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目與正比；、效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目與正比； 3、全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)

18、最大效應(yīng)。、全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。 存在問題：存在問題： 1、完全激動劑只需要少量就能發(fā)揮、完全激動劑只需要少量就能發(fā)揮最大藥效；最大藥效； 2、藥物的效應(yīng)與占領(lǐng)受體的數(shù)目不、藥物的效應(yīng)與占領(lǐng)受體的數(shù)目不成比例；成比例； 藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，滿足兩個條件：藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，滿足兩個條件： 1、親和力親和力 2、內(nèi)在活性（內(nèi)在活性（01） （1）完全激動劑）完全激動劑（2）競爭性拮抗劑）競爭性拮抗劑（3）部分激動劑）部分激動劑（4）非競爭性拮抗劑）非競爭性拮抗劑 藥物與受體有較強的親和力，也藥物與受體有較強的親和力，也有較強的內(nèi)在活性（有較強的內(nèi)在活性（=1），不需要占），不需要占領(lǐng)全部受體就能產(chǎn)生最大效應(yīng)領(lǐng)全部受體就能產(chǎn)生最大效應(yīng) 如：異丙腎上腺素，如：異丙腎上腺素， 1、藥物與受體有較強的親和力，、藥物與受體有較強的親和力， 但缺乏內(nèi)在活性（但缺乏內(nèi)在活性（=0），）， 2、本身不能引起效應(yīng)，、本身不能引起效應(yīng)， 3、能占據(jù)一定量的受體，產(chǎn)生拮抗激動劑、能占據(jù)一定量的受體，產(chǎn)生拮抗激動劑的作用。如：心得安；的作用。如：心得安；激動藥激動藥 遞增劑量遞增劑量的