不對稱碳碳鍵合成

1、1會計學(xué)不對稱碳碳鍵合成不對稱碳碳鍵合成R2R1OR1HOR2R1EIOR2R1OHNuR2R1OR3HOOR2R1R2R2R1O-R3HONu-EI+不對稱親核加成不對稱 -烷基化不對稱醇醛縮合不對稱Diels-Alder反應(yīng)第2頁/共46頁第3頁/共46頁第4頁/共46頁第5頁/共46頁第6頁/共46頁RR1OR2R3OR1OROHR2R3RR1OHBO-R1RR3R2OR1ORO-R2R3Aldol縮合的基本反應(yīng)：Aldol縮合的反應(yīng)機理：堿去質(zhì)子縮合酸性后處理R1OROHR2R3第7頁/共46頁RHORZOHOROHH3CZOMH3CMM=Li, Mg, Zn, B, Al, Si,

2、Ti, ZrM=Li, B, Al, Si, Sn, Lnroad-1road-2第8頁/共46頁第9頁/共46頁第10頁/共46頁第11頁/共46頁OHOHOHOHABCD第12頁/共46頁AOHOHB順 式 烯 醇 鹽 或烯 丙 基 金 屬 鹽順 式順 式第13頁/共46頁O HO HCD反 式 烯 醇 鹽 或烯 丙 基 金 屬 鹽反 式第14頁/共46頁B反 式O HDO H順 式 親 核 試 劑從 R e面 進(jìn) 攻 羰 基第15頁/共46頁OHC 親 核 試 劑從 Si面 進(jìn) 攻 羰 基OH順式A反式第16頁/共46頁NBNPhPhArSO2SO2ArBrAr = p-CH3C6H4(

3、a), p-NO2C6H4(b)RR第17頁/共46頁RCHO+Et2CO(R,R)-(b)i-Pr2NEtROHHMeHORCHO 產(chǎn)率(%) syn:anti e.e.(%)PhCHO 95 94.2:5.7 97MeCH2CHO 85 98:2 95EtCHO 91 98:2 98第18頁/共46頁第19頁/共46頁CHOO2NO2NOtBuOHBrOO2NOtBuOOTBSN3HO2NOtBuOHNOHHCHCl2O用Corey試劑合成（R，R）氯霉素+ BrCH2COOtBu1）甲苯，-78oC/Et3N2）(S,S)(a),-78oC產(chǎn)率：99%；反/順=96:41)TBSOTf,

4、CH2Cl22,6-lutidine,96%2)NaN3,DMF40oC,1d,73%第20頁/共46頁第21頁/共46頁第22頁/共46頁第23頁/共46頁R2R1EIOR2R1O-EI+不對稱 -烷基化第24頁/共46頁第25頁/共46頁第26頁/共46頁H2NCH3CH3OHOPregabalin第27頁/共46頁HOCH3CH3OClCH3CH3ONHOOPhCH3NCH3CH3OOOPhCH3BrOCH2PhOSOCl2LDA,THFCHCl3,ref.BuLi,THFNCH3CH3OOOPhCH3OCH2PhOLiOH,H2OHOCH3CH3OOCH2PhOH2NCH3CH3OHO

5、Pregabalin第28頁/共46頁SO2NH第29頁/共46頁第30頁/共46頁SO2NHSO2NCH2R1OSO2NOR1HMLnReXAR2R1HOYMLnR2HalHMPALiAlH4LiOH.H2O2NaH，R1CH2COClAlMe3，R1CH2COOMe或HOR2R1HHOR2R1HO123456第31頁/共46頁第32頁/共46頁SO2NH1+MeOOCNSMeSMeSO2NONSMeSMeSO2NONHMLnMeSSMeSiXNRNHOSMeSMe（S）XNRNH2.HClHO（S）Me3AlnBuLi86%LiOH含水THF離子交換樹脂83100%HORNH2HO（S）R

6、IHCl溶液2 3 4567第33頁/共46頁第34頁/共46頁第35頁/共46頁第36頁/共46頁第37頁/共46頁R2R1OR2R1OHNuNu-+不對稱親核加成Nu-= H-，還原反應(yīng)= C-，加成反應(yīng)第38頁/共46頁SHOH1)NaH,DMF2)Br-CH2-CORSOHCH2CROm-CPBASOHCH2CROO還原劑Lewis acidSOHCH2CRHOOHCH3CRHOH第39頁/共46頁SO3HOSO2ClOPCl5or SOCl2LiAlH4SHOH中壓制備柱拆分SHOH10-mercaptoisoborneolD-camphor-10-sulfonic acid無水乙醚

7、第40頁/共46頁第41頁/共46頁R2MHX*-RHRMX*R2MR1R2OR1R2ROMX*R1R2ROMRHX*：質(zhì)子性輔劑； X*：手性雜原子配體；R2M：烷基金屬化合物； M：金屬或金屬類物。第42頁/共46頁第43頁/共46頁第44頁/共46頁CHOHHOEtEt2Zn+N(CH3)2OH(2mol%)(n_ C4H9)3SnON(CH3)2OH(n_C5H11)2Zn(n_ C4H9)3SnOH產(chǎn)率97%，98% e.e.S/R = 93 : 7第45頁/共46頁ClCF3NHOMeOLiPhMeLiONSRClCF3NHMeOOHClONHOCF3抗艾滋病藥物efavirenz9896% e.e.第46頁/共46頁RR1OR2R3OR1OROHR2R3RR1OHBO-R1RR3R2OR1ORO-R2R3Aldol縮合的基本反應(yīng)：Aldol縮合的反應(yīng)機理：堿去質(zhì)子縮合酸性后處理R1OROHR2R3第7頁/共46頁RHORZOHOROHH3CZOMH3CMM=Li, Mg, Zn,