ICHQ7A 原料藥的GMP指南

1、 起始物質(zhì)起始物質(zhì) 商業(yè)產(chǎn)品或內(nèi)部物料商業(yè)產(chǎn)品或內(nèi)部物料 必須確定起始物質(zhì)生產(chǎn)點(diǎn)必須確定起始物質(zhì)生產(chǎn)點(diǎn) 合成產(chǎn)品：以合成產(chǎn)品：以API進(jìn)入流程計(jì)進(jìn)入流程計(jì)1.范圍范圍2.質(zhì)量管理質(zhì)量管理3.人員人員4.廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施5.設(shè)備設(shè)備6.文件與記錄文件與記錄7.物料管理物料管理8.生產(chǎn)與過程控制生產(chǎn)與過程控制9.包裝與標(biāo)貼包裝與標(biāo)貼10. 存儲與分銷存儲與分銷11. 實(shí)驗(yàn)室管理實(shí)驗(yàn)室管理12. 驗(yàn)證驗(yàn)證13. 變動管理變動管理14. 物料的拒絕與再使用物料的拒絕與再使用15. 投訴與收回投訴與收回16. 合同生產(chǎn)（含實(shí)驗(yàn)室）合同生產(chǎn)（含實(shí)驗(yàn)室） 質(zhì)量管理系統(tǒng)包括：質(zhì)量管理系統(tǒng)包括： 組織結(jié)構(gòu)組

2、織結(jié)構(gòu) 規(guī)程規(guī)程 工藝過程工藝過程 資源資源 所有相關(guān)活動應(yīng)有書面規(guī)程和記錄所有相關(guān)活動應(yīng)有書面規(guī)程和記錄 獨(dú)立于生產(chǎn)部門獨(dú)立于生產(chǎn)部門 QA QC 中間體和成品的放行有專人負(fù)責(zé)中間體和成品的放行有專人負(fù)責(zé) 偏差記錄，偏差記錄， 分析調(diào)查關(guān)鍵偏差分析調(diào)查關(guān)鍵偏差 記錄調(diào)查和結(jié)論記錄調(diào)查和結(jié)論 溝通管理：建立書面制度溝通管理：建立書面制度 法規(guī)檢查結(jié)果法規(guī)檢查結(jié)果 嚴(yán)重嚴(yán)重GMP缺陷缺陷 產(chǎn)品缺陷產(chǎn)品缺陷 質(zhì)量投訴、產(chǎn)品收回，等質(zhì)量投訴、產(chǎn)品收回，等 參預(yù)所有與質(zhì)量相關(guān)的活動參預(yù)所有與質(zhì)量相關(guān)的活動 審查、批準(zhǔn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件審查、批準(zhǔn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件 書面描述：書面描述： 放行或拒絕放

3、行或拒絕 原材料、中間體、包裝和標(biāo)簽材料原材料、中間體、包裝和標(biāo)簽材料 BPR和和BAR審查審查 關(guān)鍵關(guān)鍵OOS調(diào)查和解決調(diào)查和解決 標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)指令的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)指令的批準(zhǔn) 書面描述：書面描述： 放行或拒絕放行或拒絕 原材料、中間體、包裝和標(biāo)簽材料原材料、中間體、包裝和標(biāo)簽材料 BPR和和BAR審查審查 關(guān)鍵關(guān)鍵OOS調(diào)查和解決調(diào)查和解決 標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)指令的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)指令的批準(zhǔn) 審批有關(guān)中間體和成品質(zhì)量的規(guī)程審批有關(guān)中間體和成品質(zhì)量的規(guī)程 內(nèi)部審計(jì)內(nèi)部審計(jì) 書面描述：書面描述： 審批可能影響質(zhì)量的變動審批可能影響質(zhì)量的變動 與質(zhì)量有關(guān)的投訴：調(diào)查與解決與質(zhì)量有關(guān)的投訴：調(diào)查與解決 關(guān)鍵設(shè)備

4、有效性：維護(hù)與校驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備有效性：維護(hù)與校驗(yàn) 物料：正確檢驗(yàn)，報(bào)告結(jié)果物料：正確檢驗(yàn)，報(bào)告結(jié)果 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持效期、再檢驗(yàn)日期和儲存條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持效期、再檢驗(yàn)日期和儲存條件 產(chǎn)品質(zhì)量審查產(chǎn)品質(zhì)量審查 書面描述書面描述 根據(jù)書面規(guī)程，準(zhǔn)備、審查、批準(zhǔn)、傳達(dá)生產(chǎn)根據(jù)書面規(guī)程，準(zhǔn)備、審查、批準(zhǔn)、傳達(dá)生產(chǎn)指令指令 根據(jù)書面規(guī)程，進(jìn)行生產(chǎn)根據(jù)書面規(guī)程，進(jìn)行生產(chǎn) 審查審查BPR：完整并簽名：完整并簽名 報(bào)告、評估生產(chǎn)偏差；調(diào)查和記錄關(guān)鍵偏差報(bào)告、評估生產(chǎn)偏差；調(diào)查和記錄關(guān)鍵偏差 清潔、消毒生產(chǎn)設(shè)施清潔、消毒生產(chǎn)設(shè)施 書面描述書面描述 校驗(yàn)并記錄校驗(yàn)并記錄 維護(hù)廠房和設(shè)備，并記錄維護(hù)廠房和設(shè)備，并記錄

5、審查、核實(shí)檢驗(yàn)報(bào)告審查、核實(shí)檢驗(yàn)報(bào)告 評估產(chǎn)品、工藝或設(shè)備變化評估產(chǎn)品、工藝或設(shè)備變化 確認(rèn)新設(shè)備、更改設(shè)備確認(rèn)新設(shè)備、更改設(shè)備 定期進(jìn)行定期進(jìn)行 記錄查出問題記錄查出問題 記錄整改措施記錄整改措施 溝通管理溝通管理 完成整改完成整改 目的：證明生產(chǎn)過程的一致性目的：證明生產(chǎn)過程的一致性 定期進(jìn)行：每年一次定期進(jìn)行：每年一次 記錄記錄 內(nèi)容內(nèi)容 關(guān)鍵中間體和成品關(guān)鍵項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果關(guān)鍵中間體和成品關(guān)鍵項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果 所有不合格批號所有不合格批號 所有關(guān)鍵偏差、違規(guī)現(xiàn)象，相關(guān)調(diào)查所有關(guān)鍵偏差、違規(guī)現(xiàn)象，相關(guān)調(diào)查 工藝和分析方法變動工藝和分析方法變動 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 與質(zhì)量相關(guān)的退貨、

6、投訴和收回與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴和收回 整改措施評估整改措施評估 評估審查情況評估審查情況 是否應(yīng)采取整改措施是否應(yīng)采取整改措施 采取整改措施的原因采取整改措施的原因 是否需要再驗(yàn)證是否需要再驗(yàn)證 溝通管理溝通管理 按時(shí)、有效地完成整改按時(shí)、有效地完成整改 資格資格 培訓(xùn)培訓(xùn) 經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 所有人員的書面職責(zé)所有人員的書面職責(zé) 定期培訓(xùn)定期培訓(xùn) 專門操作專門操作 職責(zé)相關(guān)的職責(zé)相關(guān)的GMP知識知識 培訓(xùn)記錄：培訓(xùn)記錄：CV 定期評審培訓(xùn)情況定期評審培訓(xùn)情況 個(gè)人衛(wèi)生個(gè)人衛(wèi)生 良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣 穿戴、更衣、防護(hù)穿戴、更衣、防護(hù) 不得直接接觸產(chǎn)品不得直接接觸產(chǎn)品 不良習(xí)慣不良習(xí)慣

7、健康狀況健康狀況 空間空間 系統(tǒng)對物料的保護(hù)系統(tǒng)對物料的保護(hù) 物流與人流：防止交叉污染物流與人流：防止交叉污染 指定區(qū)域指定區(qū)域 原材料到貨：標(biāo)識、取樣和待檢原材料到貨：標(biāo)識、取樣和待檢 中間體、成品待檢中間體、成品待檢 中間體和成品取樣中間體和成品取樣 不合格物料不合格物料 合格物料合格物料 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作 包裝和標(biāo)貼包裝和標(biāo)貼 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 工作人員活動空間工作人員活動空間 清潔、衛(wèi)生、冷熱水、香皂、個(gè)人毛巾清潔、衛(wèi)生、冷熱水、香皂、個(gè)人毛巾 分離于生產(chǎn)區(qū)分離于生產(chǎn)區(qū) 化驗(yàn)室化驗(yàn)室 分離于生產(chǎn)區(qū)；分離于生產(chǎn)區(qū)； 中間化驗(yàn)室可位于生產(chǎn)區(qū)中間化驗(yàn)室可位于生產(chǎn)區(qū) 不得相互影響不得相互影響 確認(rèn)與監(jiān)

8、控確認(rèn)與監(jiān)控 通風(fēng)系統(tǒng)：防止交叉污染通風(fēng)系統(tǒng)：防止交叉污染 空氣壓力空氣壓力 微生物生物限量微生物生物限量 粉塵粉塵 溫度溫度 濕度濕度 尤其是產(chǎn)品直接暴露在環(huán)境尤其是產(chǎn)品直接暴露在環(huán)境 循環(huán)使用的空氣：循環(huán)使用的空氣： 交叉污染交叉污染 固定管道固定管道 正確標(biāo)識與標(biāo)識記錄正確標(biāo)識與標(biāo)識記錄 可以使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng) 防止污染與交叉污染防止污染與交叉污染 下水道下水道 排水口大小排水口大小 反虹吸裝置反虹吸裝置 適當(dāng)?shù)乃m當(dāng)?shù)乃?飲用水標(biāo)準(zhǔn)（飲用水標(biāo)準(zhǔn)（WHO） 工藝用水：工藝用水： 理化指標(biāo)理化指標(biāo) 微生物限量微生物限量 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 水處理工藝驗(yàn)證水處理工藝驗(yàn)證 監(jiān)測監(jiān)測 警

9、戒限、行動限警戒限、行動限 非腸胃道（非無菌）用原料藥工藝用水非腸胃道（非無菌）用原料藥工藝用水 后工序工藝用水后工序工藝用水 細(xì)菌總數(shù)細(xì)菌總數(shù) 大腸桿菌大腸桿菌 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 照明照明 污水和垃圾：污水和垃圾： 工業(yè)垃圾工業(yè)垃圾 廢料容器、管道的正確標(biāo)識廢料容器、管道的正確標(biāo)識 環(huán)境衛(wèi)生環(huán)境衛(wèi)生 書面規(guī)程：衛(wèi)生責(zé)任制書面規(guī)程：衛(wèi)生責(zé)任制 清潔計(jì)劃、進(jìn)度、方法、工具、材料清潔計(jì)劃、進(jìn)度、方法、工具、材料 書面規(guī)程：清潔消毒劑使用方法，防止交叉污書面規(guī)程：清潔消毒劑使用方法，防止交叉污染染 大小與布局：便于使用和清洗大小與布局：便于使用和清洗 材質(zhì)：接觸產(chǎn)品表面材質(zhì)：接觸產(chǎn)品表面 使用范圍：符合

10、認(rèn)證范圍使用范圍：符合認(rèn)證范圍 設(shè)備與管道的正確標(biāo)識設(shè)備與管道的正確標(biāo)識 設(shè)備使用物質(zhì)：潤滑劑不得接觸產(chǎn)品設(shè)備使用物質(zhì)：潤滑劑不得接觸產(chǎn)品 評估偏差，確保產(chǎn)品安全性評估偏差，確保產(chǎn)品安全性 盡可能封閉；開放設(shè)備應(yīng)盡可能減少污染盡可能封閉；開放設(shè)備應(yīng)盡可能減少污染 最新的設(shè)備圖；關(guān)鍵安裝圖最新的設(shè)備圖；關(guān)鍵安裝圖 儀器和公用系統(tǒng)儀器和公用系統(tǒng) 定期清洗計(jì)劃與規(guī)程定期清洗計(jì)劃與規(guī)程 責(zé)任分配責(zé)任分配 目的：預(yù)防性維護(hù)目的：預(yù)防性維護(hù) 清洗書面規(guī)程清洗書面規(guī)程 放行標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn) 足夠詳細(xì)足夠詳細(xì) 清洗結(jié)果具重現(xiàn)性和良好效果清洗結(jié)果具重現(xiàn)性和良好效果 清洗書面規(guī)程內(nèi)容清洗書面規(guī)程內(nèi)容 責(zé)任分配責(zé)任分配

11、 計(jì)劃表，消毒計(jì)劃計(jì)劃表，消毒計(jì)劃 清洗方法，清洗劑：清洗方法，清洗劑： 完整描述：如何稀釋清洗劑完整描述：如何稀釋清洗劑 拆卸與裝配規(guī)程拆卸與裝配規(guī)程 消除上批號標(biāo)識步驟消除上批號標(biāo)識步驟 清洗后、使用前保護(hù)措施清洗后、使用前保護(hù)措施 使用前檢查步驟使用前檢查步驟 上工序結(jié)束與清洗設(shè)備的時(shí)間規(guī)定上工序結(jié)束與清洗設(shè)備的時(shí)間規(guī)定 清洗過程應(yīng)防止污染清洗過程應(yīng)防止污染 連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備清洗：定期進(jìn)行（？）連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備清洗：定期進(jìn)行（？） 非專用設(shè)備非專用設(shè)備 轉(zhuǎn)產(chǎn)的清洗轉(zhuǎn)產(chǎn)的清洗 定義與認(rèn)證定義與認(rèn)證 清洗規(guī)程清洗規(guī)程 清潔劑選擇清潔劑選擇 殘留物限量標(biāo)準(zhǔn)殘留物限量標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)識標(biāo)識 設(shè)備內(nèi)物質(zhì)設(shè)備內(nèi)物質(zhì)

12、 清潔狀態(tài)清潔狀態(tài) 建立書面規(guī)程，規(guī)定書面進(jìn)度計(jì)劃建立書面規(guī)程，規(guī)定書面進(jìn)度計(jì)劃 控制控制 稱量稱量 測量測量 監(jiān)視監(jiān)視 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 等設(shè)備和儀器等設(shè)備和儀器 使用可追溯的校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)使用可追溯的校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 可追溯到法定標(biāo)準(zhǔn)可追溯到法定標(biāo)準(zhǔn) 保存校驗(yàn)證記錄：保存校驗(yàn)證記錄： 多長時(shí)間：長期多長時(shí)間：長期 關(guān)鍵設(shè)備和儀器的當(dāng)前狀態(tài)關(guān)鍵設(shè)備和儀器的當(dāng)前狀態(tài) 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理 其它？其它？ 校驗(yàn)后不合格的儀器：不得使用校驗(yàn)后不合格的儀器：不得使用 調(diào)查偏差調(diào)查偏差 對產(chǎn)品質(zhì)量的影響對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 溝通管理溝通管理 編寫所有文件的書面規(guī)程，包括編寫所有文件的書面規(guī)程，包括 編寫編寫 審閱審閱 批

13、準(zhǔn)批準(zhǔn) 發(fā)放發(fā)放 修訂歷史記錄修訂歷史記錄 發(fā)放發(fā)放 修訂修訂 替換替換 撤消撤消 保存所有文件，規(guī)定保存期限保存所有文件，規(guī)定保存期限 開發(fā)歷史報(bào)告開發(fā)歷史報(bào)告 放大生產(chǎn)報(bào)告放大生產(chǎn)報(bào)告 技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告 工藝驗(yàn)證報(bào)告工藝驗(yàn)證報(bào)告 培訓(xùn)記錄培訓(xùn)記錄 生產(chǎn)記錄生產(chǎn)記錄 管理控制記錄管理控制記錄 分銷記錄分銷記錄 保存期限保存期限 有效期后有效期后1年；年； 再檢驗(yàn)日期：銷售后再檢驗(yàn)日期：銷售后3年年 即時(shí)填寫記錄即時(shí)填寫記錄 字跡不易于抹去字跡不易于抹去 注明記錄填寫人注明記錄填寫人 記錄更改記錄更改 加注日期加注日期 簽名簽名 記錄保存記錄保存 便于現(xiàn)場檢查便于現(xiàn)場檢查 原件保存與影

14、印件原件保存與影印件 準(zhǔn)確準(zhǔn)確 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和記錄：書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和記錄：書面 電子簽名：真實(shí)安全電子簽名：真實(shí)安全 要素要素 日期日期 時(shí)間時(shí)間 品名品名 批號批號 清洗維護(hù)操作人清洗維護(hù)操作人 物料物料 原材料原材料 中間體中間體 成品成品 標(biāo)簽標(biāo)簽 包裝材料包裝材料 要素（要素（1） 生產(chǎn)商名稱生產(chǎn)商名稱 標(biāo)識標(biāo)識 數(shù)量數(shù)量 供應(yīng)商名稱供應(yīng)商名稱 供應(yīng)商管理代號供應(yīng)商管理代號 到貨編號到貨編號 到貨日期到貨日期 要素（要素（2） 檢驗(yàn)結(jié)果、結(jié)論檢驗(yàn)結(jié)果、結(jié)論 物料使用情況：可追蹤物料使用情況：可追蹤 標(biāo)簽與包材的檢查、檢驗(yàn)記錄標(biāo)簽與包材的檢查、檢驗(yàn)記錄 不合格物料的處理決定不合格物

15、料的處理決定 主控標(biāo)簽主控標(biāo)簽 與發(fā)放標(biāo)簽對照與發(fā)放標(biāo)簽對照 目的：批與批的均勻性目的：批與批的均勻性 要素要素 日期日期 簽名簽名 QCU人員檢查人員檢查 日期日期 簽名簽名 內(nèi)容包括內(nèi)容包括 品名和代碼品名和代碼 原材料和中間體完整清單原材料和中間體完整清單 名稱與代碼，以追蹤質(zhì)量特性名稱與代碼，以追蹤質(zhì)量特性 使用數(shù)量或配比使用數(shù)量或配比 計(jì)量單位計(jì)量單位 數(shù)量不確定時(shí)，應(yīng)有計(jì)算過程數(shù)量不確定時(shí)，應(yīng)有計(jì)算過程 數(shù)量調(diào)整時(shí)，應(yīng)做出說明數(shù)量調(diào)整時(shí)，應(yīng)做出說明 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū) 使用的主要設(shè)備使用的主要設(shè)備 細(xì)節(jié)細(xì)節(jié) 操作順序操作順序 工藝參數(shù)范圍工藝參數(shù)范圍 取樣指令，中間控制參數(shù)及合格標(biāo)準(zhǔn)取樣

16、指令，中間控制參數(shù)及合格標(biāo)準(zhǔn) 各工序的完成時(shí)限各工序的完成時(shí)限 相應(yīng)工序的預(yù)計(jì)產(chǎn)量或收率相應(yīng)工序的預(yù)計(jì)產(chǎn)量或收率 特別注意的事項(xiàng)特別注意的事項(xiàng) 中間體或成品的貯存規(guī)定中間體或成品的貯存規(guī)定 包裝操作包裝操作 標(biāo)貼操作標(biāo)貼操作 是否有特別的貯存條件是否有特別的貯存條件 時(shí)間限制時(shí)間限制 產(chǎn)品放行之前的檢查產(chǎn)品放行之前的檢查 版本是否正確版本是否正確 是否真實(shí)準(zhǔn)確反映了主生產(chǎn)指令是否真實(shí)準(zhǔn)確反映了主生產(chǎn)指令 唯一的批號唯一的批號 日期日期 簽名簽名 BPR的內(nèi)容（的內(nèi)容（1） 日期、時(shí)間日期、時(shí)間 主要設(shè)備的標(biāo)識主要設(shè)備的標(biāo)識 物料標(biāo)識物料標(biāo)識 重量重量 大小大小 批號批號 關(guān)鍵工藝參數(shù)的實(shí)際記錄

17、關(guān)鍵工藝參數(shù)的實(shí)際記錄 操作人、直接監(jiān)督人、或復(fù)核人操作人、直接監(jiān)督人、或復(fù)核人 BPR的內(nèi)容（的內(nèi)容（2） 中間檢驗(yàn)結(jié)果中間檢驗(yàn)結(jié)果 相應(yīng)階段的產(chǎn)量（收率）相應(yīng)階段的產(chǎn)量（收率） 中間體或成品包裝與標(biāo)簽描述中間體或成品包裝與標(biāo)簽描述 成品或中間體標(biāo)簽樣本成品或中間體標(biāo)簽樣本 所有已知偏差所有已知偏差 記錄記錄 評估評估 調(diào)查調(diào)查 成品檢驗(yàn)報(bào)告成品檢驗(yàn)報(bào)告 不合格中間體或成品不合格中間體或成品 建立書面調(diào)查規(guī)程建立書面調(diào)查規(guī)程 進(jìn)行調(diào)查進(jìn)行調(diào)查 應(yīng)擴(kuò)展到其它可能的相關(guān)批號應(yīng)擴(kuò)展到其它可能的相關(guān)批號 所有項(xiàng)目的完整原始數(shù)據(jù)與資料所有項(xiàng)目的完整原始數(shù)據(jù)與資料 樣品描述樣品描述 名稱名稱 來源來源

18、批號或代碼批號或代碼 取樣日期取樣日期 數(shù)量數(shù)量 收到樣品日期收到樣品日期 所有項(xiàng)目的完整原始數(shù)據(jù)與資料所有項(xiàng)目的完整原始數(shù)據(jù)與資料 檢驗(yàn)方法說明或代碼檢驗(yàn)方法說明或代碼 檢驗(yàn)項(xiàng)目所需樣品重量或大小檢驗(yàn)項(xiàng)目所需樣品重量或大小 標(biāo)準(zhǔn)品、試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液制備和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品、試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液制備和檢驗(yàn)數(shù)據(jù) 所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的原始數(shù)據(jù)所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的原始數(shù)據(jù) 包括圖譜包括圖譜 圖形圖形 圖表圖表 并：注明物料名稱和批號并：注明物料名稱和批號 所有項(xiàng)目的完整原始數(shù)據(jù)與資料所有項(xiàng)目的完整原始數(shù)據(jù)與資料 檢驗(yàn)過程的所有檢驗(yàn)過程的所有 計(jì)算記錄計(jì)算記錄 計(jì)量單位計(jì)量單位 轉(zhuǎn)換系數(shù)轉(zhuǎn)換系數(shù) 等效系數(shù)等效系數(shù) 檢驗(yàn)結(jié)果說

19、明檢驗(yàn)結(jié)果說明 與標(biāo)準(zhǔn)的對比與標(biāo)準(zhǔn)的對比 化驗(yàn)員簽名、日期化驗(yàn)員簽名、日期 復(fù)核人簽名、日期復(fù)核人簽名、日期 管理記錄管理記錄 分析方法的所有情況分析方法的所有情況 歷史檔案：各版本的變動記錄歷史檔案：各版本的變動記錄 化驗(yàn)儀器、裝置、儀表和記錄裝置的定期校驗(yàn)化驗(yàn)儀器、裝置、儀表和記錄裝置的定期校驗(yàn) 分析天平分析天平 HPLC/GC等等 溫度計(jì)溫度計(jì) 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) OOS調(diào)查調(diào)查 批生產(chǎn)記錄與批檢驗(yàn)記錄審查批生產(chǎn)記錄與批檢驗(yàn)記錄審查 書面規(guī)程書面規(guī)程 QCU人員負(fù)責(zé)人員負(fù)責(zé) 與本批號相關(guān)的生產(chǎn)偏差和檢驗(yàn)與本批號相關(guān)的生產(chǎn)偏差和檢驗(yàn)OOS報(bào)告是報(bào)告是BPR的一部份。的一部份。 放行中間體

20、的責(zé)任：放行中間體的責(zé)任： 可下放給生產(chǎn)部門（？）可下放給生產(chǎn)部門（？） 書面規(guī)程書面規(guī)程 到貨接收、標(biāo)識、待檢、存儲、管理、取樣、到貨接收、標(biāo)識、待檢、存儲、管理、取樣、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)或拒絕檢驗(yàn)、批準(zhǔn)或拒絕 關(guān)鍵物料供應(yīng)商評估系統(tǒng)關(guān)鍵物料供應(yīng)商評估系統(tǒng) 供應(yīng)商必須經(jīng)供應(yīng)商必須經(jīng)QCU部門同意部門同意 應(yīng)按規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采購物應(yīng)按規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采購物 若供應(yīng)商不是生產(chǎn)商，則應(yīng)知道生產(chǎn)商的名稱若供應(yīng)商不是生產(chǎn)商，則應(yīng)知道生產(chǎn)商的名稱和地址和地址 關(guān)鍵原材料供應(yīng)商變動，應(yīng)執(zhí)行變動管理關(guān)鍵原材料供應(yīng)商變動，應(yīng)執(zhí)行變動管理 到貨時(shí)的檢查：到貨時(shí)的檢查： 核對標(biāo)簽核對標(biāo)簽 包裝的完好性包裝的完好性 放行之前的待

21、檢狀態(tài)放行之前的待檢狀態(tài) 到貨物料與現(xiàn)在物料正確隔離，防止混料到貨物料與現(xiàn)在物料正確隔離，防止混料 大宗化工原料：大宗化工原料： 非專用槽車：不得有交叉污染非專用槽車：不得有交叉污染 清洗證清洗證 微量雜質(zhì)的檢驗(yàn)微量雜質(zhì)的檢驗(yàn) 供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商審計(jì) 正確標(biāo)識正確標(biāo)識 大型貯罐、相應(yīng)管道、進(jìn)料管大型貯罐、相應(yīng)管道、進(jìn)料管 每組物料的標(biāo)識號：到貨編號或到貨批號每組物料的標(biāo)識號：到貨編號或到貨批號 各批物料的標(biāo)識制度各批物料的標(biāo)識制度 物料代號的可追蹤性物料代號的可追蹤性 至少做一項(xiàng)鑒別檢驗(yàn)至少做一項(xiàng)鑒別檢驗(yàn) 可使用供應(yīng)商分析證代替其它檢驗(yàn)？可使用供應(yīng)商分析證代替其它檢驗(yàn)？ 建立供應(yīng)商評估系統(tǒng)建立供

22、應(yīng)商評估系統(tǒng) 如何批準(zhǔn)供應(yīng)商如何批準(zhǔn)供應(yīng)商 充分證據(jù)（歷史數(shù)據(jù)）評估質(zhì)量的穩(wěn)定性充分證據(jù)（歷史數(shù)據(jù)）評估質(zhì)量的穩(wěn)定性 若減少內(nèi)控檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)至少做若減少內(nèi)控檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)至少做3批全檢批全檢 定期做一次全檢定期做一次全檢 與供應(yīng)商分析證比較與供應(yīng)商分析證比較 定期檢查分析證的可靠性定期檢查分析證的可靠性 哪些原料可以不檢驗(yàn)?zāi)男┰峡梢圆粰z驗(yàn) 工藝助劑工藝助劑 有毒、有害品有毒、有害品 其它特殊物料其它特殊物料 可目視檢驗(yàn)：可目視檢驗(yàn)： 容器、標(biāo)簽和批號記錄容器、標(biāo)簽和批號記錄 做出評定記錄做出評定記錄 取樣規(guī)程取樣規(guī)程 取樣件數(shù)取樣件數(shù) 取樣部位取樣部位 每件取樣數(shù)量每件取樣數(shù)量 考慮考慮 物料

23、重要性、可變性、物料重要性、可變性、 供應(yīng)商歷史，和分析用量供應(yīng)商歷史，和分析用量 指定區(qū)域取樣，防止交叉污染指定區(qū)域取樣，防止交叉污染 取樣容器開啟后應(yīng)封口，并做出標(biāo)記取樣容器開啟后應(yīng)封口，并做出標(biāo)記 防止降解、污染和交叉污染防止降解、污染和交叉污染 與地面隔離，有清潔和檢查空間與地面隔離，有清潔和檢查空間 存儲條件和期限不影響質(zhì)量存儲條件和期限不影響質(zhì)量 先進(jìn)先出先進(jìn)先出 戶外物料：標(biāo)識清楚；開啟前適當(dāng)清洗戶外物料：標(biāo)識清楚；開啟前適當(dāng)清洗 不合格物料標(biāo)識與待檢狀態(tài)不合格物料標(biāo)識與待檢狀態(tài) 再評估目的再評估目的 檢查其適用性檢查其適用性 如，長時(shí)間存儲或暴露于如，長時(shí)間存儲或暴露于熱、潮、

24、濕環(huán)境熱、潮、濕環(huán)境 物料的稱量、及相應(yīng)設(shè)備精度物料的稱量、及相應(yīng)設(shè)備精度 物料容器：正確標(biāo)識物料容器：正確標(biāo)識 物料名稱、代碼物料名稱、代碼 到貨號或管理號到貨號或管理號/批號批號 物料數(shù)量物料數(shù)量 再評估再評估/再檢驗(yàn)日期再檢驗(yàn)日期 稱重、計(jì)量、分裝：應(yīng)有監(jiān)督；稱重、計(jì)量、分裝：應(yīng)有監(jiān)督； 物料使用之前，生產(chǎn)人員應(yīng)核實(shí)是否與批物料使用之前，生產(chǎn)人員應(yīng)核實(shí)是否與批記錄規(guī)定相符；記錄規(guī)定相符； 關(guān)鍵操作應(yīng)有相關(guān)管理部門監(jiān)督；關(guān)鍵操作應(yīng)有相關(guān)管理部門監(jiān)督； 各階段：各階段： 對比實(shí)際收率與理論收率；對比實(shí)際收率與理論收率； 建立預(yù)計(jì)產(chǎn)量（收率）范圍；建立預(yù)計(jì)產(chǎn)量（收率）范圍； 調(diào)查關(guān)鍵工序的收率

25、偏差；調(diào)查關(guān)鍵工序的收率偏差； 調(diào)查收率偏差是否影響本工序制成品質(zhì)量。調(diào)查收率偏差是否影響本工序制成品質(zhì)量。 所有偏差所有偏差 記錄記錄 解釋解釋 調(diào)查關(guān)鍵偏差調(diào)查關(guān)鍵偏差 主要設(shè)備的工藝狀態(tài)主要設(shè)備的工藝狀態(tài) 標(biāo)識（在設(shè)備上），或標(biāo)識（在設(shè)備上），或 記錄記錄 返工或再加工物料的管理：未經(jīng)許可不得返工或再加工物料的管理：未經(jīng)許可不得使用使用 工藝過程的時(shí)間偏差：工藝過程的時(shí)間偏差： 評估評估 記錄記錄 不適用的情況不適用的情況 控制工藝指標(biāo)而不是反應(yīng)時(shí)間，如控制工藝指標(biāo)而不是反應(yīng)時(shí)間，如 調(diào)調(diào)pH、氫化、干燥（有標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)）等，因?yàn)榇藭r(shí)過、氫化、干燥（有標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)）等，因?yàn)榇藭r(shí)過程的完成取決于樣

26、品的檢驗(yàn)程的完成取決于樣品的檢驗(yàn) 中間體的儲存條件應(yīng)適當(dāng)中間體的儲存條件應(yīng)適當(dāng) 書面規(guī)程書面規(guī)程 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立依據(jù)中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立依據(jù) 研發(fā)數(shù)據(jù)或歷史數(shù)據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)或歷史數(shù)據(jù) 前后工序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格程度不同前后工序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格程度不同 關(guān)鍵中間控制，如工藝控制點(diǎn)關(guān)鍵中間控制，如工藝控制點(diǎn) 應(yīng)有書面規(guī)程應(yīng)有書面規(guī)程 經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn) 中間過程的控制可由合格的生產(chǎn)部中間過程的控制可由合格的生產(chǎn)部門人員進(jìn)行；門人員進(jìn)行； 但調(diào)節(jié)范圍必須在質(zhì)量部門批準(zhǔn)的但調(diào)節(jié)范圍必須在質(zhì)量部門批準(zhǔn)的范圍；范圍； 所有中間檢驗(yàn)項(xiàng)目和結(jié)果是批記錄所有中間檢驗(yàn)項(xiàng)目和結(jié)果是批記錄的組成部份；的組成部份

27、； 記錄完整記錄完整 書面取樣規(guī)程書面取樣規(guī)程 中間過程中間過程 中間體中間體 成品成品 科學(xué)理論為依據(jù)科學(xué)理論為依據(jù) 取樣后如何保證樣品完整性取樣后如何保證樣品完整性 中間檢驗(yàn)是否需要建立中間檢驗(yàn)是否需要建立OOS結(jié)果規(guī)程結(jié)果規(guī)程 若目的是：監(jiān)控和工藝調(diào)節(jié)若目的是：監(jiān)控和工藝調(diào)節(jié) 則可以不必建立則可以不必建立 混和的定義：混和的定義： 將符合同一標(biāo)準(zhǔn)的物料合并（均勻）將符合同一標(biāo)準(zhǔn)的物料合并（均勻） 單批號混和后進(jìn)入下工序，是生產(chǎn)工藝的單批號混和后進(jìn)入下工序，是生產(chǎn)工藝的一部份，不是混料，一部份，不是混料， 如：一個(gè)結(jié)晶批號，如：一個(gè)結(jié)晶批號， 如：從幾個(gè)離心機(jī)收集物料如：從幾個(gè)離心機(jī)收集物

28、料 不合格批號不得混批；不合格批號不得混批； 必須單獨(dú)檢驗(yàn)，合格后可混料必須單獨(dú)檢驗(yàn)，合格后可混料 可接受的混和操作可接受的混和操作 小批號的混料，增加批量小批號的混料，增加批量 同一中間體或成品的幾批尾料，混和后組成新批號同一中間體或成品的幾批尾料，混和后組成新批號 正確管理和記錄正確管理和記錄 混和后應(yīng)重新檢驗(yàn)混和后應(yīng)重新檢驗(yàn) 混和操作和記錄應(yīng)具可追蹤性，可追蹤至混前的混和操作和記錄應(yīng)具可追蹤性，可追蹤至混前的批號批號 若物理特性屬關(guān)鍵參數(shù)（粒度，晶形等）：驗(yàn)證若物理特性屬關(guān)鍵參數(shù)（粒度，晶形等）：驗(yàn)證混料過程混料過程 若物理特性屬關(guān)鍵參數(shù)（粒度，晶形等）：若物理特性屬關(guān)鍵參數(shù)（粒度，晶形

29、等）：驗(yàn)證混料過程驗(yàn)證混料過程 關(guān)鍵質(zhì)量特性，如關(guān)鍵質(zhì)量特性，如 粒度分布粒度分布 原粉密度原粉密度 打粉后密度打粉后密度 晶形晶形 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)？穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)？ 混后批號的效期制定混后批號的效期制定 最舊原則最舊原則 連續(xù)生產(chǎn)中，上批殘留物料適當(dāng)控制，不連續(xù)生產(chǎn)中，上批殘留物料適當(dāng)控制，不得增加下批物料的雜質(zhì)含量或降解物。得增加下批物料的雜質(zhì)含量或降解物。 如，磨粉機(jī)殘留物、離心機(jī)濕晶體，放料后罐如，磨粉機(jī)殘留物、離心機(jī)濕晶體，放料后罐內(nèi)殘液等內(nèi)殘液等 其它物料的污染其它物料的污染 成品純化工序成品純化工序 有防污染措施有防污染措施 書面規(guī)程：包裝材料和標(biāo)簽書面規(guī)程：包裝材料和標(biāo)簽 到貨到貨 鑒

30、別鑒別 待檢待檢 取樣取樣 檢查檢查/檢驗(yàn)檢驗(yàn) 放行放行 管理辦法管理辦法 不合格不得使用不合格不得使用 記錄記錄 容器的適用性：防止污染與變質(zhì)容器的適用性：防止污染與變質(zhì) 容器的清潔、消毒容器的清潔、消毒 容器材質(zhì)：不得與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)容器材質(zhì)：不得與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng) 重復(fù)使用的容器重復(fù)使用的容器 書面清洗規(guī)程書面清洗規(guī)程 前次標(biāo)簽內(nèi)容的清除（書面）前次標(biāo)簽內(nèi)容的清除（書面） 僅授權(quán)人員方可進(jìn)入標(biāo)簽儲存區(qū)；僅授權(quán)人員方可進(jìn)入標(biāo)簽儲存區(qū)； 書面規(guī)程書面規(guī)程 發(fā)放、使用、退回標(biāo)簽數(shù)量相符；發(fā)放、使用、退回標(biāo)簽數(shù)量相符； 評估已貼標(biāo)簽與發(fā)放標(biāo)簽數(shù)量差異評估已貼標(biāo)簽與發(fā)放標(biāo)簽數(shù)量差異 調(diào)查上述差異，并經(jīng)質(zhì)

31、量部門批準(zhǔn)調(diào)查上述差異，并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn) 銷毀所有印有批號的多余標(biāo)簽；銷毀所有印有批號的多余標(biāo)簽； 退回標(biāo)簽應(yīng)正確標(biāo)識；退回標(biāo)簽應(yīng)正確標(biāo)識； 作廢或過期標(biāo)簽應(yīng)予以銷毀。作廢或過期標(biāo)簽應(yīng)予以銷毀。 標(biāo)簽打印應(yīng)符合批記錄規(guī)定標(biāo)簽打印應(yīng)符合批記錄規(guī)定 打印標(biāo)簽的檢查打印標(biāo)簽的檢查 正確正確 符合主生產(chǎn)記錄符合主生產(chǎn)記錄 對檢查做出記錄對檢查做出記錄 批生產(chǎn)記錄應(yīng)有該批產(chǎn)品使用標(biāo)簽的樣本批生產(chǎn)記錄應(yīng)有該批產(chǎn)品使用標(biāo)簽的樣本（真實(shí)、已打?。ㄕ鎸?shí)、已打?。?書面規(guī)程：正確使用包材和標(biāo)簽書面規(guī)程：正確使用包材和標(biāo)簽 操作區(qū)應(yīng)有足夠空間，避免混淆操作區(qū)應(yīng)有足夠空間，避免混淆 中間標(biāo)簽內(nèi)容：至少應(yīng)有中間標(biāo)簽內(nèi)

32、容：至少應(yīng)有 品名、品名、 批號、批號、 儲存條件儲存條件 操作前檢查：操作前檢查： 已清除上批物料已清除上批物料 這種檢查應(yīng)記錄在這種檢查應(yīng)記錄在 批生產(chǎn)記錄、設(shè)備使用記錄批生產(chǎn)記錄、設(shè)備使用記錄 包裝后檢查：包裝后檢查： 容器與標(biāo)簽正確容器與標(biāo)簽正確 檢查的記錄：是包裝操作的一部份檢查的記錄：是包裝操作的一部份 檢查結(jié)果反映在批生產(chǎn)記錄中檢查結(jié)果反映在批生產(chǎn)記錄中 出廠后，若密封破損或丟失，應(yīng)通知收貨出廠后，若密封破損或丟失，應(yīng)通知收貨人：存在產(chǎn)品被更換的可能性。人：存在產(chǎn)品被更換的可能性。 物料存儲條件與設(shè)備物料存儲條件與設(shè)備 溫度、濕度溫度、濕度 記錄關(guān)鍵貯存條件記錄關(guān)鍵貯存條件 指定

33、臨時(shí)、單獨(dú)儲存區(qū)，等待決定指定臨時(shí)、單獨(dú)儲存區(qū)，等待決定 待檢待檢 拒絕拒絕 退貨退貨 收回收回 銷售前提銷售前提 質(zhì)量部門放行質(zhì)量部門放行 成品和中間體在待檢狀態(tài)下發(fā)運(yùn)成品和中間體在待檢狀態(tài)下發(fā)運(yùn) 必須有質(zhì)量部門授權(quán)必須有質(zhì)量部門授權(quán) 相應(yīng)管理和控制記錄相應(yīng)管理和控制記錄 運(yùn)輸過程不得影響產(chǎn)品質(zhì)量運(yùn)輸過程不得影響產(chǎn)品質(zhì)量 標(biāo)簽應(yīng)注明特殊儲存和運(yùn)輸條件標(biāo)簽應(yīng)注明特殊儲存和運(yùn)輸條件 生產(chǎn)廠確保承運(yùn)人遵守上述條件生產(chǎn)廠確保承運(yùn)人遵守上述條件 建立銷售制度系統(tǒng)，以便產(chǎn)品收回建立銷售制度系統(tǒng)，以便產(chǎn)品收回 書面規(guī)程書面規(guī)程 取樣取樣 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 批準(zhǔn)或拒絕批準(zhǔn)或拒絕 原始數(shù)據(jù)的記錄（符合第原始數(shù)據(jù)的記錄

34、（符合第6章規(guī)定）章規(guī)定） 原始數(shù)據(jù)的保存原始數(shù)據(jù)的保存 標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)規(guī)程與注冊文件一致標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)規(guī)程與注冊文件一致 建立高于注冊文件的標(biāo)準(zhǔn)建立高于注冊文件的標(biāo)準(zhǔn) 文件：相應(yīng)部門起草，質(zhì)量部門審查批準(zhǔn)文件：相應(yīng)部門起草，質(zhì)量部門審查批準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)規(guī)程檢驗(yàn)規(guī)程 變動管理變動管理 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì) 殘留溶媒殘留溶媒 微生物限量：標(biāo)準(zhǔn)與整改限量微生物限量：標(biāo)準(zhǔn)與整改限量 細(xì)菌總數(shù)細(xì)菌總數(shù) 致病菌致病菌 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 標(biāo)準(zhǔn)與整改限量標(biāo)準(zhǔn)與整改限量 即時(shí)操作，即時(shí)記錄；所有偏離行為應(yīng)即時(shí)操作，即時(shí)記錄；所有偏離行為應(yīng)做記錄和解釋；做記錄和解釋；

35、OOS規(guī)程規(guī)程 調(diào)查結(jié)果調(diào)查結(jié)果 記錄調(diào)查記錄調(diào)查 規(guī)定：規(guī)定： 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、評估，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、評估， 確定是否存在重大問題確定是否存在重大問題 整改任務(wù)和任務(wù)分配整改任務(wù)和任務(wù)分配 再取樣再取樣/再檢查：必須遵守書面規(guī)程再檢查：必須遵守書面規(guī)程 試劑與標(biāo)準(zhǔn)溶液試劑與標(biāo)準(zhǔn)溶液 書面配制與管理規(guī)程書面配制與管理規(guī)程 正確標(biāo)識正確標(biāo)識 名稱名稱 規(guī)格規(guī)格 配制日期配制日期 截止使用日期截止使用日期 配制人配制人 基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品：規(guī)程與記錄基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品：規(guī)程與記錄 來源、儲存、使用、供應(yīng)商建議來源、儲存、使用、供應(yīng)商建議 官方認(rèn)可的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品：可不檢驗(yàn)官方認(rèn)可的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品：可不檢驗(yàn) 內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品

36、（無官方標(biāo)準(zhǔn)品）內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（無官方標(biāo)準(zhǔn)品） 檢驗(yàn)：保證特性和純度檢驗(yàn)：保證特性和純度 檢驗(yàn)記錄檢驗(yàn)記錄 分析報(bào)告分析報(bào)告 工作標(biāo)準(zhǔn)品：書面規(guī)程工作標(biāo)準(zhǔn)品：書面規(guī)程 制備制備 鑒別鑒別 檢驗(yàn)與分析報(bào)告檢驗(yàn)與分析報(bào)告 批準(zhǔn)批準(zhǔn) 儲存儲存 首次使用時(shí)：首次使用時(shí)： 使用基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定使用基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定 定期確認(rèn)每批工作標(biāo)準(zhǔn)品定期確認(rèn)每批工作標(biāo)準(zhǔn)品 建立雜質(zhì)含量情況建立雜質(zhì)含量情況 已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)/未知名雜質(zhì)未知名雜質(zhì) 特性鑒別特性鑒別 定性分析指標(biāo)（保留時(shí)間等）定性分析指標(biāo)（保留時(shí)間等） 雜質(zhì)含量范圍雜質(zhì)含量范圍 已知名雜質(zhì)類別：無機(jī)、有機(jī)、溶媒已知名雜質(zhì)類別：無機(jī)、有機(jī)、溶媒 定期對比：定期

37、對比： 現(xiàn)行雜質(zhì)含量與注冊文件或歷史數(shù)據(jù)現(xiàn)行雜質(zhì)含量與注冊文件或歷史數(shù)據(jù) 目的：原材料動、設(shè)備操作參數(shù)、工藝變動是否影響目的：原材料動、設(shè)備操作參數(shù)、工藝變動是否影響雜質(zhì)含量雜質(zhì)含量 分析報(bào)告的真實(shí)性分析報(bào)告的真實(shí)性 內(nèi)容：盡可能以數(shù)字形式表示分析結(jié)果內(nèi)容：盡可能以數(shù)字形式表示分析結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)際結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)際結(jié)果 簽字與日期：生產(chǎn)商名址、電話簽字與日期：生產(chǎn)商名址、電話 再包裝后新分析報(bào)告再包裝后新分析報(bào)告 書面、持續(xù)的規(guī)程書面、持續(xù)的規(guī)程 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠證明：穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠證明： 儲存條件儲存條件 再檢查日期再檢查日期 有效期有效期 檢驗(yàn)方法：檢驗(yàn)方法： 經(jīng)過驗(yàn)證經(jīng)過驗(yàn)證 能夠檢出

38、產(chǎn)品是否穩(wěn)定能夠檢出產(chǎn)品是否穩(wěn)定 樣品儲存條件：樣品儲存條件： 與市場相似的容器，尺寸可略小與市場相似的容器，尺寸可略小 ICH準(zhǔn)則：準(zhǔn)則： 批數(shù)：批數(shù)： 首次：大生產(chǎn)的頭首次：大生產(chǎn)的頭3批；批； 歷史數(shù)據(jù)證明至少歷史數(shù)據(jù)證明至少2年穩(wěn)定性，可少于年穩(wěn)定性，可少于3批；批； 每年至少每年至少1批，至少檢驗(yàn)批，至少檢驗(yàn)1次；（未生產(chǎn)？）次；（未生產(chǎn)？） 檢驗(yàn)頻率：檢驗(yàn)頻率： 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 等等 貨架壽命越短，檢驗(yàn)頻率越高貨架壽命越短，檢驗(yàn)頻率越高 有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持 通常是建立再檢驗(yàn)日期，而不是有效期？通常是建立再

39、檢驗(yàn)日期，而不是有效期？ 根據(jù)小試結(jié)果決定有效期根據(jù)小試結(jié)果決定有效期/再檢期，前提再檢期，前提 小試與大生產(chǎn)工藝相同小試與大生產(chǎn)工藝相同 小試成品質(zhì)量能夠代表大生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量小試成品質(zhì)量能夠代表大生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量 再檢驗(yàn)樣品：具代表性再檢驗(yàn)樣品：具代表性 包裝和保留包裝和保留 留樣目的：留樣目的： 今后對各批成品進(jìn)行質(zhì)量評估今后對各批成品進(jìn)行質(zhì)量評估 不是將來的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)不是將來的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 保存期限：保存期限： 有效期后有效期后1年；或分銷后年；或分銷后3年（長者計(jì)）；年（長者計(jì)）； 再檢驗(yàn)日期：分銷后再檢驗(yàn)日期：分銷后3年年 包裝形式：至少為市場容器；或好于市場容器；包裝形式：至少為市場容器；

40、或好于市場容器； 留樣數(shù)量：足于至少留樣數(shù)量：足于至少2次全檢次全檢 驗(yàn)證主文件：公司級驗(yàn)證主文件：公司級 目的方法目的方法 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 清洗驗(yàn)證清洗驗(yàn)證 分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證 中間檢驗(yàn)方法驗(yàn)證中間檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證 驗(yàn)證的設(shè)計(jì)、審查、批準(zhǔn)、各階段文件的生成、驗(yàn)證的設(shè)計(jì)、審查、批準(zhǔn)、各階段文件的生成、記錄規(guī)定記錄規(guī)定 制度應(yīng)確定：關(guān)鍵參數(shù)的范圍制度應(yīng)確定：關(guān)鍵參數(shù)的范圍 開發(fā)或歷史數(shù)據(jù)，產(chǎn)品的屬性開發(fā)或歷史數(shù)據(jù)，產(chǎn)品的屬性 影響質(zhì)量的工藝參數(shù)影響質(zhì)量的工藝參數(shù) 常規(guī)生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制范圍常規(guī)生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制范圍 制度還應(yīng)規(guī)定：制度還應(yīng)規(guī)定： 影響

41、質(zhì)量和純度的關(guān)鍵工序影響質(zhì)量和純度的關(guān)鍵工序 書面驗(yàn)證方案：各驗(yàn)證工作的具體化書面驗(yàn)證方案：各驗(yàn)證工作的具體化 由質(zhì)量部門審查批準(zhǔn)由質(zhì)量部門審查批準(zhǔn) 驗(yàn)證方案的內(nèi)容：驗(yàn)證方案的內(nèi)容： 關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝步驟 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證類別：驗(yàn)證類別： 追溯性、追溯性、 預(yù)測性、預(yù)測性、 同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證 工序運(yùn)行次數(shù)工序運(yùn)行次數(shù) 驗(yàn)證報(bào)告：根據(jù)驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告：根據(jù)驗(yàn)證方案， 總結(jié)結(jié)果總結(jié)結(jié)果 評估偏差評估偏差 做出結(jié)論做出結(jié)論 是否需要糾偏是否需要糾偏 變動建議變動建議 驗(yàn)證方案制定之后的所有變動驗(yàn)證方案制定之后的所有變動 做出記錄做出記錄 進(jìn)行評估進(jìn)行評估 工藝驗(yàn)證之前，文件證明工藝驗(yàn)證之

42、前，文件證明 設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)- DQ： 設(shè)計(jì)的設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于計(jì)劃目的設(shè)計(jì)的設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于計(jì)劃目的 安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)- IQ： 安裝或修改的設(shè)備安裝或修改的設(shè)備/系統(tǒng)符合批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)和用戶要求系統(tǒng)符合批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)和用戶要求 運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)- OQ： 安裝或修改的設(shè)備安裝或修改的設(shè)備/系統(tǒng)符合在預(yù)計(jì)操作范圍內(nèi)運(yùn)行系統(tǒng)符合在預(yù)計(jì)操作范圍內(nèi)運(yùn)行 性能確認(rèn)性能確認(rèn)- PQ： 設(shè)備和輔助系統(tǒng)聯(lián)運(yùn)之后，能夠按批準(zhǔn)的工藝和標(biāo)設(shè)備和輔助系統(tǒng)聯(lián)運(yùn)之后，能夠按批準(zhǔn)的工藝和標(biāo)準(zhǔn)有效、再現(xiàn)性地運(yùn)行準(zhǔn)有效、再現(xiàn)性地運(yùn)行 PV定義：定義： 文件證明：在規(guī)定參數(shù)下，工藝過程能夠有效、文件證明：在規(guī)定參數(shù)下，工

43、藝過程能夠有效、重復(fù)地生產(chǎn)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體重復(fù)地生產(chǎn)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體或成品。或成品。 驗(yàn)證方法：驗(yàn)證方法：3種種 預(yù)測性：優(yōu)先使用預(yù)測性：優(yōu)先使用 追溯性追溯性 同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證 預(yù)測性驗(yàn)證預(yù)測性驗(yàn)證 影響質(zhì)量和純度的關(guān)鍵操作，在分銷前完成影響質(zhì)量和純度的關(guān)鍵操作，在分銷前完成 同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證 批數(shù)少，不經(jīng)常生產(chǎn)批數(shù)少，不經(jīng)常生產(chǎn) 工藝變動后，現(xiàn)有批數(shù)不夠工藝變動后，現(xiàn)有批數(shù)不夠 可進(jìn)行銷售，但必須監(jiān)控和檢驗(yàn)措施可進(jìn)行銷售，但必須監(jiān)控和檢驗(yàn)措施 追溯性驗(yàn)證追溯性驗(yàn)證 工藝成熟、所有變動對質(zhì)量影響不大工藝成熟、所有變動對質(zhì)量影響不大 追溯性驗(yàn)證適用范圍追溯性驗(yàn)證適用

44、范圍 關(guān)鍵質(zhì)量特性和工藝參數(shù)據(jù)明確關(guān)鍵質(zhì)量特性和工藝參數(shù)據(jù)明確 中間控制標(biāo)準(zhǔn)和控制點(diǎn)已經(jīng)建立中間控制標(biāo)準(zhǔn)和控制點(diǎn)已經(jīng)建立 無重大工藝無重大工藝/產(chǎn)品故障產(chǎn)品故障 人員失誤、非適用性設(shè)備故障？人員失誤、非適用性設(shè)備故障？ 雜質(zhì)含量已經(jīng)明確雜質(zhì)含量已經(jīng)明確 選擇批號能夠代表所有批號：具代表性選擇批號能夠代表所有批號：具代表性 可以使用留樣，獲取所需數(shù)據(jù)可以使用留樣，獲取所需數(shù)據(jù) 工序運(yùn)行次數(shù)：工序運(yùn)行次數(shù)： 預(yù)測性和同步驗(yàn)證：連續(xù)預(yù)測性和同步驗(yàn)證：連續(xù)3批或更多；取決于批或更多；取決于工藝的復(fù)雜性；工藝的復(fù)雜性； 追溯性驗(yàn)證：追溯性驗(yàn)證：10 30個(gè)連續(xù)批號。個(gè)連續(xù)批號。 工藝驗(yàn)證期間的管理工藝驗(yàn)

45、證期間的管理 控制和監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)；與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)控制和監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)；與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)不在驗(yàn)證范圍之內(nèi)；不在驗(yàn)證范圍之內(nèi)； 雜質(zhì)限量：與歷史、研發(fā)或臨床毒理數(shù)據(jù)具可雜質(zhì)限量：與歷史、研發(fā)或臨床毒理數(shù)據(jù)具可比性，或更好。比性，或更好。 定期審查已驗(yàn)證系統(tǒng)定期審查已驗(yàn)證系統(tǒng) 定期評估系統(tǒng)定期評估系統(tǒng) 定期評估工藝定期評估工藝 評估工藝評估工藝/系統(tǒng)運(yùn)行的有效性系統(tǒng)運(yùn)行的有效性 不需要再驗(yàn)證的情況：不需要再驗(yàn)證的情況： 系統(tǒng)或工藝無重大變動系統(tǒng)或工藝無重大變動 質(zhì)量審核確認(rèn)：系統(tǒng)質(zhì)量審核確認(rèn)：系統(tǒng)/工藝條件下的產(chǎn)品符合規(guī)定工藝條件下的產(chǎn)品符合規(guī)定 清洗規(guī)程的驗(yàn)證清洗規(guī)程的驗(yàn)證 針對性：針對性

46、： 對污染的產(chǎn)生對質(zhì)量危害性最大的過程對污染的產(chǎn)生對質(zhì)量危害性最大的過程 前工序：清洗驗(yàn)證有時(shí)不要求前工序：清洗驗(yàn)證有時(shí)不要求 清洗規(guī)程的驗(yàn)證要求清洗規(guī)程的驗(yàn)證要求 反映設(shè)備的實(shí)際使用形式反映設(shè)備的實(shí)際使用形式 共用設(shè)備：共用設(shè)備： 若清洗方法相同，應(yīng)選擇最難清洗的物料驗(yàn)證若清洗方法相同，應(yīng)選擇最難清洗的物料驗(yàn)證 根據(jù)效價(jià)、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算殘留量根據(jù)效價(jià)、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算殘留量 清洗驗(yàn)證方案內(nèi)容清洗驗(yàn)證方案內(nèi)容 設(shè)備情況描述設(shè)備情況描述 清洗步驟清洗步驟 使用材料使用材料 認(rèn)可的清洗標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測和控制參數(shù)認(rèn)可的清洗標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測和控制參數(shù) 分析方法分析方法 取樣類型取樣類型 如何取樣、如何標(biāo)識如何取

47、樣、如何標(biāo)識 清洗驗(yàn)證的取樣方法清洗驗(yàn)證的取樣方法 刮取，擦試刮取，擦試 漂清（直接萃?。┢澹ㄖ苯虞腿。?定量檢測設(shè)備表面的殘留物定量檢測設(shè)備表面的殘留物 清洗驗(yàn)證的分析方法清洗驗(yàn)證的分析方法 對殘留物靈敏的分析方法，并經(jīng)過驗(yàn)證對殘留物靈敏的分析方法，并經(jīng)過驗(yàn)證 檢測限量具足夠靈敏度檢測限量具足夠靈敏度 檢測方法的回收率檢測方法的回收率 清洗驗(yàn)證的殘留限量的規(guī)定清洗驗(yàn)證的殘留限量的規(guī)定 實(shí)際實(shí)際 可達(dá)到可達(dá)到 可驗(yàn)證可驗(yàn)證 根據(jù)最有害殘留物制定根據(jù)最有害殘留物制定 可根據(jù)已知藥理、毒理或生理特性制定可根據(jù)已知藥理、毒理或生理特性制定 清洗驗(yàn)證后管理清洗驗(yàn)證后管理 定期監(jiān)控定期監(jiān)控 日常生產(chǎn)中

48、清洗規(guī)程的有效性日常生產(chǎn)中清洗規(guī)程的有效性 分析、檢驗(yàn)分析、檢驗(yàn) 目測目測 能夠看到小范圍的污染情況，否則能夠看到小范圍的污染情況，否則 取樣或分析取樣或分析 驗(yàn)證驗(yàn)證非藥典方法、或非公認(rèn)方法非藥典方法、或非公認(rèn)方法 所有方法所有方法實(shí)際使用條件下的適用性實(shí)際使用條件下的適用性 記錄記錄 ICH方法指南：分析方法驗(yàn)證指南方法指南：分析方法驗(yàn)證指南 美國美國FDA檢查官指南：檢查官指南： 色譜方法驗(yàn)證指南色譜方法驗(yàn)證指南 色譜方法的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證指南，等色譜方法的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證指南，等 驗(yàn)證前驗(yàn)證前 分析儀器的確認(rèn)：天平，分析儀器的確認(rèn)：天平，HPLC/GC系統(tǒng)等系統(tǒng)等 驗(yàn)證后驗(yàn)證后 方法變動管

49、理：詳細(xì)記錄方法變動管理：詳細(xì)記錄 變動原因、適當(dāng)數(shù)據(jù)變動原因、適當(dāng)數(shù)據(jù) 證明變動方法與原方法同樣準(zhǔn)確可靠證明變動方法與原方法同樣準(zhǔn)確可靠 正式的變動系統(tǒng)正式的變動系統(tǒng)/制度制度 公司級公司級 系統(tǒng)級：系統(tǒng)級： 書面規(guī)程內(nèi)容：如何書面規(guī)程內(nèi)容：如何 標(biāo)識變動標(biāo)識變動 記錄記錄 審查審查 批準(zhǔn)批準(zhǔn) 分系統(tǒng)建立變動管理規(guī)程分系統(tǒng)建立變動管理規(guī)程 原材料原材料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 分析方法分析方法 設(shè)施、支持系統(tǒng)設(shè)施、支持系統(tǒng) 設(shè)備（含計(jì)算機(jī)硬件）設(shè)備（含計(jì)算機(jī)硬件） 工藝步驟工藝步驟 標(biāo)貼和包裝材料標(biāo)貼和包裝材料 計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算機(jī)軟件 所有與所有與GMP相關(guān)的變動建議相關(guān)的變動建議 相關(guān)部門起草、審

50、查、批準(zhǔn)相關(guān)部門起草、審查、批準(zhǔn) 質(zhì)量部門復(fù)核、批準(zhǔn)質(zhì)量部門復(fù)核、批準(zhǔn) 變動建議的評估：證明文件變動建議的評估：證明文件 對質(zhì)量的潛在影響對質(zhì)量的潛在影響 確定檢驗(yàn)、驗(yàn)證程度確定檢驗(yàn)、驗(yàn)證程度 需要變動的內(nèi)容需要變動的內(nèi)容 變動分類變動分類 微小微小 重大重大 科學(xué)論證變動所需檢驗(yàn)和驗(yàn)證內(nèi)容科學(xué)論證變動所需檢驗(yàn)和驗(yàn)證內(nèi)容 變動性質(zhì)變動性質(zhì) 變動程度變動程度 變動對工藝產(chǎn)生的效果變動對工藝產(chǎn)生的效果 合理的變動合理的變動 變動批準(zhǔn)后，執(zhí)行時(shí)變動批準(zhǔn)后，執(zhí)行時(shí) 確保修訂所有相關(guān)文件確保修訂所有相關(guān)文件 評估頭幾批產(chǎn)品評估頭幾批產(chǎn)品 生產(chǎn)生產(chǎn) 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 對有效期對有效期/再檢驗(yàn)日期的影響再檢驗(yàn)日期的

51、影響 需穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)？需穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)？ 加速加速 長期長期 通知：通知： 影響質(zhì)量和工藝的變動通知制劑生產(chǎn)廠（用戶）影響質(zhì)量和工藝的變動通知制劑生產(chǎn)廠（用戶） 拒絕拒絕 標(biāo)識正確標(biāo)識正確 進(jìn)入待檢狀態(tài)進(jìn)入待檢狀態(tài) 返工或再加工返工或再加工 最終的處理應(yīng)有記錄最終的處理應(yīng)有記錄 返工返工 返至現(xiàn)行工藝過程的某工序，如重結(jié)晶，蒸餾，過濾，返至現(xiàn)行工藝過程的某工序，如重結(jié)晶，蒸餾，過濾，磨粉磨粉 若返工批數(shù)太多，這類返工應(yīng)視為常規(guī)生產(chǎn)步驟；若返工批數(shù)太多，這類返工應(yīng)視為常規(guī)生產(chǎn)步驟； 中間制控：由中間檢驗(yàn)結(jié)果決定是否繼續(xù)一個(gè)工藝過中間制控：由中間檢驗(yàn)結(jié)果決定是否繼續(xù)一個(gè)工藝過程，是日常操作，不是返工。程

52、，是日常操作，不是返工。 未參加反應(yīng)的物料返回某工序、重復(fù)化學(xué)反應(yīng)視為返未參加反應(yīng)的物料返回某工序、重復(fù)化學(xué)反應(yīng)視為返工；但是，該工序是現(xiàn)行工藝的一部份。必須確保：工；但是，該工序是現(xiàn)行工藝的一部份。必須確保：此時(shí)，副產(chǎn)品或過度反應(yīng)的物料不影響產(chǎn)品質(zhì)量。此時(shí)，副產(chǎn)品或過度反應(yīng)的物料不影響產(chǎn)品質(zhì)量。 再加工再加工 不合格物料再加工之前，應(yīng)調(diào)查原因不合格物料再加工之前，應(yīng)調(diào)查原因 再加工批號：質(zhì)量與原工藝質(zhì)量相當(dāng)再加工批號：質(zhì)量與原工藝質(zhì)量相當(dāng) 評估、檢驗(yàn)評估、檢驗(yàn) 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 記錄記錄 進(jìn)行同步驗(yàn)證進(jìn)行同步驗(yàn)證 說明工藝、操作方法、預(yù)期結(jié)果說明工藝、操作方法、預(yù)期結(jié)果 若只有若只有1批，應(yīng)有報(bào)告，檢驗(yàn)合格后方可放行批，應(yīng)有報(bào)告，檢驗(yàn)合格后方可放行 建立規(guī)程建立規(guī)程 對比再加工雜質(zhì)含量與現(xiàn)行工藝雜質(zhì)含量對比再加工雜質(zhì)含量與現(xiàn)行工藝雜質(zhì)含量 分析方法（現(xiàn)行方法不適用時(shí)）分析方法（現(xiàn)行方法不適用時(shí)） 回收物料和溶媒回收物料和溶媒 母液、濾液、中間體或成品母液、濾液、中間體或成品 書面回收規(guī)程書面回收規(guī)程 控制和監(jiān)控回收工