治療藥物濃度監(jiān)測與個體化治療-劉耀

1、治療藥物濃度監(jiān)測與個體化治療內(nèi) 容l概念及發(fā)展l臨床意義 l學(xué)科基礎(chǔ)l治療藥物監(jiān)測的指征l我院TDM及個體化給藥傳統(tǒng)的治療方法傳統(tǒng)的治療方法l采用平均劑量給藥l結(jié)果是：僅一些患者得到有效治療一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的 用藥經(jīng)驗豐富的醫(yī)生可以根據(jù)：用藥經(jīng)驗豐富的醫(yī)生可以根據(jù)： 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)癥狀、體征的改善（如降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥） 生化指標(biāo)生化指標(biāo)血糖、血脂的變化（如降糖藥、降脂藥） 來判斷藥物效應(yīng)，據(jù)此調(diào)整病人用藥方案其他其他l有的藥物缺乏客觀、簡便的臨床效應(yīng)指標(biāo)，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療

2、效還是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。如：普魯卡因胺治療藥物監(jiān)測的臨床意義 指導(dǎo)個體化治療 診斷和處理藥物過量中毒 監(jiān)測患者用藥依從性 監(jiān)測或檢測藥物相互作用 指導(dǎo)停藥指導(dǎo)個體化治療指導(dǎo)個體化治療 不同的病人對劑量的需求是不同的。不同的病人對劑量的需求是不同的。 例如：氫氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血壓藥的每日劑量對不同病人的療效相差450倍。 對藥物反應(yīng)的個體差異對藥物反應(yīng)的個體差異 治療用藥必須遵循遵循 “ “個體化個體化”原則，原則，即所用劑量必須因人而異。只有針對不同病人的具體情況制定出給藥方案，藥物治療安全才有效。Kang JS,Lee MH.Korean J Med 2

3、009;24:1-10 大量的臨床實踐證明，開展治療藥物監(jiān)測和實行個體化給藥方案從而擺脫經(jīng)驗式治療后，使合理用藥水平有了顯著提高 通過治療藥物監(jiān)測和個體化給藥，使癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74% 在開展治療藥物監(jiān)測前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高達(dá)44%，經(jīng)治療藥物監(jiān)測及給藥方案調(diào)整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下診斷和處理藥物過量中毒診斷和處理藥物過量中毒l 測定血漿藥物濃度血漿藥物濃度可為藥物過量中毒的診斷與治療提供重要依據(jù)，特別是對一些只靠臨床觀察不易確診只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要例如：撲熱息痛例如：撲熱息痛 其氧化代謝的中間產(chǎn)物有肝毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，早期使用

4、乙酰半胱氨酸可減輕其肝臟毒性，但服用中毒劑量的撲熱息痛的初期中毒癥狀并不明顯，一般在用藥三天后才出現(xiàn)，此時已延誤了治療機會，進(jìn)行血藥濃度測定可達(dá)到早期診斷與治療的目的TDMTDM可監(jiān)測患者依從性可監(jiān)測患者依從性 依從性：即指病人是否遵醫(yī)囑用藥。依從性：即指病人是否遵醫(yī)囑用藥。1 1、依從性差、依從性差是許多藥物治療效果不理想的重要原因。2 2、依從性差、依從性差體現(xiàn)在血藥濃度方面主要表現(xiàn)為： 血藥濃度明顯低于醫(yī)囑用藥量應(yīng)該達(dá)到的水平； 血藥濃度或高或低，差異很大 通過治療藥物監(jiān)測通過治療藥物監(jiān)測可及時發(fā)現(xiàn)病人在治療過程中是否停藥、減量或超量用藥，進(jìn)而說服病人應(yīng)按醫(yī)囑用藥TDMTDM可以監(jiān)測藥物

5、相互作用可以監(jiān)測藥物相互作用 藥物相互作用可以導(dǎo)致血藥濃度改變，進(jìn)而影響臨床治療效藥物相互作用可以導(dǎo)致血藥濃度改變，進(jìn)而影響臨床治療效果。果。 如：胺碘酮能顯著升高地高辛血藥濃度、三唑類抗真菌藥能顯著提高環(huán)孢素血藥濃度、利福平能顯著降低環(huán)孢素。 通過通過TDMTDM監(jiān)測血藥濃度的變化，調(diào)整目標(biāo)藥物的用量，可以監(jiān)測血藥濃度的變化，調(diào)整目標(biāo)藥物的用量，可以避免不良臨床后果的出現(xiàn)避免不良臨床后果的出現(xiàn)TDMTDM可以指導(dǎo)撤換藥物治療可以指導(dǎo)撤換藥物治療 測定血藥濃度指導(dǎo)撤換藥物治療主要有測定血藥濃度指導(dǎo)撤換藥物治療主要有兩種情況兩種情況： 心衰患者心衰患者治療效果滿意，臨床情況穩(wěn)定，而地高辛血藥濃度

6、明顯低于有效濃度范圍下線，即可停用地高辛 鋰鹽鋰鹽治療躁狂癥時，若血藥濃度高于治療窗上限而臨床癥狀控制不明顯時，即應(yīng)換藥治療藥物監(jiān)測的指征治療藥物監(jiān)測的指征治療藥物監(jiān)測的指征治療藥物監(jiān)測的指征 在臨床上，并非所有藥物都需進(jìn)行TDM 血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時就可不必進(jìn)行血藥濃度測定。如：抗高血壓藥 一個良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測 對于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物，亦無需進(jìn)行血藥濃度測定下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測：下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測： 治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物 具有非線性動力學(xué)特征的藥物具有非線性動力學(xué)特征的藥物 治療作用與毒性

7、反應(yīng)難以區(qū)分治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 肝腎心功能不全肝腎心功能不全 合并用藥合并用藥 治療指數(shù)低的藥物，其有效血藥濃度范圍狹窄，治療量與中毒量十分接近，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物如：如：地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。 l這些藥物常需根據(jù)藥代動力學(xué)原理以及病人的治療藥物監(jiān)測的具體結(jié)果，仔細(xì)設(shè)計和調(diào)整給藥方案 這類藥物在體內(nèi)的消除能力有一定限度，即體內(nèi)消除藥物的能力易為藥物用量所飽和。當(dāng)出現(xiàn)飽和限速時，劑量稍有增加其血藥濃度可超比例的增加

8、，半衰期也隨著劑量增加而延長，藥物易在體內(nèi)蓄積而發(fā)生中毒。 如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等具有非線性動力學(xué)特征的藥物具有非線性動力學(xué)特征的藥物 地高辛：地高辛：對室上性心律失常有治療作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反應(yīng)。測定血漿藥物濃度有助于區(qū)分該心律失常是由于用藥劑量不足或用藥過量所致治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 據(jù)文獻(xiàn)報道據(jù)文獻(xiàn)報道： 兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為2.9 ng/ml，已達(dá)到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7 ng/ml，低于有效血濃度。 結(jié)果：

9、結(jié)果：前一個病人減量，避免了毒性進(jìn)一步加劇，前一個病人減量，避免了毒性進(jìn)一步加劇， 后一個病人增加劑量，心室律得以控制。后一個病人增加劑量，心室律得以控制。 肝功能不全或衰竭肝功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)肝代謝的藥物（利多卡因、茶堿等）消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少。 腎功能不全或衰竭腎功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)腎排泄的藥物（氨基苷類抗生素等）排泄減少。肝、腎、心功能不全肝、腎、心功能不全 心功能不全或衰竭心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。 在這些情況下常需通過測定血藥濃度進(jìn)而對劑量進(jìn)行反饋調(diào)整。 合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收

10、、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變，可通過測定血藥濃度對劑量進(jìn)行調(diào)整 例如奎尼丁與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加2.5倍，應(yīng)減少地高辛給藥劑量以避免藥物中毒 長期合并使用肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑時，導(dǎo)致藥物代謝改變，亦可使血藥濃度降低或升高 合并用藥合并用藥決定是否進(jìn)行決定是否進(jìn)行TDMTDM的原則的原則 并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的 即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測1 1 病人是否使用了適用其病癥的病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？最佳藥物？ 2 2 藥效是否藥效是否不易判斷？不易判斷？3 3 血藥濃度與藥效間的血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？關(guān)系是否適用于病情？l下

11、列問題是近年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。 4 4 藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？不可預(yù)測？5 5 療程長短能否使病人在治療期間受益于療程長短能否使病人在治療期間受益于TDMTDM？6 6 血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？更多的信息？綜上：如果上述問題都得到了肯定的回答，則綜上：如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDMTDM將是合理和有意義的將是合理和有意義的 有關(guān)治療藥物監(jiān)測的具體藥物品種，常隨實驗室條件和醫(yī)院性質(zhì)的不同而

12、異。 下表為目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測的藥物類 別藥 物 抗癲癇藥抗癲癇藥 苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥 阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂藥抗躁狂藥 碳酸鋰 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 水楊酸 目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測的藥物目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測的藥物強心苷類強心苷類 地高辛、洋地黃毒苷 抗心律失常藥抗心律失常藥 利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、胺碘酮 治療哮喘藥治療哮喘藥 茶堿 抗生素類抗生素類 慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、鏈霉素、氯霉素、萬古霉素 免疫抑制藥免疫抑制藥 環(huán)孢素 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 甲氨蝶

13、呤 治療藥物監(jiān)測的流程治療藥物監(jiān)測的流程 申請：申請：臨床醫(yī)師、臨床藥師填寫申請單臨床醫(yī)師、臨床藥師填寫申請單 取樣：取樣：體液樣本（通常是血液）體液樣本（通常是血液） 測定：測定： 數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析：數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析：模型擬合、藥動學(xué)參模型擬合、藥動學(xué)參數(shù)計算及合理用藥方案的設(shè)計。數(shù)計算及合理用藥方案的設(shè)計。 結(jié)果解釋與提供咨詢服務(wù)：結(jié)果解釋與提供咨詢服務(wù)：綜合分析綜合分析申請申請取樣取樣 數(shù)據(jù)處數(shù)據(jù)處理與結(jié)理與結(jié)果分析果分析測定測定 結(jié)果解釋結(jié)果解釋與提供與提供咨詢服務(wù)咨詢服務(wù)（一）申請單的填寫與送達(dá)（一）申請單的填寫與送達(dá) 填寫人填寫人：患者的主管醫(yī)生、所在病區(qū)臨床藥師 填寫內(nèi)容：填

14、寫內(nèi)容：詳細(xì)完整 送達(dá)：送達(dá)：隨采集樣本同時送達(dá)或先期送達(dá) 注意注意：兩者編號應(yīng)一致（二）取樣（二）取樣l根據(jù)監(jiān)測的要求、目的、分析方法、數(shù)據(jù)處理方法及具體藥物而定。l常用樣品：血漿、血清、全血、唾液、尿液等。常用樣品：血漿、血清、全血、唾液、尿液等。 血清：血清：最常用最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等； 血漿：血漿：如霉酚酸； 全血：全血：環(huán)孢素、FK506等（主要分布在紅細(xì)胞內(nèi)且細(xì)胞內(nèi)外濃度差受溫度等影響。）l尿藥濃度測定尿藥濃度測定對TDM意義不大，但對藥代動力學(xué)、 生物利用度研究有用。l抗凝管：抗凝管：推薦使用EDTA抗凝試管。 連續(xù)多次連續(xù)多次給藥需達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)后取樣,即患者應(yīng)按固定

15、的間隔時間連續(xù)服藥超過6 6個個t1/2t1/2以上。通常采用峰濃度或谷濃度。單劑量單劑量給藥，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)平穩(wěn)狀態(tài)時取血。懷疑藥物中毒或急救時中毒或急救時，隨時隨時采血。取樣時間取樣時間取樣注意事項取樣注意事項準(zhǔn)確記錄病人服藥時間及采血時間。血樣應(yīng)立即送檢測部門處理，以免放置過久出現(xiàn)分解。采血試管不可隨意代用。（三）樣本測定（三）樣本測定測定什么：測定什么： 1. 1.原形藥物濃度 2. 2.游離藥物濃度 3. 3.活性代謝物 4. 4.對映體的監(jiān)測測定方法測定方法 常用藥物濃度測定方法常用藥物濃度測定方法 : :1. 1. 光譜法光譜法：紫外、熒光分光光度法2. 2. 色譜法色譜法：

16、高效液相色譜法、氣相色譜法等3. 3. 免疫法：免疫法：熒光偏振免疫法、放射免疫法等。 要求：要求：測定方法應(yīng)可靠，即方法的特異性、靈敏度、精密度、專屬性都要達(dá)到一定要求。 獲得準(zhǔn)確可靠的測定結(jié)果很重要；而明了結(jié)果的含義，并能做出合理的解釋更重要。后者直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問題。 結(jié)果解釋是TDM關(guān)鍵，TDM意義的大小在很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。（四）對測定結(jié)果的解釋（四）對測定結(jié)果的解釋 影響血藥濃度測定結(jié)果的因素很多因素很多，包括用藥史和用藥方案、血樣采集時間、測定方法等， 還包括患者因素如年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素等。 進(jìn)行結(jié)果解釋時，應(yīng)綜合考慮綜合考慮患者因素（年齡、性別、

17、體重、疾病狀態(tài)）、實驗室因素、臨床治療效果。 要重點考慮到藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異，藥物相互作用等。個體差異，藥物相互作用等。 關(guān)注存在藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異的關(guān)注存在藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異的特殊人群特殊人群 老人和兒童 用藥劑量存在問題的患者 合并用藥多的患者 藥物代謝異常的患者 重視藥動學(xué)的相互作用重視藥動學(xué)的相互作用 藥動學(xué)相互作用是影響TDM結(jié)果的最重要因素之一； 藥動學(xué)相互作用可以發(fā)生在藥物體內(nèi)過程的各個階段，其中吸收和代謝兩個環(huán)節(jié)影響尤為明顯； 既可發(fā)生藥物與藥物間的，也可發(fā)生在藥物與食物、煙酒等其他物質(zhì)之間； 藥物代謝酶P450、藥物轉(zhuǎn)運子如P-GP等是作用靶點。 重點是免疫抑制劑

18、、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗抑郁藥、抗精神免疫抑制劑、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗病毒藥等。病藥、抗腫瘤藥、抗病毒藥等。我院我院TDMTDM及個體化給藥及個體化給藥分析儀器分析儀器我科目前開展的常規(guī)監(jiān)測項目我科目前開展的常規(guī)監(jiān)測項目臨床實踐臨床實踐- -個體化藥學(xué)監(jiān)護個體化藥學(xué)監(jiān)護l只要藥物濃度在治療濃度范圍內(nèi)，就會產(chǎn)生期望的臨床療效l如果藥物濃度在該范圍內(nèi)，出現(xiàn)期望的臨床療效的可能性較大，出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較小。實例實例1 1：地高辛：地高辛強心苷類藥物，用于治療慢性心力衰竭和心房顫動等疾病l 治療指數(shù)低，安全范圍小(0.802.00ng/ml)l毒副作用大l藥動學(xué)及藥

19、效學(xué)個體差異大l藥物過量癥狀與疾病癥狀相似心律失常l藥物相互作用復(fù)雜，影響因素眾多實例實例1 1：地高辛：地高辛- -藥物相互作用復(fù)雜藥物相互作用復(fù)雜 2008.4.21 患者出院，帶藥：地高辛20片，用法0.125g Qd，藥師對患者及家屬進(jìn)行用藥相關(guān)的健康教育如下：地高辛片應(yīng)間斷服用，連續(xù)口服5天后，間隔12天再繼續(xù)使用，如自覺惡心、嘔吐、視物模糊、黃綠視、心率減慢等，立即來醫(yī)院監(jiān)測血藥濃度。如出現(xiàn)胸悶、氣促、夜間不能平臥、浮腫等心衰加重癥狀，不能擅自加大地高辛用量，立即到醫(yī)院就診。實例實例1 1：地高辛：地高辛- -個體化藥學(xué)監(jiān)護個體化藥學(xué)監(jiān)護 某患者測得地高辛血藥濃度5.0 ng/ml，但并未出現(xiàn)中毒癥狀。 藥師建議：患者近日推注去乙酰毛花苷0.4mg，查地高辛血藥濃度遠(yuǎn)高于中毒濃度，查看患者并無中毒癥狀，經(jīng)與醫(yī)生護士溝通，得知患者抽血時剛剛推注完去乙酰毛花苷，因此血藥濃度結(jié)果出現(xiàn)偏差，故該結(jié)果不具有參考意義，請下次注意采血時間。實例實例1 1：地高辛：地高辛- -個體化藥學(xué)監(jiān)護個體化藥學(xué)監(jiān)護實例：地高辛實例：地高辛- -個體化藥學(xué)監(jiān)護個體化藥學(xué)監(jiān)