阿片類藥物在全身麻醉中的應(yīng)用

1、阿片類藥物在全身麻醉中的應(yīng)用簡 介 奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名 介紹內(nèi)容 羥考酮的藥理特性 羥考酮的期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果羥考酮的理化特性 阿片生物堿“蒂巴因”的半合成產(chǎn)品，1917年使用 無色、無味的結(jié)晶，其鹽酸鹽溶于水 脂溶性 和嗎啡相當(dāng) 脂溶性顯著低于芬太尼 血漿蛋白結(jié)合 主要結(jié)合于白蛋白 血漿蛋白結(jié)合率約為40% 50%（嗎啡約為38%）羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)1代謝途徑1.N-脫甲基：Noroxycodone（ 50% ）2.O-脫甲基：Oxymorphone（ 11%）3.6-keto reduction：Oxycodol（ 50%CYP3A4/5O-脫甲基（11%）CYP2D66-keto

2、 還原 10%N-脫甲基CYP3A4/5O-脫甲基CYP2D6羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)2 去甲基化代謝產(chǎn)物進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化 6-keto reduction 和葡萄糖醛酸結(jié)合 排泄 Noroxycodone is excreted in the urine as a free form Oxymorphone is mainly excreted in a conjugated form 羥考酮約有8 14%以原型經(jīng)腎臟排出0510152025303504812162024血漿濃度血漿濃度 (ng/mL)時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData

3、obtained from OXI1202Data on file. Study code: OXI 1202.靜脈注射后羥考酮代謝產(chǎn)物的血漿濃度與羥考酮藥代相關(guān)的信息 腎功能障礙 羥考酮及其代謝產(chǎn)物的排泄受損，清除率減小，分布容積增大 終末期腎衰病人應(yīng)減量 如需要使用多劑量時(shí)應(yīng)加強(qiáng)隨訪 肝功能障礙 肝功能顯著影響羥考酮的藥代和藥效 肝功能障礙病人清除率減小，分布容積增大 終末期肝功能衰竭病人半衰期可長達(dá)12小時(shí) 羥考酮藥效明顯增強(qiáng)，副作用增多羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)3 催化甲基化的酶 N-demethylation：CYP3A4/5 O-demethylation：CYP2D6 CYP2D6的遺傳

4、多態(tài)性 poor, intermediate, extensive and ultrarapid metabolizers 高加索人種CYP2D6的基因比例Poor (5% -10%), intermediate (10% -15%), extensive (65% - 80%), ultrarapid ( 5% - 10%) 羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)4分布容積：2 - 3 L/kg清除率：0.7 - 0.8 L/min消除半衰期（t1/2） 靜脈注射：2 - 3 h 口服速釋膠囊：3 h 口服控釋片劑：4 - 5 h羥考酮的藥效動(dòng)力學(xué) 作用機(jī)制 , 和 受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用： 和 受體 與 受體親

5、和力小于嗎啡 與 和 受體親和力小于 受體親和力 適應(yīng)證 用于治療中、重度慢性疼痛和術(shù)后疼痛 劑型：緩釋片、速釋膠囊和針劑 給藥途徑 廣泛：靜脈、肌肉、皮下、黏膜、鼻內(nèi)和口服等羥考酮的藥效動(dòng)力學(xué) 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度 在淺表和矯形手術(shù) 羥考酮靜脈注射鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng) 在腹腔內(nèi)手術(shù) 鎮(zhèn)痛需要量低于嗎啡，提示內(nèi)臟痛療效更好 起效時(shí)間 約 2 3min 達(dá)峰時(shí)間約 5min哌替啶哌替啶 (i.m.) 2嗎啡嗎啡 (i.v.) 3芬太尼芬太尼 (i.v.) 4羥考酮羥考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛藥理及臨床應(yīng)用新進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述. 2012;18(23):4029-4031.2. Soroor

6、i ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效時(shí)間起效時(shí)間(分鐘分鐘)i.m.：肌注；：肌注； i.v.：靜注：靜注 13地佐辛地佐辛 (i.v.) 115-30羥考酮起效迅速，與芬太尼相當(dāng)Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲線

7、下面積；：曲線下面積；AUCn：最后一次測(cè)定血藥時(shí)曲線下面積；：最后一次測(cè)定血藥時(shí)曲線下面積； Cmax：峰濃度；：峰濃度； tmax：達(dá)峰時(shí)間；：達(dá)峰時(shí)間；t1/2z ：終末期半衰期：終末期半衰期參數(shù)參數(shù)靜注靜注 (n=22)皮下皮下 (n=23)肌注肌注 (n=23)口服口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小時(shí)小時(shí))0.080.50.51t1/2z (小時(shí)小時(shí))3.453.613.543.32羥考酮不同

8、給藥方式的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)羥考酮靜注時(shí)達(dá)峰時(shí)間為5分鐘，半衰期為3.5小時(shí) 研究目的：比較羥考酮、嗎啡對(duì)內(nèi)臟痛的作用 研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組 疼痛類型：機(jī)械刺激、熱刺激和電刺激 刺激部位：皮膚、肌肉和內(nèi)臟（食管）食管刺激裝置食管熱刺激：嗎啡和羥考酮的比較食管壓力刺激：嗎啡對(duì)比羥考酮morphine was better than placebo, and that oxycodone was superior to both morphine and placebo in the attenuation of mechanical visceral pain (P 5分)或芬太尼1

9、00 g評(píng)估n主要療效指標(biāo)：在患者PACU入室時(shí)、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時(shí)，均應(yīng)用NRS進(jìn)行疼痛強(qiáng)度評(píng)分(總體、腹部、切口、肩部)n次要療效指標(biāo)：在患者PACU入室時(shí)、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時(shí)，評(píng)價(jià)惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況羥考酮組總體疼痛顯著低于芬太尼組NRS（數(shù)字評(píng)分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛NRS（數(shù)字評(píng)分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼組研究結(jié)論 當(dāng)羥考酮與芬太尼的劑量轉(zhuǎn)換比為100:1時(shí)，羥考酮組在LC術(shù)后早期的疼痛治療上表現(xiàn)出比芬太尼組更好的療效 羥考酮組不良反應(yīng)發(fā)生情況與芬

10、太尼組相比雖無顯著性差異，但有增高趨勢(shì)，提示羥考酮和芬太尼100:1也許并非是等效劑量申 辦 方：萌蒂(中國)制藥有限公司參加單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院 北京友誼醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院統(tǒng)計(jì)單位：北京大學(xué)臨床研究所許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機(jī)、盲法、多中心、陽性對(duì)照臨床研究. 中華麻醉學(xué)雜志. 2013;33(3):269-274.文章作者：許幸 吳新民 薛張綱 王祥瑞 熊利澤 田鳴 姚晨鹽酸羥考酮注射液的III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)入選病人 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡 18-65 歲、ASA I 和

11、 II 級(jí)、240例行擇期全麻上腹部手術(shù)（肝、膽、脾、胃、腎、結(jié)腸手術(shù)）和骨科手術(shù)，在手術(shù)后有急性疼痛的患者 排除標(biāo)準(zhǔn) 有慢性疼痛長期使用鎮(zhèn)痛藥或精神系統(tǒng)藥物（包括阿片、NSAIDs、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥）、酒精濫用者、術(shù)前肝、腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）嚴(yán)重異常、既往有高血壓病史（收縮壓180mmHg；舒張壓110mmHg）、患有食道返流癥、在術(shù)前24h 使用了鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥和抗搔癢藥物以及孕婦或產(chǎn)婦研究方案 給藥方案 羥考酮:嗎啡1:1 背景劑量：0.5 mg/hr Bolus：1 mg 鎖定時(shí)間：5 min 補(bǔ)救藥物：哌替啶 50 mg i.m. 觀察指標(biāo) VAS評(píng)分 48小時(shí)藥量

12、，補(bǔ)救藥物用量和發(fā)生頻率 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)術(shù)后靜息VAS評(píng)分靜息時(shí)靜息時(shí)VAS評(píng)分評(píng)分*P0.05咳嗽時(shí)咳嗽時(shí)VAS評(píng)分評(píng)分*P0.05許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機(jī)、盲法、多中心、陽性對(duì)照臨床研究. 中華麻醉學(xué)雜志. 2013;33(3):269-274.術(shù)后咳嗽時(shí)VAS評(píng)分總體不良事件發(fā)生率總體不良事件發(fā)生率(%)羥考酮羥考酮 (n=114)嗎嗎 啡啡 (n=107)P0.05兩組總體不良事件發(fā)生率無顯著性差異不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*兩組惡心和嘔吐發(fā)生率不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*骨科手術(shù)后的惡心和嘔

13、吐發(fā)生率研究結(jié)論 在此藥物配方(0.5mg/ml)和靜脈PCA的使用方式下，鹽酸羥考酮注射液與硫酸嗎啡注射液均可安全有效地減輕大手術(shù)后疼痛，二者鎮(zhèn)痛效果相似 骨科手術(shù)患者應(yīng)用鹽酸羥考酮注射液術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)惡心、嘔吐的發(fā)生較應(yīng)用嗎啡時(shí)低 兩藥的鎮(zhèn)痛效能比接近1:1小結(jié) 羥考酮的藥理作用 阿片受體激動(dòng)劑，作用與激動(dòng) 和 受體相關(guān) 總體和嗎啡有相同的鎮(zhèn)痛效能，對(duì)內(nèi)臟痛療效更好 起效速度比嗎啡快，靜脈給藥可快速鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)痛效果不受代謝產(chǎn)物影響 羥考酮期臨床試驗(yàn)結(jié)果 羥考酮與嗎啡均可安全有效地減輕大手術(shù)后疼痛 骨科患者應(yīng)用羥考酮鎮(zhèn)痛惡心、嘔吐的發(fā)生較低感謝聆聽歡迎指正簡 介 奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名 介紹內(nèi)

14、容 羥考酮的藥理特性 羥考酮的期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果0510152025303504812162024血漿濃度血漿濃度 (ng/mL)時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData obtained from OXI1202Data on file. Study code: OXI 1202.靜脈注射后羥考酮代謝產(chǎn)物的血漿濃度羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)4分布容積：2 - 3 L/kg清除率：0.7 - 0.8 L/min消除半衰期（t1/2） 靜脈注射：2 - 3 h 口服速釋膠囊：3 h 口服控釋片劑：4 - 5 h 研究目的：比較羥考酮、嗎啡對(duì)內(nèi)臟痛的作用 研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組 疼痛類型：機(jī)械刺激、熱刺激和電刺激 刺激部位：皮膚、肌肉和內(nèi)臟（食管）腹腔鏡下子宮切除術(shù)后靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的比較：羥考酮 vs. 嗎啡Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.NRS（數(shù)字評(píng)分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼