透析器膜材料的研究進展-

1、納米級微孔納米級微孔透透析器膜的歷史析器膜的歷史聯(lián)聯(lián)機機血血液液-透透析濾過析濾過高高通量通量血血液透析液透析血血液液-透透析濾過析濾過血血液液-濾濾過過低低通量通量 -血血液透析液透析 治療治療 方式方式修修飾飾纖維纖維素素其其他他合合成膜成膜三三醋酸醋酸纖維纖維素素FMC 低低通量通量聚聚砜膜砜膜PAN醋醋酸酸纖纖維素維素 纖纖維素維素 膜膜 材料材料空空心纖維心纖維 透透析器析器平平板型板型“盤盤卷卷”平平板型板型“金金屬板屬板”蟠管蟠管型型“旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)式鼓桶式鼓桶” 膜膜形形狀狀2000之之后后90s80s70s60s50s1940纖維素膜纖維素膜合成膜合成膜再生纖維素膜再生纖維素膜 聚

2、砜聚砜(PS)(PS)費森、貝朗、威高、費森、貝朗、威高、 旭化成、朗生等旭化成、朗生等 銅仿膜銅仿膜 聚酰胺聚酰胺 (PA)(PA)金寶金寶 銅氨膜銅氨膜 聚丙烯晴聚丙烯晴 (PAN)AN69(PAN)AN69（金寶）金寶）改良纖維素膜改良纖維素膜聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(PMMA)東麗東麗 血仿膜血仿膜海蒂妮娜海蒂妮娜聚醚砜聚醚砜 (PES)(PES) 貝爾克、尼普洛等貝爾克、尼普洛等 雙醋酸及三醋酸膜雙醋酸及三醋酸膜 尼普洛、百特尼普洛、百特Adapted from Am J Kidney Dis 1998; 13 (s.3) 115再生纖維素再生纖維素改良纖維素改良

3、纖維素合成膜合成膜原材料原材料纖維素纖維素纖維素的衍生物纖維素的衍生物 高分子聚合物高分子聚合物特性特性帶有大量的羥基帶有大量的羥基通過對羥基的各通過對羥基的各種改性種改性通過對多聚體的通過對多聚體的物化改變物化改變親水性親水性親水性強親水性強親水性弱親水性弱較強的疏水性較強的疏水性對稱性對稱性對稱對稱對稱對稱不對稱不對稱超濾率超濾率低低適中適中高高補體激活補體激活多多較多較多少少判定透析膜優(yōu)劣的主要指標(biāo)判定透析膜優(yōu)劣的主要指標(biāo)膜材料與血液接觸后的生物反應(yīng)模式圖膜材料與血液接觸后的生物反應(yīng)模式圖激活修飾的補體通道激活修飾的補體通道 產(chǎn)生產(chǎn)生 C5a C5a , , C3a C3a 以及過敏毒素

4、以及過敏毒素 激活激活XIIXII因子因子激活激活緩激肽釋放酶緩激肽釋放酶釋放緩激肽釋放緩激肽低血壓低血壓肥大細胞肥大細胞中性粒細胞中性粒細胞粘附受體粘附受體LTB4LTB4 IL-1IL-1, ,TNFTNFPGPG等等單核細胞單核細胞血小板血小板血管舒張血管舒張, ,支氣管收縮支氣管收縮2 2- -微球蛋白微球蛋白低血壓低血壓, ,發(fā)熱發(fā)熱釋放組胺釋放組胺, ,白細胞三烯白細胞三烯血小板血小板減少癥減少癥改良纖維素膜改良纖維素膜提高生物相容性提高生物相容性-性能最為優(yōu)越的纖維素膜性能最為優(yōu)越的纖維素膜生物相容性與膜表面性質(zhì)有關(guān)生物相容性與膜表面性質(zhì)有關(guān)控制膜表面的粗糙程度控制膜表面的粗糙程

5、度高倍鏡下的膜表面對比高倍鏡下的膜表面對比透析膜的結(jié)構(gòu)透析膜的結(jié)構(gòu)-溶質(zhì)的清除率和超濾系數(shù)溶質(zhì)的清除率和超濾系數(shù)完美膜結(jié)構(gòu)的優(yōu)點完美膜結(jié)構(gòu)的優(yōu)點180 200 m血液接觸層光滑血液接觸層光滑“減少凝血減少凝血”厚度均一厚度均一,膜壁的完整性好膜壁的完整性好“減少滲漏減少滲漏”“內(nèi)毒素屏障內(nèi)毒素屏障”分隔層分隔層“最最小的阻力小的阻力” 40 m對對 稱稱 膜膜Symmetric membranestructureThin wall（薄壁）（薄壁）16-18m溶質(zhì)通過半透膜需要克服自身的溶質(zhì)通過半透膜需要克服自身的阻力阻力對稱膜有著均一的膜孔大小，因?qū)ΨQ膜有著均一的膜孔大小，因此降低阻力的唯一辦

6、法就是使得此降低阻力的唯一辦法就是使得膜壁變薄或者增加膜孔的數(shù)量膜壁變薄或者增加膜孔的數(shù)量Tight pore size in the inside (blood contact)Open pore size on the outside非對稱膜的主要阻力是最內(nèi)層非對稱膜的主要阻力是最內(nèi)層膜的壁厚度，其余的膜是起到膜的壁厚度，其余的膜是起到支撐的作用支撐的作用因此當(dāng)膜的形狀接近標(biāo)準(zhǔn)的圓因此當(dāng)膜的形狀接近標(biāo)準(zhǔn)的圓形，膜的本身阻力就非常小形，膜的本身阻力就非常小親水疏水微區(qū)域限制了血液中蛋白質(zhì)親水疏水微區(qū)域限制了血液中蛋白質(zhì)細胞與膜表面的相互作用細胞與膜表面的相互作用疏水性和表面電荷使其能吸附炎癥

7、介質(zhì)疏水性和表面電荷使其能吸附炎癥介質(zhì)透透析液側(cè)析液側(cè)血血側(cè)側(cè) 從從透析液側(cè)到血側(cè)無內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移透析液側(cè)到血側(cè)無內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移: :透透析液側(cè)泡沫狀膜，血液側(cè)膜光滑、表面大析液側(cè)泡沫狀膜，血液側(cè)膜光滑、表面大吸附能力強吸附能力強 僅有僅有 1/ 1/百百萬單位的內(nèi)毒素能跨過膜萬單位的內(nèi)毒素能跨過膜 !高高通量通量/低低通量通量合合成膜成膜低低通量通量纖纖維素膜維素膜40%低低通量通量合合成膜成膜高高通量通量合合成膜成膜低低通量通量纖維纖維素膜素膜87%透透析器膜應(yīng)用情況：析器膜應(yīng)用情況：傳統(tǒng)透析膜的改進傳統(tǒng)透析膜的改進研發(fā)新型透析膜研發(fā)新型透析膜發(fā)展生物活性膜發(fā)展生物活性膜聚砜膜纖維內(nèi)壁的比較聚

8、砜膜纖維內(nèi)壁的比較透析膜的制造工藝透析膜的制造工藝透析器的封裝與切割透析器的封裝與切割切割工藝比較切割工藝比較基于通透性的膜的分類基于通透性的膜的分類(Materials)Cellulose Hollow FiberPolysulfone Hollow FiberPolyacryronitrile Hollow FiberHemodialyserPlasma Therapy ProductsLeukocyte Reduction FilterPolyethylene Hollow FiberCellulose diacetate Hollow FiberAmino acids immobili

9、zed PVAStyrene divinyl benzene ColumnActivated charcoal ColumnPolyethylene Hollow FiberNon-woven polyester sheetUrea1Creatinine1Vitamin B120.65Inulin0.052-microglobulin0Albumin0Urea1Creatinine1Vitamin B121Inulin12-microglobulin0.65 & 0.8Albumin 0.001透析器透析器 / 膜膜的篩系數(shù)的篩系數(shù)提高的中大分子清除能力提高的中大分子清除能力透透析析器

10、器膜膜材材料料UF coeffml/hr/mmHgAdsorbed LpdA g/m2Adsorbed LPSng/m2E3Cuprophane5.84.5 3.491 29F4Low Flux Ps2.838.8 8.1260 42Acepal1300Cell Acetate8.010.7 2.3162 38AltrafluxCell Acetate1511.0 1.390 42Filtral12AN693212.8 4.7109 84F60High flux Ps4055.5 7.1567 80Polyflux110Polyamide4261.1 10.8352 123透析膜的吸附能力透析

11、膜的吸附能力 - -脂蛋白脂蛋白A和脂多糖和脂多糖Source: Weber et al. Int J Artif Organs 1997, 20: 144-152高通量透析器的吸附功能不完全相同：高通量透析器的吸附功能不完全相同：臨床益處臨床益處透析膜和死亡率透析膜和死亡率Krane V et al. Am J Kidney Dis (2007); 49:267-27500.10.20.30.40.50.60.70.80.91Synth. vs. cell. (Hakim et al.)Convective vs. diff. Tx (Locatelli et al.)Synth. vs.

12、cell. (Death of infection) (Bloembergen et al.)High-flux vs. low-flux (Koda et al.)High-flux vs. low-flux (Hornberger et al.)RR of death (Ref=1)透析膜和死亡率透析膜和死亡率0%20%40%60%80%100%Low-fluxHigh-flux5-year probability of survival(Woods et al.)b2m MD=11,800DSchiffl et al. Nephrol Dial Transplant 15:1399-14

13、09, 2000Improvement of lipid profile*p0.05 vs time 0 and 4 weekstime weeksModified CellulosePolyflux S02040608010012004122028lipid concentration mg/dl00.51.01.52.02.53.03.54.0ratio LDL/HDL* *LDLHDLLDL/HDLPitone J et al, ISBP, 2003 Modified cellulose versus Polyflux S 43 patientsPolyflux: Improvement

14、s in lipid profile may help to reduce the lipid lowering medications1057Mc Carthy et al,Am J Kidney Dis, 29: 576-583 (1997)Renal Function and Dialysis Membranes02468Begin4-910-1516-2122-24Therapy monthPatients (No.)Polysulfone (F80)Cellulose Acetate(CA 110)50504540464343393936Intrinsic urea clearanc

15、e (Kr) ml/minPSu F80CA 110保存殘余腎功能保存殘余腎功能Inflammatory markers and dialysis membranerandomized cross-over study in 18 patients, 3 x 8 weeksRef: Schindler et al, 2000對血清白蛋白的影響對血清白蛋白的影響 (Hemo study)Marcus et al. Am J Kidney Dis 31: 491-494, 1998 用用 F80之之前前用用 F80之之后后*P0.05* P0.01血血清白蛋白清白蛋白 (g/dl)Low-FuxH

16、igh-Fux死亡率死亡率生存率生存率白蛋白水平白蛋白水平傳統(tǒng)透析膜的改進傳統(tǒng)透析膜的改進研發(fā)新型透析膜研發(fā)新型透析膜發(fā)展生物活性膜發(fā)展生物活性膜1.1.利用幾種高分子材料物理共混利用幾種高分子材料物理共混l聚醚砜膜聚醚砜膜+ +聚乙烯基類的聚合物或共聚物聚乙烯基類的聚合物或共聚物/ /纖維素及其酯類纖維素及其酯類l磷脂聚合物磷脂聚合物+ +醋酸纖維素醋酸纖維素l聚砜膜聚砜膜+ +乙烯乙二醇乙烯乙二醇l具有較好的親水性和滲透性具有較好的親水性和滲透性l表現(xiàn)出較好的蛋白吸附能力表現(xiàn)出較好的蛋白吸附能力2 2. .利用化學(xué)反應(yīng)利用化學(xué)反應(yīng)l通過化學(xué)反應(yīng)在基膜材料中引入其它基團通過化學(xué)反應(yīng)在基膜材料

17、中引入其它基團. . 激活基膜材料激活基膜材料l通常采用氯甲基化、催化劑、臭氧處理等通常采用氯甲基化、催化劑、臭氧處理等l利用醇化、酯化等化學(xué)反應(yīng)把目標(biāo)基團引利用醇化、酯化等化學(xué)反應(yīng)把目標(biāo)基團引入到基膜材料的表面入到基膜材料的表面l常引入的高分子材料包括常引入的高分子材料包括PVPPVP、PEGPEG、人血、人血白蛋白、殼聚糖、磷脂以及某些具有抗凝白蛋白、殼聚糖、磷脂以及某些具有抗凝血作用的物質(zhì)血作用的物質(zhì)肝素肝素+ +聚丙烯腈聚丙烯腈/ /聚乙烯亞胺膜聚乙烯亞胺膜, ,透析效果良透析效果良好好, ,并可減少透析期間的過敏反應(yīng)并可減少透析期間的過敏反應(yīng)固化殼聚糖固化殼聚糖+ +肝素肝素+ +聚

18、丙烯腈膜顯示良好的聚丙烯腈膜顯示良好的血液相容性血液相容性, , 可抑制銅綠假單孢菌活性可抑制銅綠假單孢菌活性肝素肝素+ +聚醚砜聚醚砜, ,既保持了聚醚砜的力學(xué)性能既保持了聚醚砜的力學(xué)性能, ,又能提高透析膜的抗凝血性能又能提高透析膜的抗凝血性能醋酸纖維膜醋酸纖維膜+ +亞油酸膜或聚丙烯酸亞油酸膜或聚丙烯酸+ +亞油酸亞油酸+ +聚砜膜聚砜膜, , 更好的生物相容性和抗凝血效果更好的生物相容性和抗凝血效果3 3. .l 對聚合物表面改性是賦予膜材料新對聚合物表面改性是賦予膜材料新 性能的常用方法改變膜表面的親疏性能的常用方法改變膜表面的親疏 水性水性l 利用利用SO2 SO2 等離子體對涂在

19、血管金屬等離子體對涂在血管金屬 內(nèi)支架表層的聚氯二甲苯進行處理內(nèi)支架表層的聚氯二甲苯進行處理, , 親水性和其血液相容性也得到了顯親水性和其血液相容性也得到了顯 著提高著提高新型高通量血濾器新型高通量血濾器內(nèi)表內(nèi)表面平面平滑：滑：減少減少血膜血膜激活激活透透析液側(cè)泡沫狀膜析液側(cè)泡沫狀膜：吸附內(nèi)毒素：吸附內(nèi)毒素合成膜的結(jié)構(gòu)合成膜的結(jié)構(gòu) 聚醚砜膜聚醚砜膜聚胺聚胺 + 聚碸聚碸+PVP純純聚碸聚碸均一海綿體均一海綿體構(gòu)造構(gòu)造 新穎新穎 - 3 - 3層構(gòu)造層構(gòu)造3-Layer StructureX 20.000X 80.0001 m100 m250 nmX 20.000X 80.0001 m100 m250 nm Inner Selective Layer (Skin)- nar