抗生素(制藥工程專業(yè))

1、1Antibiotics Chapter 172u-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類u四環(huán)素類四環(huán)素類u氨基糖甙類氨基糖甙類u大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類u其它類其它類3-Lactam Antibiotics Section 14NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNCephalosporins 頭孢菌素類頭孢菌素類NSO1345678HHRCOHNCH2ACOOH2Penicillins青霉素類青霉素類Classical -Lactam Antibiotics5u分子內(nèi)均含有四元的分子內(nèi)均含有四元的-內(nèi)酰胺環(huán)，青霉素類母核由內(nèi)酰胺環(huán)，青霉素類母核由-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成，而頭孢菌素類

2、母核則由與氫化噻唑環(huán)并合而成，而頭孢菌素類母核則由-內(nèi)酰胺環(huán)和氫內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)并合而成；化噻嗪環(huán)并合而成；u分子中均含有羧基，可與堿金屬離子如鉀、鈉形成水溶性鹽或分子中均含有羧基，可與堿金屬離子如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機(jī)堿形成有機(jī)鹽，使穩(wěn)定性有所提高；與普魯卡因等有機(jī)堿形成有機(jī)鹽，使穩(wěn)定性有所提高；u在在-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的內(nèi)酰胺環(huán)羰基的-碳都有一個酰胺側(cè)鏈；青霉素類在碳都有一個酰胺側(cè)鏈；青霉素類在6位，位，而頭孢菌素類在而頭孢菌素類在7位；位；u兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素樣兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊；軸折疊；u分子

3、中均含有多個不對稱碳原子，如青霉素的分子中均含有多個不對稱碳原子，如青霉素的2、5、6位和頭位和頭孢菌素的孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性?？咕钚圆粌H與母核的構(gòu)位，因而均具有旋光性?？咕钚圆粌H與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺側(cè)鏈中的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間型有關(guān)，而且還與酰胺側(cè)鏈中的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。的活性有很大的差異。6NSO1345678HH3CORCOHNCH2ACOOH2Oxacephems 頭霉素類頭霉素類 MonobactamCarbapenem 碳青霉烯類碳青霉烯類單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 Nonclassical -Lactam Anti

4、biotics1234567NOCOOHHHRCOHNSRNO1234R3R2R1COHN7一、青霉素類一、青霉素類 Penicillins 8Benzylpenicillin青霉素青霉素G Gu 臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）;u 治療治療G+菌感染的首選藥物。菌感染的首選藥物。 u 缺點(diǎn)：不能口服、易產(chǎn)生耐藥性、抗菌譜窄、易過敏、缺點(diǎn)：不能口服、易產(chǎn)生耐藥性、抗菌譜窄、易過敏、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等。化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等。1、Natural Penicillins NSOCH3CH3COOHHHHNO9Phenoxymethyl-penicillin青霉素青霉素V

5、V u其抗菌譜和抗菌活性和青霉素其抗菌譜和抗菌活性和青霉素G相似。相似。u具有耐酸性，不易被胃酸破壞，因此可做成口具有耐酸性，不易被胃酸破壞，因此可做成口服片劑。服片劑。NSOCH3CH3COOHHHHNOO10HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOHHNROCHO青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROH+ 或 HgCl2H2O+青霉素在強(qiáng)酸條件下或氯化高汞的作用下，在強(qiáng)酸條件下或氯化高汞的作用下，-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉

6、酸，青霉酸與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二青霉酸，青霉酸與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解為唑酸，再分解為D-青霉胺和青霉醛。青霉胺和青霉醛。11青霉素HNSCH3CH3COOHHHNOOHRNSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸NSOCH3CH3COOHHHHNROHpH4u在弱酸在弱酸(pH=4)的室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電的室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進(jìn)攻子作為親核試劑進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸，

7、青內(nèi)酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。霉二酸可進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。12OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛在堿性條件下，堿性基團(tuán)向在堿性條件下，堿性基團(tuán)向-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，青內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。霉噻唑酸

8、進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。 13在在-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團(tuán)向內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團(tuán)向-內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OH-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2O-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OH-lactamase+142、Semi-synthetic Antibiotics耐酸的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素 廣譜的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素 15 為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在為

9、尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰位酰胺基的胺基的位引入位引入O、N、X等電負(fù)性原子，從而合等電負(fù)性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。成了一系列耐酸的青霉素。 Design principle of acid-resistant Penicillins天然的青霉素天然的青霉素V可以口服，可以口服，不易被胃酸破壞。原因不易被胃酸破壞。原因是其是其6位酰胺側(cè)鏈上連有位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基，可阻礙電子吸電子基，可阻礙電子轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，增加了對酸的穩(wěn)定性增加了對酸的穩(wěn)定性 。青霉素青霉素V VNSOCH3CH3COOHHHHNOO16Design princip

10、le of enzyme-resistant Penicillinsu青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。u通過改變通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)，可以位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)，可以阻止青霉素和阻止青霉素和-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時可內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時可以限制側(cè)鏈和酰胺以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而

11、保護(hù)低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而保護(hù)了分子中的了分子中的-內(nèi)酰胺環(huán)。內(nèi)酰胺環(huán)。17甲氧西林甲氧西林Meticillin側(cè)鏈的空間位阻大，具有一定的耐酶性質(zhì)，但很側(cè)鏈的空間位阻大，具有一定的耐酶性質(zhì)，但很快細(xì)菌對甲氧西林也產(chǎn)生了耐藥性?？旒?xì)菌對甲氧西林也產(chǎn)生了耐藥性。 NSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CO18Design principle of broad-spectrum Penicillins青霉素青霉素 N 對對G+菌的作用低于菌的作用低于青霉素青霉素G，但卻對，但卻對G-菌卻顯示較強(qiáng)的抑菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用。制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，

12、分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的側(cè)鏈的的側(cè)鏈的半合成青霉素半合成青霉素。NSOCH3COOHHHNHOHONH2OCH319Ampicillin氨芐西林氨芐西林u氨芐西林氨芐西林為第一個廣為第一個廣譜青霉素，對譜青霉素，對G+菌、菌、 G-菌都有較強(qiáng)抑制作用。菌都有較強(qiáng)抑制作用。u雖然氨芐西林在酸性雖然氨芐西林在酸性條件下穩(wěn)定，但生物利條件下穩(wěn)定，但生物利用度低，所以做成氨芐用度低，所以做成氨芐西林鈉注射劑在臨床上西林鈉注射劑在臨床上使用。使用。u 為了改善口服吸收，為了改善口服吸收，提高生物利用度，運(yùn)用提高生物利用度，運(yùn)用前藥設(shè)

13、計(jì)方法，將其羧前藥設(shè)計(jì)方法，將其羧基酯化，得匹氨西林?；セ?，得匹氨西林。 匹氨西林匹氨西林PivampicillinNSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2NSOCH3CH3CO2CH2OCOC(CH3)3HHNHOHNH220Amoxicillin 阿莫西林阿莫西林u對酸穩(wěn)定，口服吸收好。對酸穩(wěn)定，口服吸收好。u其其的抗菌譜和的抗菌譜和氨芐西林氨芐西林相同，臨床上主要用于相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH221在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺

14、基時，由于能迅速穿透多種由于能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強(qiáng)。速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強(qiáng)。Piperacillin 哌拉西林哌拉西林NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3224、Semi-synthetic methods for Penicillinsu6-APA是半合成青霉素的主要中間體。是半合成青霉素的主要中間體。u以以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得。經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得。6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-APANSOC

15、H3CH3COOHHHH2N623u 酰氯法：酰氯法： 將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。該方法最常用。低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。該方法最常用。u 酸酐法：酸酐法： 將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。u DCC法：直接將側(cè)鏈酸和法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以進(jìn)行縮合，常以N，N-二環(huán)己碳亞胺二環(huán)己碳亞胺(DCC)作為縮合劑。該法具有收率高和作為縮合劑。該法具有收率高和步驟短的特點(diǎn)。但成本高。步驟短的特點(diǎn)。但成本高。u 固相酶法：固相酶法： 將具有催化活性的酶固定在一定的

16、空間內(nèi)，將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡單，收率高。直接縮合，此法工藝簡單，收率高。 縮合方法縮合方法 24二、頭孢菌素類二、頭孢菌素類Cephalosporins251、Natural Cephalosporins 頭孢菌素頭孢菌素C 抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。用。Cephalosporin C NSHHOHNOOOCH3OOHONH3O12354678+262、Semi-synthetic Ceph

17、alosporinsNSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌譜的決定基團(tuán)抗菌活性藥物代謝抗菌活性374-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性27對對G+作用強(qiáng)，對作用強(qiáng)，對G-的的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。First generation of Semi-synthetic Cephalosporins37NSHHOHNCH3OCO2HNH2頭孢氨芐頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對口服吸收好

18、，對G菌活性好。主要用于呼吸菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。感染的治療。28 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的的抗菌效能與第一代相近或較低，而對抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強(qiáng)。的作用較第一代強(qiáng)。對多數(shù)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。 Second generation of Semi-synthetic CephalosporinsNSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CON7 頭孢呋

19、辛頭孢呋辛Cefuroxime對革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對對革蘭氏陰性菌的活性較強(qiáng)，對-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。穩(wěn)定，需注射給藥。29u第三代頭孢菌素的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以第三代頭孢菌素的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亞胺基乙?；佣?。由于亞胺基雙甲氧亞胺基乙酰基居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)-內(nèi)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。酰胺酶高度穩(wěn)定性。u第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，作用活性強(qiáng)，但對革蘭氏

20、陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。Third generation of Semi-synthetic Cephalosporins30頭孢噻肟頭孢噻肟 Cefotaxime順式的甲氧肟基對順式的甲氧肟基對-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定性，性，2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與青霉素氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與青霉素結(jié)合蛋白親和力，因此具有廣譜、高效特點(diǎn)。結(jié)合蛋白親和力，因此具有廣譜、高效特點(diǎn)。NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H H3731 頭孢曲松頭孢曲松Ceftriaxone 頭孢他啶頭孢他啶Ce

21、ftazidime頭孢克肟頭孢克肟Cefiximeu頭孢曲松的抗菌譜和頭孢曲松的抗菌譜和Cefotaxime相相似，需注射給藥。似，需注射給藥。u頭孢他啶對頭孢他啶對G-菌的作用突出，對綠菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。u頭孢克肟對頭孢克肟對-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。可口服。NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH33NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+3NSOCOOHCOHNNSH2NNH HOCH2COOHCH27323、SAR of Cephalosporin

22、s u7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對其進(jìn)位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性，行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對增加對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。u7位氫原子以甲氧基取代可增加位氫原子以甲氧基取代可增加-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。定性。u環(huán)中的環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性?？商岣呖咕钚?。u3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。謝動力學(xué)的性質(zhì)。334、 Semi-synthetic methods

23、for CephalosporinsNSHHOH2NOOHOCH3O37u7-氨基頭孢烷酸（氨基頭孢烷酸（7-ACA）和）和7-氨基去乙酰氧基頭氨基去乙酰氧基頭孢烷酸孢烷酸（7-ADCA）是）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。 7-ACA7-ADCAu得到得到7-ACA和和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進(jìn)行半合成法，進(jìn)行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。37NSHHOH2NCH3OOH34三、非經(jīng)典的三、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)內(nèi)酰胺酶抑制劑酰胺

24、酶抑制劑Nonclassical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors351、碳青霉烯類碳青霉烯類（Carbapenems） 沙納霉素沙納霉素( (硫霉素）硫霉素）Thienamycinu抗菌譜較廣，抗菌作用強(qiáng)，對抗菌譜較廣，抗菌作用強(qiáng)，對-內(nèi)酰胺酶也有內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。較強(qiáng)的抑制作用。u缺點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且缺點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。肽酶的降解。 結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定NH HOCOOHSNH2H3CHO36亞胺培南亞胺培南Imipenemu為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，為沙納

25、霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。u抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。NHHH3COCOOHHO HSNHNH372、氧青霉素類氧青霉素類 克拉維酸克拉維酸Clavulanic Acid u第一個用于臨床的第一個用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。內(nèi)酰胺酶抑制劑。u單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。效。u臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧臨床上使用

26、克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀，可使阿莫西林增效格門汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。細(xì)菌所引起的感染。 NOHOOHCOOHH383、青霉烷砜類青霉烷砜類 舒巴坦舒巴坦Sulbactamu為不可逆競爭性為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。克拉維酸稍差。u與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。太穩(wěn)定，極易破壞失效。NSHCOOHOCH3CH3OO394、單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 氨曲南氨曲南Aztreonamu 對

27、需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對需對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小；對各種氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較??；對各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會少。耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會少。 u 未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。交叉性過敏反應(yīng)。NONHOSO3HNOHOOCCH3H3CSNH2NH CH340Tetracycline AntibioticsSection 241 天然天然Tetracycline Antibiotics具有

28、易產(chǎn)生耐藥具有易產(chǎn)生耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。 1、Natural Tetracycline AntibioticsR1 R2 H Cl 金霉素(Chlortetracycline) OH H 土霉素 (Oxytetracycline) H H 四環(huán)素 (Tetracycline)OHOHN(CH3)2OHCONH2OOR1H3COHR2OHACBD123456789101112422、Semi-Synthetic Tetracycline Antibiotics鹽酸多西環(huán)素鹽酸多西環(huán)素Doxycycline Hydrochloride

29、u又稱為鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素。多西又稱為鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素。多西環(huán)素與土霉素的差別僅在環(huán)素與土霉素的差別僅在6位除去羥基。位除去羥基。u其穩(wěn)定性、抗菌活性與藥代動力學(xué)性質(zhì)方面都其穩(wěn)定性、抗菌活性與藥代動力學(xué)性質(zhì)方面都比天然物有明顯改善比天然物有明顯改善 。OHOHN(CH3)2OHCONH2OOCH3OHHHOHHCl.643Aminoglycoside AntibioticsSection 344Aminoglycoside Antibiotics的共性的共性u 都呈堿性。通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床都呈堿性。通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床 。u

30、多為極性化合物。口服給藥時在胃腸道很難被吸收。多為極性化合物。口服給藥時在胃腸道很難被吸收。 u 很穩(wěn)定。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過很穩(wěn)定。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出。排出。u 毒性大。除腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰。毒性大。除腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰。u 抗菌譜廣。對需氧革蘭陰性菌（包括銅綠假單胞桿菌）有強(qiáng)烈的抗菌譜廣。對需氧革蘭陰性菌（包括銅綠假單胞桿菌）有強(qiáng)烈的抗菌作用，對革蘭陽性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷類抗生素對抗菌作用，對革蘭陽性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷類抗生素對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用。耐酸性

31、結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用。 u 抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用?？咕鷻C(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 u 耐藥機(jī)制為通過產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌耐藥機(jī)制為通過產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。活性，或通過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。 45 鏈霉素鏈霉素Streptomycin 鏈霉糖鏈霉糖 u 第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素。第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素。u 對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病。病。u 缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性

32、，對第八對腦神經(jīng)有損害，另外對缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有損害，另外對腎臟也有毒性。腎臟也有毒性。 HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNH3COHOOOHHNCH3HOHOHOOHC46u卡那霉素是由卡那霉素是由A、B、C組分組成的混合物，卡那霉素組分組成的混合物，卡那霉素A是主要是主要成分，臨床上用其硫酸鹽?？敲顾貫閺V譜抗生素，對革蘭氏陰成分，臨床上用其硫酸鹽?？敲顾貫閺V譜抗生素，對革蘭氏陰性桿菌、陽性菌和結(jié)核桿菌都有效。臨床上用于敗血病、心內(nèi)膜性桿菌、陽性菌和結(jié)核桿菌都有效。臨床上用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等。炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感

33、染等。u卡那霉素易產(chǎn)生耐藥性?？敲顾匾桩a(chǎn)生耐藥性。 卡那霉素卡那霉素KanamycinOOHOH2NHOOOHHOH2NNH2OR2HOOHR1A : R1= NH2, R2= OHB : R1= NH2, R2= NH2C : R1= OH, R2= NH247 一些耐藥菌會產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶，使氨基糖一些耐藥菌會產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素滅活。包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶苷類抗生素滅活。包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH) 、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC) 、氨基糖苷、氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶腺苷轉(zhuǎn)移酶(ANT) 。這些酶的作用均使卡那霉素。這些酶的作用均使卡那霉素失去活性

34、。失去活性。 OHOH2CHOH2NHOHOH2NNH2OOOHOHOOHCH2NH2123456123456123456ANTAACAPH48阿米卡星阿米卡星Amikacinu為卡那霉素為卡那霉素A的衍生物，引入了的衍生物，引入了L(-)型型4-氨基氨基-2-羥羥基丁?；?。該基團(tuán)的立體位阻大，降低了對鈍化酶的基丁?；?。該基團(tuán)的立體位阻大，降低了對鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，對上述細(xì)菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，對上述細(xì)菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定。u 不僅對卡那霉素敏感菌有效，對卡那霉素有耐藥不僅對卡那霉素敏感菌有效，對卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。的綠膿桿菌、大腸

35、桿菌和金葡菌均有顯著作用。OHOH2CHOH2NHOHOHNNH2OOOHOHOOHCH2NH2NH2OHO49 Macrolide AntibioticsSection 450u 其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個14元或元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。去氧糖縮合成堿性的苷。u 化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿內(nèi)酯化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂。環(huán)則易破裂。u 抗菌譜和抗菌活性相似，對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原抗菌譜和抗菌

36、活性相似，對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用，特別是對體等有較強(qiáng)的作用，特別是對-內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的支原體、衣原內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效。體、彎曲菌等感染有特效。u 毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。 u 作用機(jī)理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。作用機(jī)理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。 u 細(xì)菌對該類藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是細(xì)菌對該類藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是50S核糖體核糖體RNA的一個的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化。與臨床常用的其它抗生素之間無交叉腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化。與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性，但由于該類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近

37、似性，故交叉耐耐藥性，但由于該類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。藥關(guān)系較為密切。Macrolide Antibiotics的共性的共性51克拉定糖克拉定糖 紅霉素紅霉素 Erythromycin u紅霉素對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，紅霉素對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌則無活性。紅霉素為耐藥的金黃色葡萄球性桿菌則無活性。紅霉素為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。菌和

38、溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。u紅霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)紅霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。定，易分解迅速失去活性。 CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O135691112131452紅霉素紅霉素 8,9-脫水脫水-6,9-半縮酮半縮酮 6,9-9,12-螺旋酮螺旋酮 CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O2.-H2OCH3OCH3H3COHOCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHC

39、H3OCH3HONCH3CH3CH3O1.H+6988961212CH3OCH3H3CHOOCH3OH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O691253u針對紅霉素酸降解的機(jī)制對大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造。針對紅霉素酸降解的機(jī)制對大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造。在紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團(tuán)有在紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團(tuán)有C-9酮，酮，C-6羥基，羥基，C-12羥基和羥基和C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進(jìn)行。主要在這些部位進(jìn)行。u在八十年代初開發(fā)出了一批半合成紅霉素衍生在八十年代初開發(fā)出了一批半合成紅霉素衍生物。這些藥物克服了對酸不穩(wěn)定的缺陷

40、，保持著物。這些藥物克服了對酸不穩(wěn)定的缺陷，保持著良好的抗菌活性，改善了藥代動力學(xué)性質(zhì)。良好的抗菌活性，改善了藥代動力學(xué)性質(zhì)。 54 羅紅霉素羅紅霉素Roxithromycin 為紅霉素為紅霉素 C-9肟肟的衍生物。對酸穩(wěn)定；口服吸收的衍生物。對酸穩(wěn)定；口服吸收迅速；其抗菌作用比紅霉素強(qiáng)迅速；其抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍；在組織中分倍；在組織中分布廣，特別在肺組織中的濃度比較高；副作用布廣，特別在肺組織中的濃度比較高；副作用小。小。CH3ONOCH2OCH2CH2OCH3CH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O955 克拉霉素克拉霉

41、素Clarithromycin 是對紅霉素是對紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，能耐酸，位羥基甲基化后的產(chǎn)物，能耐酸，血藥濃度高而持久。對需氧菌、厭氧菌、支原體、血藥濃度高而持久。對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效，體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)衣原體等病原微生物有效，體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)24倍，毒性低倍，毒性低212倍，用量較紅霉素小。倍，用量較紅霉素小。CH3OOCH3H3COHOCH3CH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O656 阿齊霉素阿齊霉素Azithromycinu第一個含氮的第一個含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯紅霉素衍生物。元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯紅霉素衍生物。u 對酸的穩(wěn)定性超過胃酸對酸的穩(wěn)定性超過胃酸pH的的300倍；具有獨(dú)特的倍；具有獨(dú)特的藥代動力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位，組藥代動力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位，組織濃度高；在體內(nèi)半衰期較長?？棟舛雀撸辉隗w內(nèi)半衰期較長。u 可用于多種病原微生物所致的感染特別是性傳染可用于多種病原微生物所致的