新藥臨床試驗(yàn)常識(shí)

1、新藥臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)與新藥臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)與總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告 定義：定義：u化學(xué)藥品化學(xué)藥品(注冊(cè)分類(lèi)為:1-6類(lèi) （其中15類(lèi)為新藥，1和3類(lèi)分別含6、4小類(lèi)別）u中藥、天然藥物中藥、天然藥物(注冊(cè)分類(lèi)為:1-9類(lèi)u生物制品生物制品(注冊(cè)分類(lèi)為:1-15類(lèi)的新生物制品分期：藥物研發(fā)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程，早期藥物研發(fā)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4 4個(gè)周期，即個(gè)周期，即、期期臨床試驗(yàn)，各期臨床試驗(yàn)的目的和設(shè)計(jì)是

2、不相同的。臨床試驗(yàn)，各期臨床試驗(yàn)的目的和設(shè)計(jì)是不相同的。新藥臨床試驗(yàn)l期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)(phase (phase clinical trial)clinical trial)l期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial)(phase clinical trial)人體生物等效性試驗(yàn)藥品注冊(cè)管理辦法：藥品注冊(cè)管理辦法：u中藥、天然藥物關(guān)于臨床試驗(yàn)的基本要求

3、(共9條要求u化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)的基本要求(共7條要求新藥新藥、期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探索試驗(yàn)藥物是否安全有效；初步確定試驗(yàn)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥；找出試驗(yàn)藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。治療作用和安全性的確證階段；進(jìn)一步確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥；最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。新藥新藥、期臨床試驗(yàn)特點(diǎn)期臨床試驗(yàn)特點(diǎn)以劑量遞增探索藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的的量效關(guān)系；治療方案可能不確定；研究對(duì)象是選擇標(biāo)準(zhǔn)范圍相對(duì)較窄的患者群。適應(yīng)癥相對(duì)固定，治療方案相對(duì)確定；需要更廣泛的足夠的病例，擴(kuò)大病種或適應(yīng)癥時(shí)，每種例數(shù)不少于60例；對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，長(zhǎng)期暴露試驗(yàn)在期進(jìn)行。u化學(xué)藥品(注冊(cè)分類(lèi)1和2

4、的新藥u中藥、天然藥物(注冊(cè)分類(lèi)1-7的新中藥和天然藥物u生物制品(注冊(cè)分類(lèi)1-12的新生物制品u其它注冊(cè)分類(lèi)的新藥需要進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)參照期臨床試驗(yàn)的要求實(shí)施需做需做、期臨床試驗(yàn)新藥的類(lèi)別期臨床試驗(yàn)新藥的類(lèi)別實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備必備條件條件(1)(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備必備條件條件(2)(2)研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求新藥臨

5、床試驗(yàn)方案的重要性新藥臨床試驗(yàn)方案的重要性；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（1 1）9.試驗(yàn)用藥及對(duì)照藥的管理；10.臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；11.中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；12.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；13.受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存；14.不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；15.試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評(píng)價(jià)緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（2 2）16.統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；17.數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；18.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；19.試

6、驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；20.臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；21.試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；22.各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；23.參考文獻(xiàn)。新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（3 3）新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn) 新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1)(1)u醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建

7、立(2) 制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3) 給藥方案的確立給藥方案的確立 (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效

8、評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立c (2)制定入選制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)an入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說(shuō)明要求病程和病情輕重程度的選擇n排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼?yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群 (2)制定入選制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)bn剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。n脫落標(biāo)準(zhǔn)：脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無(wú)論何時(shí)何因退出臨床研究，只要

9、沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。u劑量與療程試驗(yàn)藥物劑量的選擇，對(duì)照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定u合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立給藥方案的確立新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2)(2)(1) 實(shí)行隨機(jī)分組(2) 合理設(shè)置對(duì)照(3) 重視盲法設(shè)計(jì)實(shí)行隨機(jī)分組實(shí)行隨機(jī)分組Randomization（隨機(jī)分組）隨機(jī)分組） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic facto

10、rs are similar 隨機(jī)化過(guò)程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。 實(shí)行隨機(jī)分組實(shí)行隨機(jī)分組隨機(jī)分組方法隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)合理設(shè)置對(duì)照合理設(shè)置對(duì)照對(duì)照的目的與意義對(duì)照的目的與意義 目的：目的：比較新藥與對(duì)照治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 意義：意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 合理設(shè)置對(duì)照合理設(shè)置對(duì)照 安慰劑對(duì)照 空白對(duì)照 劑量對(duì)照 陽(yáng)性藥物對(duì)照 可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組合理設(shè)置對(duì)照合理設(shè)置對(duì)

11、照c對(duì)照方式對(duì)照方式重視盲法設(shè)計(jì)重視盲法設(shè)計(jì) 重視盲法設(shè)計(jì)重視盲法設(shè)計(jì)單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique重視盲法設(shè)計(jì)重視盲法設(shè)計(jì)(盲底產(chǎn)生盲底產(chǎn)生(應(yīng)急信件準(zhǔn)備應(yīng)急信件準(zhǔn)備(盲底保存盲底保存(揭盲規(guī)定揭盲規(guī)定新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)(3)u統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范規(guī)范、適用的新藥臨床

12、試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專(zhuān)家和生物統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家共同完成。新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)(3)u統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等隨機(jī)化分組方法隨機(jī)化分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4)(4)新新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5)(5)(1) 試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證(2) 試驗(yàn)藥物的管理(3) 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查（1）臨床研究單

13、位及承擔(dān)試驗(yàn)的科室的資格；經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者；研究者如實(shí)、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項(xiàng)內(nèi)容；檢驗(yàn)科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實(shí)驗(yàn)觀察指 標(biāo)的SOP和質(zhì)控程序。（1）對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責(zé)，嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案；SOPSOP的制訂和實(shí)施；稽查；視察；監(jiān)查；（2） 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書(shū)的簽署，了解受試者的入選率及試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r。監(jiān)查試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告和記錄。監(jiān)查員對(duì)CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進(jìn)行監(jiān)督。（2） p 接

14、收與驗(yàn)收p 儲(chǔ)藏與保管p 分發(fā)與回收p 剩余試驗(yàn)藥物的返還p 各環(huán)節(jié)的原始、真實(shí)、詳細(xì)的記錄新新藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告隨機(jī)入組實(shí)際病例數(shù)和實(shí)際完成的病例數(shù)；有效性評(píng)價(jià)；安全性評(píng)價(jià)；多中心試驗(yàn)時(shí)，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。新新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題新新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題(1)(1)p臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)p組織和實(shí)施組織和實(shí)施p記錄與監(jiān)查記錄與監(jiān)查p統(tǒng)計(jì)分析、總結(jié)和報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析、總結(jié)和報(bào)告新新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題(2)(2)u臨床試驗(yàn)前的充分

15、準(zhǔn)備u重視臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)的召開(kāi)u臨床試驗(yàn)監(jiān)查的重要性u(píng)臨床試驗(yàn)中期會(huì)的意義u臨床試驗(yàn)的歸納總結(jié)的要求新新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題(3)(3)臨床試驗(yàn)源文件與病例報(bào)告表的定義源文件與源數(shù)據(jù)采集記錄的規(guī)定病歷報(bào)告表記錄的規(guī)定新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查1.對(duì)原始病歷記錄的監(jiān)查2.對(duì)CRF填寫(xiě)的監(jiān)查3.對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的監(jiān)查4.對(duì)不良事件發(fā)生的監(jiān)查5.對(duì)知情同意的監(jiān)查新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查6.對(duì)臨床研究方案依從性的監(jiān)查7.對(duì)試驗(yàn)用藥物的監(jiān)查8.對(duì)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的監(jiān)查9.對(duì)統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)處理的監(jiān)查10.有關(guān)多中心臨床試驗(yàn)的監(jiān)查新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)

16、查(1)(1)住院病歷中有無(wú)參加臨床試驗(yàn)過(guò)程的記錄；住院病歷的醫(yī)囑內(nèi)有無(wú)試驗(yàn)藥物使用記錄；住院病歷中記錄的合并用藥是否填寫(xiě)到CRF內(nèi)；研究病歷的原始性問(wèn)題？新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(2)(2)將原始資料和CRF是否混為一份資料或不規(guī)范填寫(xiě)；CRF項(xiàng)目、內(nèi)容設(shè)計(jì)是否欠妥或不夠齊全；CRF數(shù)據(jù)可否溯源；雙盲試驗(yàn)中，緊急情況下揭盲，是否說(shuō)明。新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(3)(3)臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)安全性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)缺如：檢驗(yàn)報(bào)告單上的數(shù)據(jù)缺乏可溯源性：新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(4)(4)原始記錄中的所有不良事件是否準(zhǔn)確完整地記錄在CRF；CRF中的不良事件是否在報(bào)告中準(zhǔn)確統(tǒng)

17、計(jì)分析；所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)；發(fā)生的嚴(yán)重不良事件是否及時(shí)報(bào)告。新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(5)(5)p知情同意書(shū)內(nèi)容p知情同意過(guò)程新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(6)(6)所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合方案；試驗(yàn)各步驟的實(shí)施與完成是否依從研究方案的要求；是否自始至終按要求監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)及解決和報(bào)告了有關(guān)問(wèn)題。新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(7)(7)試驗(yàn)用藥物的接收、發(fā)放、保存、回收全過(guò)程的記錄專(zhuān)人專(zhuān)柜保管的理解？發(fā)放試驗(yàn)用藥物各環(huán)節(jié)記錄的原始性？新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(8)(8)檢查臨床試驗(yàn)方案開(kāi)始實(shí)施前的培訓(xùn)記錄；核對(duì)入選病人是否按隨機(jī)分配由小到大依次使用各個(gè)藥物編號(hào)；各中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床評(píng)價(jià)方法是否有統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；核查研究方案要求的各種檢查的試驗(yàn)記錄。新新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(9)(9)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)人員參與和制定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書(shū)；符合隨機(jī)化原則及破盲條件和人員；