第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

1、第三章第三章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) n一一.幾個(gè)基本概念幾個(gè)基本概念 n 1.藥物作用：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用藥物作用：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用n 2.藥物效應(yīng)：藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)藥物效應(yīng)：藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)n 舉例：腎上腺素舉例：腎上腺素n 3.興奮：使組織、器官原有功能的提高（腎上腺素興奮：使組織、器官原有功能的提高（腎上腺素升高血壓）升高血壓）n 4.抑制：使組織、器官原有功能的降低（阿司匹林抑制：使組織、器官原有功能的降低（阿司匹林退熱）退熱） 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng)機(jī)體機(jī)體細(xì)胞細(xì)胞（drug

2、 action）(pharmacological effect)機(jī)體機(jī)體器官器官原有功能水平的改變?cè)泄δ芩降母淖児δ芄δ?-興奮興奮功能功能-抑抑制制初始作用初始作用藥物藥物藥物作用的特異性藥物作用的特異性藥物藥物機(jī)體細(xì)胞機(jī)體細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)藥物作用藥物作用的特異性的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)取取決決于于藥物效應(yīng)藥物效應(yīng)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性藥物作用（藥理效應(yīng)）的選擇性(selectivity)定義定義 藥物在藥物在適當(dāng)?shù)膭┝窟m當(dāng)?shù)膭┝肯?，只?duì)某一種組織或器官下，只對(duì)某一種組織或器官 發(fā)生作用，而對(duì)其它組織或器官幾乎不發(fā)生作發(fā)生作用，而對(duì)其它組織或器官幾乎不發(fā)生作 用

3、或作用很弱。用或作用很弱。藥理效應(yīng)的選擇性是藥理效應(yīng)的選擇性是相對(duì)的相對(duì)的 與藥物的性質(zhì)、劑量、給藥途徑有關(guān)與藥物的性質(zhì)、劑量、給藥途徑有關(guān)藥物作用的選擇性和藥物作用的特異性藥物作用的選擇性和藥物作用的特異性不不一定平行一定平行注意注意如：阿托品只阻斷如：阿托品只阻斷M受體受體位于位于腺體、胃腸道、眼等器官腺體、胃腸道、眼等器官藥物作用特異性藥物作用特異性高高藥理效應(yīng)選擇性藥理效應(yīng)選擇性低低相應(yīng)器官的效應(yīng)相應(yīng)器官的效應(yīng)n藥物作用選擇性的藥物作用選擇性的基礎(chǔ)基礎(chǔ) 藥物在體內(nèi)分布不均；藥物在體內(nèi)分布不均； 組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)差異；組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)差異； 生物功能的差異生物功能的差異 藥物作用的結(jié)果藥物作

4、用的結(jié)果副作用副作用毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對(duì)癥治療對(duì)癥治療對(duì)因治療對(duì)因治療補(bǔ)充治療（替代治療）補(bǔ)充治療（替代治療）二、治療效果（二、治療效果（therapeutic effecttherapeutic effect，療效），療效） 藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患者的機(jī)體恢復(fù)正常功能或病理過程，使患者的機(jī)體恢復(fù)正常( (凡符合用藥目的，達(dá)到防治效果的作用凡符合用藥目的，達(dá)到防治效果的作用治療作治療作用用) )對(duì)癥治療對(duì)癥治療(symptoma

5、tic treatment) 對(duì)因治療對(duì)因治療(etiological treatment)補(bǔ)充治療（補(bǔ)充治療（supplementary therapy）三不良反應(yīng)三不良反應(yīng)(adverse reactions, ADR) 定義：凡與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適定義：凡與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)?；蛲纯嗟姆磻?yīng)。 .副作用副作用(side reaction)在在治療劑量治療劑量時(shí)，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)時(shí)，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)特點(diǎn)特點(diǎn)輕微輕微藥物本生所固有藥物本生所固有不可避免但可減輕不可避免但可減輕劑量過大或體內(nèi)蓄積劑量過大或體內(nèi)蓄積過多過多危害性反應(yīng)危害性反應(yīng)

6、。較嚴(yán)重較嚴(yán)重 可預(yù)知、避免可預(yù)知、避免毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)(toxic reaction) 定義定義特點(diǎn)特點(diǎn)分類分類急性毒性急性毒性(acute toxication)慢性毒性（慢性毒性（chronic toxication）特殊毒性特殊毒性致癌致癌(carcinogenesis)致畸致畸(teratogenesis)致突變致突變(mutagenesis后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)( residual effect)：停藥后血藥濃度降：停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。停藥反應(yīng)停藥反應(yīng)(withdrawal reaction）：指）：指突然停藥突然停藥原有的疾病加劇

7、。原有的疾病加劇。 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction， hypersensitive reaction，過敏反應(yīng)，過敏反應(yīng)) 藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的 病理性免疫反應(yīng)。病理性免疫反應(yīng)。 反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)無關(guān) 藥理性拮抗劑藥理性拮抗劑解救無效解救無效 反應(yīng)的反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，且與劑量無關(guān)嚴(yán)重程度差異大，且與劑量無關(guān)與藥物固有的藥理作用與藥物固有的藥理作用基本一致基本一致藥理性拮抗劑解救藥理性拮抗劑解救可能有效?？赡苡行А７磻?yīng)的嚴(yán)重與反應(yīng)的嚴(yán)重與劑量有關(guān)劑量有關(guān)6、特異質(zhì)反應(yīng)、特異質(zhì)

8、反應(yīng)(idiosyncratic reaction/ idiosyncrasy) 少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特敏感特敏感的反應(yīng)的反應(yīng) 第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 量效關(guān)系量效關(guān)系dose-effect relationship量效曲線量效曲線質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)量反應(yīng)說明說明量效曲線量效曲線量反應(yīng)量效曲線量反應(yīng)量效曲線( (見圖見圖) ) 藥物作用的規(guī)律藥物作用的規(guī)律 之一之一一定劑量范圍內(nèi)一定劑量范圍內(nèi)毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)藥物劑量藥物劑量藥理效應(yīng)逐漸藥理效應(yīng)逐漸最大效應(yīng)最大效應(yīng)藥理效應(yīng)基本不變藥理效應(yīng)基本不變劑量劑量量反應(yīng)量效曲線上幾個(gè)特定位點(diǎn)量反應(yīng)量

9、效曲線上幾個(gè)特定位點(diǎn)最小有效濃度最小有效濃度:即剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小即剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度。藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度。半最大效應(yīng)濃度半最大效應(yīng)濃度(EC50)：是指能引起：是指能引起50%最大最大效應(yīng)的濃度效應(yīng)的濃度最大效應(yīng)最大效應(yīng)(效能，效能，Emax)：隨著劑量或濃度的：隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)。再繼續(xù)增強(qiáng)。閾濃度閾濃度半最大效半最大效應(yīng)濃度應(yīng)濃度效能效能 CA B D效能效能:C 最大，最

10、大，A=B=D效價(jià)效價(jià):ABCD 曲線中段的斜率曲線中段的斜率 愈陡愈陡作用愈劇烈作用愈劇烈 越平坦越平坦作用愈溫和作用愈溫和效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度(potency）引起等效反應(yīng)（一般采用引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量相對(duì)濃度或劑量2. 質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)如果藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增如果藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，則稱為質(zhì)反應(yīng)變化，則稱為質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)以陽性或陰性、全或無的方式表現(xiàn)。質(zhì)反應(yīng)以陽性或陰性、全或無的方式表現(xiàn)。幾個(gè)特定位點(diǎn)幾個(gè)特定位點(diǎn)半數(shù)有效量半數(shù)有效量(median

11、effective dose, ED50 )能引起能引起50%受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（median lethal dose,LD50）能引起能引起50%受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量 ED95 ED99 LD5 LD1衡量安全性大小的指標(biāo)衡量安全性大小的指標(biāo)u有效曲線與中毒曲線平行且沒有重疊有效曲線與中毒曲線平行且沒有重疊 衡量指標(biāo)衡量指標(biāo)治療指數(shù)治療指數(shù)(therapeutic index, TI ) 比值越高，越安全比值越高，越安全（一般（一般3 3較安全）較安全）LD50ED50TI=u有效曲線與中毒曲線重疊有效曲

12、線與中毒曲線重疊(最大有效量時(shí)有毒性最大有效量時(shí)有毒性)衡量指標(biāo)衡量指標(biāo)安全系數(shù)安全系數(shù)(LD5ED95=LD1ED99or一、受體（一、受體（receptor ）的概念及特性）的概念及特性配體配體a 靈敏性靈敏性b 特異性特異性c 飽和性飽和性d 可逆性可逆性e 多樣性多樣性配體配體內(nèi)源性內(nèi)源性外源性外源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)自體活性物質(zhì)藥物藥物R低濃度的低濃度的ligand明顯藥理效應(yīng)明顯藥理效應(yīng)相同相同R 不同光學(xué)異構(gòu)體的藥物不同光學(xué)異構(gòu)體的藥物明顯不同藥理效應(yīng)明顯不同藥理效應(yīng)R數(shù)目有限數(shù)目有限R LRL易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動(dòng)易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，

13、即處于動(dòng)態(tài)變化中態(tài)變化中同一同一R R分布部位不同分布部位不同藥理效應(yīng)不同藥理效應(yīng)不同2 2、受體的特性、受體的特性占領(lǐng)學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說Occupation theory by Clark,1926二、受體與藥物的相互作用（了解）二、受體與藥物的相互作用（了解） R+DDREffect 被占領(lǐng)受體的數(shù)量被占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于取決于全部受體被占領(lǐng)時(shí)全部受體被占領(lǐng)時(shí), 藥物效應(yīng)達(dá)藥物效應(yīng)達(dá)Emax1954年年 Ariens 修正了修正了Occupation theory R+DDREffect藥物與受體結(jié)合的能力藥物與受體結(jié)合的能力親和力親和力藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)

14、效應(yīng)的能力 內(nèi)在活性內(nèi)在活性AffinityKD表示表示引起最大效應(yīng)（引起最大效應(yīng)（50%50%受受體被占領(lǐng)）一半時(shí)所體被占領(lǐng)）一半時(shí)所需藥物劑量需藥物劑量。 intrinsic activity 表示表示 0 1KD越大，親和力越低。越大，親和力越低。 親和力親和力1KD log1/KD = -logKD = pD2(親和指數(shù)親和指數(shù))pD2與親和力成正比與親和力成正比藥物藥物受體受體親和力親和力內(nèi)在活性內(nèi)在活性親和力親和力激動(dòng)藥激動(dòng)藥Effect拮抗藥拮抗藥 NOEffect三、作用于受體的藥物分類三、作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物作用于受體的藥物激動(dòng)藥激動(dòng)藥(agonist)拮抗藥

15、拮抗藥(antagonist)（= 0）完全激動(dòng)藥完全激動(dòng)藥 (= 1 )部分激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥(1 )競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性PD2與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R與受體結(jié)合可逆與受體結(jié)合可逆使激動(dòng)藥親和力使激動(dòng)藥親和力，Emax不變不變 即使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移即使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移相同相同R或不同或不同R 與與R結(jié)合不可逆結(jié)合不可逆使激動(dòng)藥親和力和使激動(dòng)藥親和力和Emax 均均 pA2（拮抗參數(shù)（拮抗參數(shù) ，antagonism parameter ）定義定義（見圖）（見圖） 當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度的激動(dòng)藥倍濃度的激動(dòng)藥 產(chǎn)生的效應(yīng)恰好

16、等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所 產(chǎn)生的效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)產(chǎn)生的效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù) 則為則為pA2。意義意義恒量恒量競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度，pA2越大，拮抗作用越大，拮抗作用 越強(qiáng)。越強(qiáng)。判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)。1mg腎上腺腎上腺素素心率由心率由70次次/分分 100次次/分分 腎上腺素腎上腺素 普萘洛爾普萘洛爾產(chǎn)生單用產(chǎn)生單用Adr相同效應(yīng)相同效應(yīng)pA2=普萘洛爾普萘洛爾摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)2mgpA2 logc logc1logc1越大，越大，C越小越小四、受體的調(diào)節(jié)四、受體的調(diào)節(jié)(了解了解) 長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏 感性或反應(yīng)性降低。感性或反應(yīng)性降低。 特異性脫敏特異性脫敏非特異性脫敏非特異性脫敏僅對(duì)一種類型的僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥反應(yīng)受體激動(dòng)藥反應(yīng)性性受體脫敏受體脫敏1、受體脫敏、受體脫敏(receptor