赫賽汀輔助治療-BCIRG006_20121019lm

1、僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006 研究進展研究進展僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用聲明聲明 本幻燈片中涉及未在中國批準的處方信息。僅供內(nèi)部學(xué)本幻燈片中涉及未在中國批準的處方信息。僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細處方信息，請習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細處方信息，請參考國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書。參考國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書。 羅氏集團員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴大應(yīng)用。羅氏集團員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴大應(yīng)用。如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準處方信息，請聯(lián)系：如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準處方信息，請聯(lián)系：醫(yī)學(xué)信息官醫(yī)學(xué)信息官(M

2、IO)：C;選擇7 醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)絡(luò)官醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)絡(luò)官(MSL)：聯(lián)系方式參見本幻燈片最后一頁。僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用研究背景研究背景曲妥珠單抗輔助治療能改善曲妥珠單抗輔助治療能改善HER2陽性乳腺癌生陽性乳腺癌生存存以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案證實與心臟毒性以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案證實與心臟毒性關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)評價曲妥珠單抗聯(lián)合一個新的非蒽環(huán)類方案的有評價曲妥珠單抗聯(lián)合一個新的非蒽環(huán)類方案的有效性和安全性效性和安全性Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用研究終點研究終點主要研究終點主要研究

3、終點無疾病生存期（無疾病生存期（DFS）次要研究終點次要研究終點總生存期（總生存期（OS）毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)生活質(zhì)量（生活質(zhì)量（QOL)預(yù)測療效的病理和分子標記物預(yù)測療效的病理和分子標記物熒光原位雜交（熒光原位雜交（FISH)的的HER2-neu胞外結(jié)構(gòu)域分級水平預(yù)測胞外結(jié)構(gòu)域分級水平預(yù)測患者治療結(jié)果患者治療結(jié)果Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用有關(guān)研究的歷程有關(guān)研究的歷程BCIRG 006 試驗開始試驗開始More To Come2001年年2005年年2005 SABCS 1st中期分析中期分析中

4、位隨訪中位隨訪2323個月個月(Slamon D,et al.abst A-1)2006年年2006 SABCS 2nd中期分析中期分析(Slamon D,et al.abst 52)2007年年2011 ASCO報導(dǎo)報導(dǎo)l 淋巴結(jié)淋巴結(jié)陰性曲妥珠單抗陰性曲妥珠單抗治療治療效果效果(Valero V, et al. abst 553)2011年年TOP2A 分析分析(Press ,et al.abst A-1045) 2007 SABCS QoL分析分析 (Au HJ,et al. abst 3064)2009年年2009SABCS 3td中期分析中期分析(Slamon D,et al. ab

5、st 62)2011 NEJM報導(dǎo)報導(dǎo)中位隨訪中位隨訪6565個月個月心臟安全性評價心臟安全性評價（Slamon D,et al）正式發(fā)表正式發(fā)表SABCS, 美國圣安東尼乳腺癌會議 QoL, 生活質(zhì)量ASCO, 美國臨床腫瘤學(xué)會 NEJM, 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用研究的研究的意義意義確立確立了曲妥珠單抗在了曲妥珠單抗在HER2HER2陽性乳腺癌輔助治療的地陽性乳腺癌輔助治療的地位，尤其在心臟全面安全的情況下位，尤其在心臟全面安全的情況下評估曲妥珠單抗輔助評估曲妥珠單抗輔助治療的獲益情況。治療的獲益情況。Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct

6、6;365(14):1273-83僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用研究方案研究方案Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-834 x AC60/600 mg/m24 x 多西他賽多西他賽100 mg/m26 x 多西他賽多西他賽/卡鉑卡鉑75 mg/m2 75 mg/m2 或 AUC 61 年年曲妥珠單抗曲妥珠單抗治療治療 1 年年曲妥珠單抗曲妥珠單抗治療治療 ACTACTHTCHHER2 陽性陽性(FISH)n=3222淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)陽性和和 淋巴結(jié)陰性高危淋巴結(jié)陰性高危 早期乳腺癌早期乳腺癌AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C

7、, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗FISH, 熒光原位雜交 AUC, 曲線下面積(n=1073)(n=1074)(n=1075)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006: 關(guān)鍵入組標準關(guān)鍵入組標準組織學(xué)確認的乳腺癌組織學(xué)確認的乳腺癌 在入組的在入組的60天內(nèi)明確手術(shù)治療天內(nèi)明確手術(shù)治療 分期分期 T 13, N0 或或 N1, M0 檢測檢測6個淋巴結(jié)中個淋巴結(jié)中1個為陽性個為陽性 或者或者檢測檢測6個淋巴結(jié)個淋巴結(jié)中均陰性同時前哨淋巴結(jié)活檢陰性中均陰性同時前哨淋巴結(jié)活檢陰性 ，且至少存在下列一項危，且至少存在下列一項危險因素險因素腫瘤大小腫瘤大小 2 cmER和和PgR陰性陰性組織學(xué)組織學(xué) 和和/或或 核

8、分級為核分級為 2-3級級年齡年齡 80未接受過針對乳腺癌的系統(tǒng)療法或放療未接受過針對乳腺癌的系統(tǒng)療法或放療ER, 雌激素受體 PgR, 孕激素受體 FISH, 熒光原位雜交僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006: 研究終點和分析研究終點和分析主要終點主要終點DFS局部局部/區(qū)域區(qū)域/遠處復(fù)發(fā)遠處復(fù)發(fā)第二原發(fā)浸潤性癌癥第二原發(fā)浸潤性癌癥任何原因死亡任何原因死亡 次要終點次要終點OS安全性安全性預(yù)示有效性的病理及分子標記物預(yù)示有效性的病理及分子標記物僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006: 患者特征患者特征 (1)Slamon D, et al. N Engl J Med 20

9、11;365:1273-83 患者患者, %ACT(n=1073)ACTH(n=1074)TCH(n=1075)年齡年齡1011910腫瘤大小腫瘤大小, cm2 4138402且且5 5355545676ER+和和/ /或或PgR+545454AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗ER, 雌激素受體 PgR, 孕激素受體僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用各時期療效分析各時期療效分析僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用患者轉(zhuǎn)向治療情況患者轉(zhuǎn)向治療情況2005年年4月，曲妥珠單抗的療效結(jié)果宣布后月，曲妥珠單抗的療效結(jié)果宣布后,患者允許交叉患者允許交叉選擇接受曲妥珠單抗治療選擇接受曲妥珠單抗治療23/10

10、73 患者患者 (2.1%) 隨機從對照組（隨機從對照組（ACT） 轉(zhuǎn)向接受曲妥珠轉(zhuǎn)向接受曲妥珠單抗治療單抗治療1050/1073 患者患者 (97.9%) 保留在保留在ACT 組，進行持續(xù)的組，進行持續(xù)的 DFS、 OS 和安全性比較和安全性比較Slamon D, et al. 2009 SABCS. Abst 62交叉換藥治療較少能明確評估曲妥珠單抗的獲益交叉換藥治療較少能明確評估曲妥珠單抗的獲益AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽DFS, 無病生存期 OS, 總生存期僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用療效分析情況療效分析情況1st/2nd/3rd計劃的療效分析計劃的療效分析（截止日期（截止日期200

11、5.6.30/2006.11.01/2009.10.16)中位隨訪時間：中位隨訪時間：23/36/65個月個月322/462/656DFS事件事件（42%的其他事件）的其他事件）乳腺癌復(fù)發(fā)乳腺癌復(fù)發(fā)第二原發(fā)性惡性腫瘤第二原發(fā)性惡性腫瘤死亡死亡84/185/348死亡死亡（88%其他死亡）其他死亡）Slamon D, et al. 2009 SABCS. Abst 62DFS, 無病生存期僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用各組各組DFS情況情況ACTN=1,073ACTHN=1,074TCHN=1,075DFS事件總數(shù)事件總數(shù)147/192/25777/128/18598/142/214在在1st計劃分析計劃分析

12、在在2nd分析分析在在3rd分析分析轉(zhuǎn)移事件轉(zhuǎn)移事件113/143/18852/93/12467/98/144Slamon D, et al. 2009 SABCS. Abst 62P0.001P=0.002P=0.21AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 DFS, 無病生存期僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006: 5年隨訪時的年隨訪時的DFS（第（第3次中期分析）次中期分析）Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83無病生存無病生存 (%)ACTHTCH ACTn107410751073事

13、件事件1852142572040608010001234650ACTHTCH ACTHR0.640.75 1 (ref)95% CI0.530.780.630.90P值值0.0010.04兩種包含曲妥珠單抗的治療方案均獲得顯著的兩種包含曲妥珠單抗的治療方案均獲得顯著的DFS獲益獲益AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 DFS, 無病生存期 HR, 比值比84%81%75%僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用各組死亡情況各組死亡情況ACTN=1,073ACTHN=1,074TCHN=1,075任何原因引起任何原因引起的死亡總數(shù)的死亡總數(shù)36/80/14120/49/9428/56/

14、113在在1st計劃分析計劃分析在在2nd分析分析在在3rd分析分析乳腺癌死亡乳腺癌死亡33/69/12219/44/8321/47/97Slamon D, et al. 2009 SABCS. Abst 62P0.001P=0.038P=0.14AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006: 5年隨訪時的年隨訪時的OS （第（第3次中期分析）次中期分析）Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-832040608010001234650生存生存 (%)ACTHTC

15、HACTACTHTCH ACTn107410751073事件事件94113141HR0.630.77 1 (ref)95% CI0.480.810.600.99P值值0.0010.038長期隨訪顯示，曲妥珠單抗治療的長期隨訪顯示，曲妥珠單抗治療的OS獲益顯著獲益顯著AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 OS, 總生存期 HR, 比值比92%91%87%僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用5年隨訪時療效終點總結(jié)年隨訪時療效終點總結(jié)Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83185 vs 2570.64 (0.53

16、 0.78)事件數(shù)事件數(shù)曲妥珠單抗曲妥珠單抗 vs 對對照組照組HR (95% CI)214 vs 2570.75 (0.63 0.90)0.00.51.01.5DFSOSACTHTCHACTHTCH94 vs 1410.63 (0.48 0.81)113 vs 1410.77 (0.60 0.99)HR (95% CI)傾向傾向于含曲妥珠單抗于含曲妥珠單抗組組傾向于對照組傾向于對照組P值值 0.0010.040.0010.038基于蒽環(huán)類和非蒽環(huán)類為基礎(chǔ)基于蒽環(huán)類和非蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的曲妥珠單抗聯(lián)合的曲妥珠單抗聯(lián)合方案有持續(xù)臨床獲益方案有持續(xù)臨床獲益AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C

17、, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗DFS, 無病生存期 OS, 總生存期 HR, 比值比僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用第第3次中期分析次中期分析淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)陰性患者的DFSSlamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 DFS, 無病生存期 HR, 比值比患者患者 事件數(shù)事件數(shù) 危險比（危險比（95%可信區(qū)間）可信區(qū)間）DFS率率 (%)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用第第3次中期分析次中期分析淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)陰性患者的OSSlamon D, et al. N Engl J Me

18、d. 2011 Oct 6;365(14):1273-83AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 OS, 總生存期 HR, 比值比OS率率 (%)患者患者 事件數(shù)事件數(shù) 危險比（危險比（95%可信區(qū)間）可信區(qū)間）僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用第第3次中期分析次中期分析淋巴結(jié)陽性高淋巴結(jié)陽性高風(fēng)險（風(fēng)險（node 4)患者的患者的DFSSlamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 DFS, 無病生存期 HR, 比值比患者患者 事件數(shù)事件數(shù)

19、危險比（危險比（95%可信區(qū)間）可信區(qū)間）DFS率率 (%)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用第第3次中期分析次中期分析淋巴結(jié)陽性高淋巴結(jié)陽性高風(fēng)險（風(fēng)險（node 4)患者的患者的OSSlamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑H, 曲妥珠單抗 OS, 總生存期 HR, 比值比患者患者 事件數(shù)事件數(shù) 危險比（危險比（95%可信區(qū)間）可信區(qū)間）OS率率 (%)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用療效分析小結(jié)療效分析小結(jié)曲妥珠單抗可與蒽環(huán)類或非蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療曲妥珠單抗可與蒽環(huán)類或非蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療方案聯(lián)合

20、，臨床選擇靈活方案聯(lián)合，臨床選擇靈活HER2陽性乳腺癌患者陽性乳腺癌患者1年曲妥珠單抗輔助治療顯年曲妥珠單抗輔助治療顯著提高著提高DFS和和OS5.5年隨訪，有持續(xù)顯著的年隨訪，有持續(xù)顯著的DFS和和OS獲益獲益DFS, 無病生存期 OS, 總生存期僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用安全性安全性分析分析僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用3/4 級非血液學(xué)不良事件級非血液學(xué)不良事件Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83*據(jù)統(tǒng)計顯著較少的事件據(jù)統(tǒng)計顯著較少的事件事件事件, , %ACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛3.23.3

21、1.4*肌痛肌痛*疲勞疲勞7.07.27.2手手- -足綜合征足綜合征*口腔炎口腔炎*腹瀉腹瀉3.05.65.4惡心惡心嘔吐嘔吐*月經(jīng)不調(diào)月經(jīng)不調(diào)27.024.326.55 年隨訪，年隨訪，3/4 級非血液學(xué)不良事件發(fā)生率低級非血液學(xué)不良事件發(fā)生率低AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用3/4級血液學(xué)不良事件級血液學(xué)不良事件Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83事件事件, , %A

22、CTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥63.371.565.9*白細胞減少癥白細胞減少癥51.860.348.2*發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少9.310.99.6中性粒細胞減少感染中性粒細胞減少感染11.111.911.2貧血貧血2.43.1*5.8血小板減少癥血小板減少癥1.62.1*6.1白血病白血病5 年隨訪，年隨訪，3/4 級血液學(xué)不良事件發(fā)生率相似級血液學(xué)不良事件發(fā)生率相似*據(jù)統(tǒng)計顯著較少的事件據(jù)統(tǒng)計顯著較少的事件AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用心

23、臟死亡和慢性心力衰竭心臟死亡和慢性心力衰竭(獨立審查小組評估獨立審查小組評估)Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83事件, nACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056心臟相關(guān)死亡心臟相關(guān)死亡1st分析分析(23 個月個月)0002nd 分析分析 (36個月個月)0003rd 分析分析 (65個月個月)0003/4級心臟左心室功能級心臟左心室功能1st分析分析(23個月個月)31742nd 分析分析 (36個月個月)42043rd 分析分析 (65個月個月)7214P=0.0121P10%的患者的患者AC

24、TN=1,018ACTHN=1,042TCHN=1,031患者數(shù)患者數(shù)91/102/114180/189/19482/89/97%9/10/1117/18/198/9/9在在1st計劃分析計劃分析在在2nd分析分析在在3rd分析分析Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83P0.001P=0.19P0.001LVEF, 左心室射血分數(shù) AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用BCIRG 006 第第3次中期分析次中期分析-心臟安全性心臟安全性 Slamon D, et al.

25、 N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83隨著時間推移，隨著時間推移，LVEF的變化得以解決的變化得以解決LVEF, 左心室射血分數(shù) AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用安全性小結(jié)安全性小結(jié)AC-TH和和TCH兩聯(lián)合方案耐受性均好兩聯(lián)合方案耐受性均好療效相似情況下，非蒽環(huán)類療效相似情況下，非蒽環(huán)類TCH方案比方案比AC-TH方方案的不良事件發(fā)生率較低，風(fēng)險效益更優(yōu)案的不良事件發(fā)生率較低，風(fēng)險效益更優(yōu)TCH方案急性毒性作用較少，心臟安全性方面更方案急性毒性作用較少，心臟安全性方面更好好AC, 多柔比星+環(huán)磷

26、酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用總總 結(jié)結(jié)HER2陽性乳腺癌患者陽性乳腺癌患者1年含曲妥珠單抗的聯(lián)合輔年含曲妥珠單抗的聯(lián)合輔助治療方案顯著提高助治療方案顯著提高DFS和和OS，心臟不良事件的，心臟不良事件的發(fā)生率極低發(fā)生率極低使用曲妥珠單抗和非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案（使用曲妥珠單抗和非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案（ AC-TH和和TCH) 治療，在高、治療，在高、中中風(fēng)險人群中風(fēng)險人群中DFS和和OS中均有顯著優(yōu)勢，兩治療方案間獲益相近中均有顯著優(yōu)勢，兩治療方案間獲益相近TCH方案的急、慢性毒副作用，在血液學(xué)中性粒方案的急、慢性毒副作用，在血液學(xué)中性粒細胞下降及心臟安全性方面優(yōu)于細胞下降及心臟安全性方面優(yōu)于AC-TH方案方案亞組分析表明亞組分析表明HER2陽性乳腺癌患者，無論淋巴陽性乳腺癌患者，無論淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽性，曲妥珠單抗治療都能持續(xù)結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽性，曲妥珠單抗治療都能持續(xù)長期獲益長期獲益AC, 多柔比星+環(huán)磷酰胺 T, 多西他賽 C, 卡鉑 H, 曲妥珠單抗 DFS, 無病生存期 OS, 總生存期僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用簡明處方資料簡明處方資料藥品名稱藥品名稱 通用名：注射用曲妥珠單抗 商品名：赫賽汀 Herceptin適應(yīng)癥適應(yīng)癥 本品適用于HER2 過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；接受了手術(shù)、含