廣東藥學院-藥劑學復習大綱

1、 藥劑學總結(jié)這份總結(jié)是按照新版書的順序來總結(jié)的，有些內(nèi)容需要自己細看。第一章基本概念藥劑學： 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝、質(zhì)量控制及合理用藥的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學。劑型（drug dosage forms） 將藥物制成方便臨床應(yīng)用與一定給藥途徑相適應(yīng)的給藥形式， 例如 片劑、注射劑、膠囊劑。制劑：根據(jù)規(guī)定的處方，將藥物制成適合臨床需要的某一種劑型并符合一定質(zhì)量標準的藥品。制劑學：研究制劑生產(chǎn)工藝技術(shù)及相關(guān)理論的科學。 藥劑學的宗旨： 制備安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥物制劑。 劑型設(shè)計原則： 最大限度地發(fā)揮藥效的同時最低限度地降低毒副作用。（強調(diào)讓用藥者承受最小的治療風險獲得最大

2、的治療效果） 藥劑學的特點：綜合性強、應(yīng)用性強、創(chuàng)新性強藥劑學的內(nèi)容：（1）藥劑學的基本理論；（2）藥物制劑的基本劑型；（3）新技術(shù)與新劑型；（4）新型藥用輔料；（5）中藥新劑型；（6）生物技術(shù)藥物制劑；（7）制劑機械和設(shè)備的研究與開發(fā)?；救蝿?wù)： 將藥物制成適于臨床應(yīng)用的劑型。 具體任務(wù)： （1）研究藥劑學的基本理論； （2）新劑型的研究與開發(fā)； （3）新技術(shù)的研究開發(fā)； （4）積極研究和開發(fā)新輔料；（5）研制開發(fā)中藥新劑型； （6）生物技術(shù)藥物制劑的研究與開發(fā)；（7）研究和開發(fā)制劑的新機械和新設(shè)備劑型的分類按給藥途徑分類：（1）經(jīng)胃腸道給藥劑型（片劑、 膠囊）（2）非經(jīng)胃腸道給藥劑型(注射

3、給藥、呼吸道給藥、皮膚給藥、粘膜給藥、腔道給藥）按分散系統(tǒng)分類：溶液型、膠體溶液型、乳劑型、混懸型、氣體分散型、微粒分散型、固體分散型按制法分類：浸出制劑，無菌制劑按形態(tài)分類：液體劑型、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型劑型設(shè)計在臨床中的意義：劑型是為診斷、治療或預防疾病的需要而制備的不同給藥形式，是臨床使用的最終形式。具體的藥物制劑通過劑型體現(xiàn)，即將藥物通過劑型輸送到體內(nèi)發(fā)揮療效，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、不同的治療目的選擇合理的劑型與給藥方式。輔料在制劑中的應(yīng)用：（1）有利于制劑形態(tài)的形成(片劑、軟膏)（2）使制備過程順利進行(乳化劑、潤滑劑)（3）提高藥物穩(wěn)定性（物理、化學）（4）調(diào)節(jié)藥物作用速度及

4、改善生理要求 藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）指人們在治療疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式。（書本上找不到，在百度上找的）藥典（pharmacopoeia)是一個國家記載藥品標準、規(guī)格的法典,由國家藥典委員會組織編纂并由政府頒布、執(zhí)行，具有法律約束力。中華人民共和國藥典（CP）：熟悉1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、分一、二兩部 ；2005年版分一、二、三部 ：一部收載中藥材和中藥成方藥，二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、生物制品等。由凡例、正文、附錄三部分組成。處方藥：必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才可配制、購買和使用的藥品。非處方藥（over the coun

5、ter, OTC）：無需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方即可自行購買和使用的藥品。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（）是藥品生產(chǎn)與質(zhì)量全面管理監(jiān)控的通用準則。藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（） 藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP)中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP) 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP )醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)量管理規(guī)范（GUP)GMP認證藥品認證管理中心承辦l 經(jīng)資料審查與現(xiàn)場檢查審核l 報國家藥品監(jiān)督管理局審批l 對認證合格的企業(yè)（車間）頒發(fā)藥品GMP證書，并予以公告l 有效期5年，期滿前3個月內(nèi)，按藥品GMP認證工作程序重新檢查、換證。 第二章 藥物溶液的形成理論藥用溶劑的種類：水（注射用水、純化水、制藥用水等）、非水溶劑溶解度（s

6、olubility）指在一定溫度（氣體在一定壓力下），在一定量溶劑中達飽和(saturation)時溶解的最大藥量(maximum dose)，是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度的表示方法： 一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)。 一份溶質(zhì)溶于若干毫升溶劑中。中國藥典2000年版關(guān)于溶解度有7種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶和不溶。溶解度的測定方法：1.特性溶解度(intrinsic solubility)2.平衡溶解度(equilibrium solubility)表觀溶解度(apparent solubility) 影響藥物

7、溶解度的因素及增加方法：P 21-24 （最好回到書本細看）（1）分子結(jié)構(gòu)-相似相溶； （2）溶劑化與水合作用 （水中溶解度：有機溶劑化物>無水物>水合物） （3）多晶型 （無定型>亞穩(wěn)定型>穩(wěn)定型）；（4）粒子大小-難溶性藥物 （0.1100nm范圍內(nèi) , r, S） （5）溫度 （6）pH值與同離子效應(yīng)（重點）（7）混合溶劑的影響-潛溶(cosolvency) （8）添加物的影響-助溶與增溶區(qū)分：潛溶（cosolvency）在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值的現(xiàn)象。這種溶劑稱為潛溶劑。助溶（hydrotropy）：是指難溶性

8、藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶（主要是水）中的溶解度， 這第三種物質(zhì)稱為助溶劑(hydrotropic agent)。增溶（solubilization）是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液(clear solution)的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑。增溶劑不僅可增加難溶性藥物溶解度，而且制得的增溶制劑，穩(wěn)定性較好。其原因是：（1）可防止藥物被氧化，因為藥物嵌入到膠束中與空氣隔絕(isolation)而受到了保護；（2）防止藥物的水解，可能是因為膠束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H+或OH-接

9、近藥物之故。藥物的溶出速度表示方法 Noyes-Whitney方程dC/dt= KS(Cs C) = KSCs 當（即C低于0.1Cs）時，可簡化為:本公式的溶出條件稱為漏槽（sink condition）條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大， 藥物溶度很低。體內(nèi)的吸收也被認為是在漏槽條件下進行。 藥物的溶出速度影響因素及增加方法：P25 （最好回到書本細看）1、固體的表面積 ：同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大 小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大。2、 溫度： 溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴散增強、粘度降低，溶出速度加快。3、溶出介質(zhì)的體積: 體積小，

10、溶液中藥物濃度高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。4、擴散系數(shù)(coefficient of diffusion)Ø 藥物在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。5、擴散層的厚度(thickness of diffusion layer) Ø 厚度越大，溶出速度越慢。擴散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴散層薄，溶出速度快。 第三章 表面活性劑1.概念： ¨表面活性劑(surfactant) ：能使表面張力急劇下降的物質(zhì)。如肥皂水溶液。 ¨表面張力：使液體表面分子向內(nèi)收縮至最小面積

11、的這種力。 2. 表面活性劑的分類（根據(jù)極性基團的解離性質(zhì)） P32-36 （最好回到書本細看）離子型(水中解離)：陰離子型，陽離子型，兩性離子型非離子型(水中不解離)n 陽離子型表面活性劑 ¨起作用的是陽離子稱陽性皂。 1、結(jié)構(gòu)：含有一個五價氮原子。 2、特點：良好的表面活性作用，具有很強的殺菌作用。 3、應(yīng)用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術(shù)器械的消毒。4、常用藥物： 苯扎氯銨(潔爾滅)：常用濃度0.01-0.02%殺菌力強穩(wěn)定可降低溶液的表面張力。 苯扎溴銨 (新潔爾滅) n 表面活性劑膠束¨膠束（micelles)：當溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時，其疏水部分相互吸引

12、，締合在一起，親水部分向著水，幾十個或更多分子締合在一起形成締合的粒子，稱為膠束。 5.臨界膠束濃度（ critical micell concentration, CMC）：開始形成膠束的濃度，與物質(zhì)的結(jié) 構(gòu)、組成有關(guān)。 6.親水親油平衡值HLB （概念，計算）P 39（最好回到書本細看）系表面活性劑中親水和親油基團對油或水的綜合親合力，是用來表示表面活性劑的親水親油性強弱的數(shù)值。 ¨數(shù)值范圍：HLB 040，其中非離子表面活性劑HLB 020，即石蠟為0，聚氧乙烯為20。HLB值的加和性（非離子型） （P39 有個例子） HLBa Wa + HLBb Wb Wa + Wb特性與應(yīng)

13、用： ¨親油性表面活性劑的HLB低，親水性表面活性劑的HLB高； ¨親油性或親水性很大的表面活性劑易溶于油或易溶于水； ¨HLB值在36的表面活性劑適合作W/O型乳化劑； ¨HLB值在818的表面活性劑適合作O/W型乳化劑； ¨HLB值在1318的表面活性劑適合作增溶劑； ¨HLB值在79的表面活性劑適合作潤濕劑。 7.溫度對增溶的影響影響膠束形成、影響增溶質(zhì)的溶解、影響表面活性劑的溶解度克氏點（Krafft）離子表面活性劑的溶解度-溫度濁點（曇點，cloud point）聚氧乙烯型非離子表面活性劑溶解度-溫度¨對聚氧乙烯型

14、非離子表面活性劑，溫度升高可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當溫度上升到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時溫度稱為曇點。8. 表面活性劑的應(yīng)用： P43-47 看看每一種用在哪一種劑型 多選、簡答至少答五點 增溶劑，乳化劑，潤濕劑，起泡和消泡劑、去污劑、消毒劑和殺菌劑 第五章 藥物制劑的穩(wěn)定性一、.制劑中藥物的化學降解途徑：P68-69 （1）水解（2）氧化（3）光降解 （4）其他反應(yīng)二、.影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 （一）處方因素1. pH值的影響(專屬酸堿催化的影響)pH值很

15、低時，主要是酸催化；pH值很高時，主要是堿催化。穩(wěn)定方法：第一步：確定最穩(wěn)定的pH值（pHm)計算法 試驗法: 配制不同pH的溶液，在較高溫度下進行加速試驗，作lgkpH圖。第二步：調(diào)節(jié)溶液pH值-加入 pH調(diào)節(jié)劑：如：鹽酸、氫氧化鈉。2、 廣義酸堿催化的影響：根據(jù)廣義酸堿催化理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)，叫廣義的酸，接受質(zhì)子的叫廣義的堿。藥物可被廣義酸堿催化水解。穩(wěn)定化方法：選用無催化作用的緩沖系統(tǒng)或盡可能低濃度的緩沖劑。3. 溶劑的影響 溶劑的介電常數(shù)對帶電荷藥物穩(wěn)定性的影響可用下式表示：ZAZB 0 ，k ZAZB 0 ，k 4.   離子強度的影響 ZAZB 0 ， K ZAZB 0

16、 ， K ZAZB = 0 , K不變 5. 處方中輔料的影響 固體制劑: 潤滑劑、稀釋劑 軟膏、栓劑 : 基質(zhì) 液體制劑：表面活性劑的影響（2） 外界因素1. 溫度 ：根據(jù)Vant Hoff規(guī)則，溫度每升高10，反應(yīng)速度約增加24倍。 穩(wěn)定化方法：降低生產(chǎn)、滅菌與貯存溫度；改進生產(chǎn)工藝。2. 光線：激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物分解，光化降解。穩(wěn)定化方法： 避光操作、包裝與貯存。3. 空氣：氧氣是引起藥物氧化降解的重要因素，穩(wěn)定化措施 - 除氧：溶液或容器空間通入惰性氣體，固體制劑采取真空包裝， 加入抗氧劑。4. 金屬離子： 催化自氧化反應(yīng) 穩(wěn)定化措施：選用高純度的原輔料， 操作過程避免使用金屬器具

17、，加入金屬離子螯合劑。5. 濕度與水分：水是藥物降解反應(yīng)的媒介穩(wěn)定化措施：控制原料水分含量 （1%），控制生產(chǎn)環(huán)境中的相對濕度，合理的生產(chǎn)工藝、包裝材料的選擇。6. 包裝材料： 與藥物制劑的相互作用。 穩(wěn)定方法：包裝材料與容器的選擇 不同包裝材料性能（玻璃、塑料、金屬、橡膠）（三） 藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法：改變藥物結(jié)構(gòu)；改變劑型； 改進生產(chǎn)工藝； 應(yīng)用制劑新技術(shù)（微囊化、包合物）。三、穩(wěn)定性試驗方法： 1、影響因素試驗（供試品置于開口容器中）主要是原料藥，藥物制劑也可以。 （1）高溫試驗：60 ，10天 （2）高濕度試驗：25 ，RH 75±5%，90 ±5% , 10

18、天 （3）強光照射試驗：4500 ±500LX ，10天2、加速試驗（ 供試品三批，市售包裝）原料藥、藥物制劑 40 ± 2， RH 75±5% ，于0，1，2，3，6 個月取樣檢測。（在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件即在溫度30±2，相對濕度60±5%的情況下進行。）3、長期試驗（供試品三批，市售包裝）原料藥、藥物制劑 25± 2， RH 60±5%，于0，3，6，9，12，18，24，36 個月取樣檢測。 （對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6±2的條件下放置，制訂在

19、低溫貯條件下的有效期。）四、經(jīng)典恒溫法 主要針對液體制劑。 理論依據(jù):Arrhenius 指數(shù)方程: K=Ae- E/RT lgK 1/T 線性回歸，斜率 活化能 E ，T=298K K25 t0.9 = 0.1054/ K25 實驗設(shè)計：確定含量測定方法，預實驗設(shè)計實驗溫度與取樣時間。數(shù)據(jù)處理： lgC t 作圖 K lgK 1/T 線性回歸，斜率 活化能 E、t0.9 。 第六章 粉體學基礎(chǔ)一、掌握粉體的的基本性質(zhì)的表示方法 ：1. 粒子大小 （粒子徑） 粉體最基本的性質(zhì)，影響粉體的密度、孔隙率、流動性、吸附性、附著性。、粒徑表示方法：（1）幾何學粒子徑(geometric diamete

20、r)：三軸徑（長徑、短徑、厚度）、定向徑（Green徑）、圓相當徑、球相當徑。（2）篩分徑(sieving diameter) （3）有效徑（stocks徑）(effect diameter)（4）比表面積等價徑(equivalent specific surface diameter) 后面三個了解一下2. 粒度分布反映粒子大小的均勻程度。看看就好表示方法：頻率分布（frequency size distribution）、累積分布 ( cumulative size distribution)3. 平均粒子徑(中值徑)二、粉體密度的概念系指單位體積粉體的質(zhì)量。選擇、判斷密度表示法：（1）真

21、密度 t= W/Vt （2） 粒密度 g =W/Vg （3）堆密度 b = W/V （與制劑分劑量、充填、壓制等工藝有關(guān)）（4）振實密度 bt 大小比較：t g bt b 三、粉體的空隙率影響固體制劑的崩解與溶出?？偪障堵剩?）> 顆粒間空隙率 （間） > 顆粒內(nèi)空隙率（內(nèi)） 四、掌握粉體流動性在制劑質(zhì)量控制中的意義，評價方法及其影響因素，改善流動性的方法：1、粉體的流動性-影響制劑分劑量、充填等工藝。2、流動性表示方法： （1）休止角粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動時所受重力和粒子間摩擦力達到平衡而處于靜止狀態(tài)下測得的最大角。一般認為 30°時流動性好。 （2）流速（

22、f） （3）壓縮度（C <20% ）3、影響粉體流動性的因素：粒子大小及分布；粒子形態(tài)；含濕量；電荷。4、改善流動性的方法：適當增加粒子大?。豢刂坪瑵窳?；加入助流劑或添加少量細粉。五、掌握粉體的吸濕性與潤濕性的概念以及對固體制劑的生產(chǎn)與質(zhì)量的意義。1、吸濕性指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。將藥物粉末置于適度較大的空氣中時容易發(fā)生不同程度的吸濕現(xiàn)象以致使粉末的流動性下降、固結(jié)、潤濕、液化等，甚至促進化學反應(yīng)而降低藥物的穩(wěn)定性。因此防濕是藥物制劑中的一個重要話題。2、臨界相對濕度（CRH）吸濕量開始急劇增加的相對濕度，是水溶性藥物固有的特征參數(shù)。 物料的CRH越小則越易吸濕。 【水不溶性藥物的吸濕

23、性無臨界點；具有加和性。】3、濕潤性固體界面有固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。表示方法：接觸角滴液在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角。接觸角越小，潤濕性越好，最大為180度，最小為0度。 第八章 藥物制劑的設(shè)計1、制劑設(shè)計的基本原則：.安全性；有效性；質(zhì)量可控性；穩(wěn)定性；順應(yīng)性。2、藥物制劑設(shè)計的目的：根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。選擇合適的輔料、制備工藝，篩選制劑的最佳處方和工藝條件，確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。3、處方前研究在藥物制劑的研究階段，首先需要對候選化

24、合物的化學、物理以及生物學性質(zhì)等進行一系列的研究。4、處方前研究包含內(nèi)容：u 藥物的物理性質(zhì)：熔點、溶解度、分配系數(shù)、解離常數(shù)等u 藥物的化學性質(zhì)：化學結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、與其它常用制劑輔料的反應(yīng)性或相互作用、分析方法等）；u 藥物的生物學性質(zhì)：劑量、藥動學參數(shù)、療效與藥動學參數(shù)的關(guān)系、胃腸吸收情況等；u 藥物的加工性質(zhì)：結(jié)晶性、可壓性、流動性、大小、密度、外形、引濕性等。 第九章 藥物溶液的形成理論液體制劑的分類： 按分散系統(tǒng)分類：1均相液體制劑：高分子溶液劑、低分子溶液劑2非均相液體制劑：溶膠劑、乳劑、混懸劑按給藥途徑分類： 1、內(nèi)服液體制劑、 2、外用液體制劑液體制劑常用溶劑：（會判斷屬于哪類

25、）1極性溶劑：水、甘油、二亞甲砜2半極性溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇3非極性溶劑：脂肪油、液狀石蠟、乙酸乙酯散知識點：高分子溶液劑屬于熱力學穩(wěn)定體系。 溶膠劑屬熱力學不穩(wěn)定體系。Stokes定律：（打不出公式P153）為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制電勢在2025mV范圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。 乳劑的穩(wěn)定性:(選擇題，知道概念，明白性質(zhì))（建議大家看下書，感受下就好，P161）1分層：乳劑放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，又稱乳析。2絮凝：乳劑中分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象。3轉(zhuǎn)相：由于某些條件的變化而改變?nèi)閯┑念愋头Q為轉(zhuǎn)相。4合并與破裂：乳劑中的乳滴周圍有乳化膜存在，乳化膜破裂導

26、致乳滴變大，稱為合并。合并進一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。5酸?。喝閯┦芡饨缫蛩丶拔⑸锏挠绊?，使油相或乳化劑等發(fā)生變化而引起變質(zhì)的現(xiàn)象。 第十章 滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié) 概述一、基本概念：1、滅菌和無菌的概念及區(qū)別（填空、判斷、選擇、簡答）滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學等方法將物體上或介質(zhì)中所有微生物繁殖體及其芽孢全部殺滅或除去的手段。 無菌(sterility)：在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中無任何活的微生物。2、滅菌制劑：采用某一物理或化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 如：注射劑、眼藥水。3、無菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術(shù)制

27、備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。二、滅菌與無菌技術(shù)藥劑學中將滅菌法分為三大類：物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。（填空題）（一）物理滅菌法： 1、干熱滅菌法：（1）干熱空氣滅菌法：用高溫干熱空氣滅菌的方法。適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學藥品等。 （2）火焰滅菌法：指火焰直接灼燒滅菌的方法。 適用于耐火材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。 2、濕熱滅菌法（應(yīng)用最廣）：用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法，流通蒸氣滅菌法，煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法。特點：蒸氣

28、潛熱大，穿透力強，容易使蛋白變性，滅菌效率高。 （1）熱壓滅菌法：用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認為最可靠且應(yīng)用最廣泛的濕熱滅菌法，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢。適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。 （2）流通蒸氣滅菌： 不密閉的容器內(nèi)，用蒸氣滅菌。 適用范圍：消毒；不耐高熱制劑的滅菌。 缺點：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風等厭氣性菌的芽孢，制備過程中要盡可能避免污染。（3）煮沸滅菌法：將待滅菌物放入沸水中加熱滅菌，一般是100，30-60min。此法滅菌效果差，必要時加入抑菌劑（三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等）以提高滅菌效果。

29、適用范圍：注射器具。（4）低溫間歇滅菌法：將待滅菌的制劑或藥品，用60-80加熱1小時，將其中的細菌繁殖體殺死，然后在室溫或孵卵箱中放置 24 小時，讓其中的芽孢發(fā)育成為繁殖體，再二次加熱將其消滅為止。加熱和放置需連續(xù)操作三次以上，至全部芽孢消滅為止。適用范圍：須用熱法滅菌但又不耐較高溫度的制劑或藥品。 缺點：時間長，消滅芽孢的效果差。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。3、射線滅菌：采用輻射、微波和紫外線殺死微生物和芽孢的方法。 （1）輻射滅菌：適用范圍：熱敏物料和制劑（維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑）、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等。 （2）微波滅菌：適用范圍：液體和

30、固體物料，對固體物料有干燥作用。 （3）紫外線滅菌法：一般用于滅菌的紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強的是波長為254nm的紫外線。 適用范圍：物體表面、空氣滅菌、蒸餾水。4、過濾除菌法：藥物溶液通過無菌的特定濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。 適用范圍：不耐熱的藥液的滅菌。（二）化學滅菌法-對繁殖體有效。 1、氣體滅菌法 （環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油、過氧乙酸蒸氣） 適用范圍：室內(nèi)空氣滅菌；對熱敏感的固體藥物、塑料容器、紙、橡膠、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。2、藥液法： 適用范圍：皮膚、無菌器具和設(shè)備。（三）無菌操作法整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。

31、 適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。三、滅菌參數(shù)（F值和F0值） 驗證滅菌可靠性。主要記概念 1、D值：在一定溫度下，殺滅90微生物所需的滅菌時間。D值因微生物的種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而各異。2、Z值：降低一個 lgD值所需升高的溫度數(shù)，即滅菌時間減少到原來的 1/10時所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需要提高的溫度。 3、F值 ：在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間，以min為單位。 F值常用于干熱滅菌。4、F0值： 在一定滅菌溫度(T)、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果與

32、121， Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間(min)。 F0值目前僅限于熱壓滅菌。四、空氣凈化技術(shù)1、過濾方式：表面過濾和深層過濾。 2、空氣過濾機理：攔截作用和吸附作用。 3、影響空氣過濾的主要因素：粒徑、過濾風速、介質(zhì)纖維直徑和密實性、附塵。 4、空氣過濾器： 板式- 初效過濾器 ( 濾除>5m浮塵) 契式、袋式- 中效過濾器 (濾除>1m浮塵） 折疊式-高效過濾器 (濾除<1m浮塵）5、 凈化方法，常見的可分為三類： (1)一般凈化：采用初效過濾器。 (2)中等凈化：采用初、中效過濾器。 (3)超凈凈化： 初、中、高效過濾器。6、潔凈度標準（GMP）：100

33、, 10 000, 100 000, 100 000級。 生產(chǎn)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。 第二節(jié) 注射劑一、 定義：注射劑指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。 二、 特點：藥效迅速、作用可靠；適用于不宜口服的藥物（被消化液破壞、首過效應(yīng)明顯、口服吸收差、消化道刺激性強）；適用于不宜口服的病人：（不能吞咽、昏迷、嚴重嘔吐）；產(chǎn)生局部定位作用。缺點：使用不方便、注射疼痛；易交叉污染、安全性差；制備過程復雜、質(zhì)量要求高、成本高。三、 注射劑的質(zhì)量要求：1、無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

34、 2、無熱原：鱟試劑法和家兔法。 3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 4、安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。 5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。 6、pH: 49。 7、穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效。 8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全，如復方氨基酸注射液。四、注射用水：（選擇）中國藥典規(guī)定：純化水 、注射用水、滅菌注射用水 。 1、注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水(配制注射劑)； 2、滅菌注射用水(注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)； 3、純化水為經(jīng)電滲析法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水(配制普通藥劑的溶劑或試驗用)。五、

35、注射用水的質(zhì)量要求與制備： 1、質(zhì)量要求：一般蒸餾水檢查項目，如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、 二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定；pH 5.07.0；熱原檢查合格；制備后12小時內(nèi)使用。 2、制備綜合法：（選擇、判斷） 自來水 砂濾過器 活性碳吸附 細濾過器 電滲析裝置（或反滲透裝置） 陽離子樹脂床 脫氣塔(CO2 ) 陰離子樹脂床 混合樹脂床 蒸餾水器 熱貯存器(800C) 注射用水。 注意陰陽離子樹脂床的位置，常會調(diào)換來考 六、熱原： 1、熱原注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物的一種內(nèi)毒素。組成：磷脂+蛋白+脂多糖。2、熱原的性質(zhì)：（填空

36、、多選）耐熱性水溶性不揮發(fā)性濾過性可被吸附性 可被強酸、強堿、強氧化劑破壞3、去除熱原的方法：（填空、選擇、簡答，結(jié)合性質(zhì)來答）玻璃器皿的處理：(1)高溫法：250，30min以上。 (2)酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液 或 稀氫氧化鈉液。 注射劑的處理：(1)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。 (2)離子交換：10%的#301弱堿性陰離子交換樹脂和8% #122弱酸性陽離子交換樹脂，除去丙球注射液中熱原。 (3)凝膠過濾法：二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。 (4)反滲透法：通過三醋酸纖維膜除去熱原。 (5)超濾法：3.015nm超濾膜。 (6)其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當提

37、高滅菌溫度和時間，以及微波等。七、注射劑的附加劑：P 195-196 （最好回到書本細看） 1、附加劑的作用增加藥物的溶解度、穩(wěn)定性；抑制微生物生長；減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。 2、分類：（1）抗氧劑：抗氧措施： 加抗氧劑 -如：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉 加金屬螯合劑 - EDTA-2Na、酒石酸 通入惰性氣體 - N2、CO2 調(diào)節(jié)pH值 - 酸、堿、緩沖液（2）pH調(diào)節(jié)劑 一般注射液pH ：49常用pH調(diào)節(jié)劑：酸：鹽酸、硫酸、枸櫞酸 堿：碳酸氫鈉、氫氧化鈉 緩沖劑：磷酸氫二鈉 + 磷酸二氫鈉（3）抑菌劑苯甲醇（13%）、三氯叔丁醇（0.250.5%）尼泊金類（0.1%

38、）（4）局部止痛劑三氯叔丁醇（0.30.5%）、鹽酸普魯卡因（0.52%）利多卡因（0.52%）（5）增溶劑、潤濕劑或乳化劑卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫類（6）助懸劑羥甲基纖維素、明膠、果膠（7）等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽、枸櫞酸鹽 （0.9%的氯化鈉溶液既是等滲溶液，又是等張溶液。）3、處方分析例子：例1 VB2注射液 例2 柴胡注射液 處方：維生素B2(主藥) 2.575g 處方：北柴胡(主藥) 1000g 煙酰胺(助溶劑) 77.25g 氯化鈉(等滲調(diào)節(jié)劑) 8.5g 烏拉坦(局麻劑) 38.65g 吐溫80(增溶劑) 10ml 苯甲醇(抑菌劑) 7.5ml 重蒸餾水 加至 100

39、0ml注射用水 加至 1000ml 八、注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)1、 等滲溶液(isoosmotic solution)：指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。 等張溶液(isotonic solution)：指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。2、滲透壓調(diào)節(jié)方法： P 180-181 （書上有例子，細看）（1）冰點降低數(shù)據(jù)法：一般情況下，血漿冰點值為-0.52，根據(jù)物理化學原理，任何溶液的冰點降到-0.52，即與血漿等滲。 公式： W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)的百分含量； a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)； b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。例1 配制含2鹽酸普魯卡因

40、和1利多卡因溶液500ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。 （已知1普魯卡因溶液的冰點下降度為0.12 ， 1利多卡因溶液的冰點下降度為0.15 ）(2)氯化鈉等滲當量法： 與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。（0.9%NaCl = 血漿滲透壓） 公式：X = 0.009V EW = 0.9%V EW例1 已知1普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當量為0.18，配制2普魯卡因溶液500ml,需加入多少克氯化鈉？（1g鹽酸普魯卡因= 0.18 g NaCl，0.9%NaCl = 血漿滲透壓） w =( 0.9 -2*0.18)*200/100 = (0.9 - 0.36)*2 = 1.08 g第三節(jié)

41、注射劑的制備一、 注射劑的制備工藝流程： 注射用水制備 配液 過濾 安瓿割、圓 安瓿割、圓 蒸煮、洗滌 干燥滅菌灌封 滅菌、檢漏 燈 檢 印包、裝箱。二、注射液的配制1. 配制用具：玻璃、不銹鋼、搪瓷等2. 配制方法： 稀配法： 原料質(zhì)量好時 濃配法： 原料質(zhì)量差時；加活性炭（一級針用炭）v 活性炭的作用：吸附熱原、色素和其它雜質(zhì)，助濾，提高澄明度v 酸性溶液-吸附強，堿性溶液-有時脫吸附三、注射液的過濾1、過濾機理： 表面過濾（過篩作用） 深層過濾（深層截留作用） 2、濾器的選擇：（1）砂濾棒 粗濾： 硅藻土濾棒(蘇州）： 高粘度、高濃度藥液； 多孔素瓷濾棒（唐山）： 低粘度藥液使用及處理（

42、2）板框式壓濾機大生產(chǎn)粗濾、預濾：適用于粘性大、濾餅可壓縮的物料；含少量微粒的待濾液。（3）鈦濾器粗濾：抗熱震性能好、強度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速快（4）垂熔玻璃濾器精濾：化學性質(zhì)穩(wěn)定、吸附性小，不影響藥液pH值，易清洗，可熱壓滅菌使用與處理。（5）微孔濾膜 -精濾、除菌過濾：截留能力強、吸附性小；濾速快；不影響藥液pH值；不產(chǎn)生交叉污染。一般注射液的過濾：0.650.8m；除菌過濾 0.22m。第四節(jié) 輸 液1、輸液(infusion solution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。 （不含防腐劑或抑菌劑）2、輸液的質(zhì)量要求：pH應(yīng)力求接近血液

43、pH；等滲或偏高滲；不得加有任何抑菌劑；無毒副反應(yīng)。3、制備的工藝流程：P204 4、輸液存在的問題及解決方法：（1）澄明度問題： 原料與附加劑；輸液容器與附件；生產(chǎn)工藝以及操作；醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題 。（2）細菌污染：生產(chǎn)過程污染嚴重；滅菌不徹底；瓶塞松動不嚴。（3）熱原反應(yīng)：使用過程中的污染占84%左右。 第五節(jié) 注射用無菌粉末1、分類： 注射用無菌分裝產(chǎn)品 （抗生素） 注射用冷凍干燥制品 （生物制品）2、制備工藝： （1）注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備工藝流程： 無菌重結(jié)晶法或噴霧干燥法 無菌操作條件 密封原料藥 無菌的粉末 分裝于滅菌容器 無菌分裝制品（2）凍干無菌粉末制備工藝

44、流程 安瓿或小瓶 藥液配制 過濾 分裝 預凍 升華干燥 再干燥 封口 質(zhì)檢 成品第六節(jié) 眼用液體制劑1、滴眼劑的質(zhì)量要求：(1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)滲透壓(適應(yīng)相當于0.6-1.5%氯化鈉的滲透壓)； (3)無菌：一般滴眼劑-無致病菌（銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌，加抑菌劑） 眼部外傷或手術(shù)用滴眼劑 - 絕對無菌（單劑量包裝，不加抑菌劑）；(4)澄明度：不得檢出可見異物； (5)粘度(合適4.0-5.0mPa·s)； (6)穩(wěn)定性。2、附加劑的選用：（1）pH調(diào)節(jié)劑 - 磷酸鹽、硼酸鹽、硼酸等緩沖溶液。 （2）延效劑（增稠劑）-甲基纖維素（MC,0.25%1.0%

45、)、 羥丙基甲基纖維素（HPMC，0.5%)，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（3）等滲調(diào)節(jié)劑-氯化鈉、硼酸等 (4) 抑菌劑-硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羥苯酯類（尼泊金類）、山梨酸等(5) 其它： 抗氧劑 - 0.1%0.2%亞硫酸鈉 或0.05% 0.1%焦亞硫酸鈉； 穩(wěn)定劑、增溶劑 等。 第十一章 固體制劑-11、（掌握）藥物溶出速度方程即Noyes-Whitney方程：dC/dt=KS(Cs-C) (K,S,Cs dC/dt ) 表明藥物從固體制劑中的溶出速度與溶出速度常數(shù)K，藥物粒子的表面積S，藥物的溶解度Cs成正比。2、（掌握）固體制劑的體內(nèi)吸收路徑：口服給藥 崩解

46、 溶解 吸收口服制劑吸收快慢順序溶液劑 > 混懸劑 > 散劑 > 顆粒劑>膠囊劑 > 片劑> 丸劑3、（掌握）散劑的特點：分散度高、起效迅速；制備工藝簡單、劑量易于控制； 貯存、運輸攜帶、使用方便；化學性質(zhì)相對較易改變4、制備散劑的工藝流程：粉碎 過篩 混合 分劑量 質(zhì)檢 包裝5、散劑的質(zhì)量檢查項目：n 粒度 單篩分法 n 外觀均勻度 取供試品適量，置光滑紙上，平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋與色斑。n 干燥失重 除另有規(guī)定外，取供試樣品，按照干燥失重測定法測定，在105干燥至恒重，減失重量不得超過2.0%。n 裝量差異單劑量

47、包裝的散劑，取散劑10包(瓶)，除去包裝后分別稱重，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定。n 裝量多劑量包裝的散劑，照最低裝量檢查法n 微生物限度或無菌（創(chuàng)面用散劑）檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。6、顆粒劑的特點：飛散性、附著性、聚集性、吸濕性較散劑??；改善外觀、氣味，改變釋藥性質(zhì)；混合性能差，容量法分劑量不易準確。7、顆粒劑的制備工藝：粉碎 過篩 混合 制軟材制粒干燥整粒質(zhì)檢分劑量 包裝8、顆粒劑的質(zhì)量檢查：外觀、粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異9、片劑的種類：（1）口服用片劑：片劑 包衣片：糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片 泡騰片 咀嚼片 分散片 緩釋片 控釋片 多層片 口腔速崩片（2）口腔用片劑：舌下片 含片 口腔貼

48、片（3）外用片劑：口溶片 陰道片與陰道泡騰片10、片劑的特點：藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定；產(chǎn)量高、成本低；分劑量準確；攜帶、使用方便11、片劑常用輔料的類型及應(yīng)用：P252-258 （最好回到書本細看）（一）填充劑（稀釋劑、吸收劑）稀釋劑 - 增加片劑的重量和體積，有：淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣吸收劑 - 吸收物料中的液體成分，有：硫酸鈣、磷酸氫鈣、干燥氫氧化鋁（二）潤濕劑與黏合劑潤濕劑 水、不同濃度乙醇 粘合劑淀粉漿 （515%）、 糊精（漿）、糖粉（漿）、膠漿類（明膠、阿拉伯膠）、 纖維素類衍生物（MC、CMC-Na、HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇(

49、PEG）（三）崩解劑v 作用機理毛細管作用、 膨脹作用、潤濕熱、產(chǎn)氣作用。v 常用崩解劑：干淀粉（含水量< 8%)、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa)、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、泡騰崩解劑、表面活性劑。 內(nèi)加法； 外加法； 內(nèi)（5075%）； 外（2550%）加法崩解速度：外加法>內(nèi)、外加入法>內(nèi)加法 溶出速度：內(nèi)、外加入法>內(nèi)加法>外加法（四）潤滑劑潤滑、助流、抗粘附作用疏水性潤滑劑水溶性潤滑劑硬脂酸鎂（鈣） PEG4000、6000硬脂酸 十二烷基硫酸鈉（鎂）氫化植物油苯甲酸鈉助流劑 ：降低粒子間摩擦力 潤滑劑：降低藥片與沖模

50、壁之間摩擦力 抗粘著劑：減少粘沖潤滑劑的作用機制：改善粒子表面的靜電分布；改善粒子表面的粗糙度；氣體的選擇性吸附；減弱粒子間的范德華力；附著于粒子表面減少摩擦力等。 潤滑、助流、抗粘附作用：降低粒子間摩擦力（助流劑）；降低藥片與沖模壁之間摩擦力（潤滑劑）；減少粘沖（抗粘著劑）。降低粒子間摩擦力、改善流動性與潤滑劑合用： 滑石粉 ：親水，用量 210% 微粉硅膠：親水性強，用量 0.153%v 潤滑劑使用中應(yīng)注意的問題：粉末粒度、加入方式、用量（五）其他輔料著色劑： 天然色素、合成色素 芳香劑： 芳香性揮發(fā)油 甜味劑： 甜菊素、阿斯巴甜味劑12、片劑制備方法：Ø 制顆粒壓片法： 濕法制

51、粒壓片 ；干法制粒壓片Ø 直接壓片法：直接粉末（結(jié)晶）壓片 半干式顆粒（空白顆粒）壓片法13、濕法制粒壓片一般工藝流程14、片劑包衣的目的、種類、一般工序：目的：掩蓋片劑不良味道；改善片劑外觀；增加藥物穩(wěn)定性；控制藥物釋放部位及釋放速度；防止復方成分發(fā)生配伍禁忌種類： 糖衣 薄膜衣 胃溶性 腸溶性 不溶性一般工序：15、片劑的質(zhì)量檢查項目及方法：（1）外觀形狀：片形一致，表面光潔，色澤均勻（2）片重差異-凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，可不進行重量差異檢查。平均重量 重量差異限度 < 0.3g ±7.5% 0.3g ±5%（3）硬度和脆碎度（）崩解度崩解：固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。（）溶出度或釋放度-凡規(guī)定檢查溶出度的片劑，不再進行崩解時限檢查。v 固體制劑中有效成分溶出速度和程度v 反映或模擬體內(nèi)吸收情況的體外試驗方法（）含量均勻度含量均勻度系指小劑量制劑符合標示量的程度。每片標示量不大于或每片主藥含量不大于時，均應(yīng)檢查含量均勻度。16、片劑的制備中可能發(fā)生的問題及其原因分析：P263-264 綜述題 （1）裂片：產(chǎn)生裂片的處方因素有：物料中細粉太多，壓縮時空氣不能及時排出而結(jié)合力弱；物料的塑性查，結(jié)合力弱。 產(chǎn)生裂片的工藝因素有：單沖壓片機比旋轉(zhuǎn)壓片機易出現(xiàn)裂片（壓力分布不均勻）