鈣增敏劑(左西孟

1、 充血性心力衰竭的發(fā)生率逐年升高，充血性心力衰竭的發(fā)生率逐年升高，已成為本世紀最嚴重的醫(yī)學難題之一已成為本世紀最嚴重的醫(yī)學難題之一 我國現(xiàn)有心力衰竭患者超過我國現(xiàn)有心力衰竭患者超過10001000萬萬 總體心力衰竭患病率為總體心力衰竭患病率為0.9%0.9%，其中男，其中男性為性為0.7%0.7%，女性為，女性為1.0%1.0%中國心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭急性心力衰竭59%所有其他因素所有其他因素41%據(jù)調(diào)查，我國心衰死亡患者有據(jù)調(diào)查，我國心衰死亡患者有59%為急性心力衰竭為急性心力衰竭ACEP2007與與ESC2008指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的搶救與治療

2、首先要達到急性心衰的搶救與治療首先要達到改善癥狀、改善癥狀、穩(wěn)定血流動力學狀況穩(wěn)定血流動力學狀況的即刻目標的即刻目標Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 23882442.注：ACEP：美國急診醫(yī)師學會 ESC：歐洲心臟病學會 在急性心力衰竭的治療中，正性肌力藥物仍然是重要的角色 傳統(tǒng)的正性肌力藥物大多是通過抑制cAMP的降解或促進cAMP的生成來增加肌漿鈣濃度，容易導致心肌細胞內(nèi)鈣超載 心肌細胞內(nèi)鈣超載可引起細胞損傷、心率增加、心律失常洋地黃類洋地黃類多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶

3、抑制劑磷酸二酯酶抑制劑l安全范圍小安全范圍小l不能提高遠期生存率不能提高遠期生存率l不能改善心室舒張功能不能改善心室舒張功能l急性心衰使用，極易耐受急性心衰使用，極易耐受l不能長期用藥不能長期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，易誘發(fā)惡性心律失常，長期應(yīng)用死亡率增加長期應(yīng)用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷環(huán)化酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶Ca2+內(nèi)流增加內(nèi)流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張影響心肌舒張 鈣增敏劑是一類通過提高心肌細胞收縮蛋白對鈣的敏感性，從而增強心肌收縮性的新型正性肌力藥物 理論上鈣增敏劑能夠在不引

4、起細胞內(nèi)鈣超載的情況下提高心肌的收縮力，不會產(chǎn)生鈣超載帶來的危害。此外，由于沒有轉(zhuǎn)運鈣所需的耗能，減少了心肌的耗氧量 根據(jù)調(diào)節(jié)機制不同，鈣增敏劑可分為三類 1、調(diào)節(jié)肌鈣蛋白C與鈣的結(jié)合，這類藥物是通過增加鈣和肌鈣蛋白C亞基的親和力以增強心肌收縮單位對鈣的反應(yīng)，代表藥物為MCI2154 2、促進肌鈣蛋白和肌漿球蛋白的ATP酶的活性，代表藥為EMD53998 3、改變鈣結(jié)合信息傳遞的機制，它作用在肌鈣蛋白C的氨基末端靠近調(diào)節(jié)鈣結(jié)合的區(qū)域，該區(qū)域被認為與鈣結(jié)合的構(gòu)型穩(wěn)定有關(guān)，從而增加肌絲激活的水平，代表藥物為左西孟旦 開發(fā)公司：芬蘭開發(fā)公司：芬蘭Orion Pharma 名稱：名稱：Levosime

5、ndan 上市時間：上市時間： 2000年年10月月 瑞典瑞典 2005年：美國上市年：美國上市 2010年：齊魯制藥在中國推出年：齊魯制藥在中國推出 左西孟旦注射液左西孟旦注射液目前，左西孟旦已經(jīng)在歐美目前，左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個國家上市使用多個國家上市使用 增加肌鈣蛋白對Ca+的敏感性 開放K+通道 LS還能夠擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管。盡管對其機制進行了廣泛的研究，但是仍未明確。目前認為可能的機制是激活了血管平滑肌的K+通道開放，細胞膜超極化，抑制鈣離子內(nèi)流，同時激活鈉鈣交換體將鈣排出，使得細胞內(nèi)鈣減少，導致血管擴張。K+通道開放有助于發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用，

6、這與其抑制心肌細胞凋亡有關(guān) 抑制磷酸二酯酶活性 其它： 抗炎、抗氧化、抗心肌凋亡 粗肌絲：粗肌絲： 肌凝蛋白（收縮蛋白）肌凝蛋白（收縮蛋白） 細肌絲：細肌絲： 肌動蛋白（收縮蛋白）肌動蛋白（收縮蛋白） 原肌球蛋白原肌球蛋白 肌鈣蛋白肌鈣蛋白(調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白)： TN-C:與鈣離子結(jié)合，調(diào)與鈣離子結(jié)合，調(diào) 節(jié)收縮過程節(jié)收縮過程 TN-I: 抑制肌動抑制肌動肌凝蛋白肌凝蛋白 TN-T: 鏈接作用鏈接作用粗肌絲示意圖粗肌絲示意圖細肌絲示意圖細肌絲示意圖 粗肌絲粗肌絲細肌絲細肌絲Ca2+與與TN-C結(jié)合時，結(jié)合時，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開放肌動蛋白和肌凝蛋白

7、的活性部位白構(gòu)型改變而開放肌動蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮而發(fā)生收縮Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時肌肉舒張酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時肌肉舒張左西孟旦機制：左西孟旦機制：Ca2+增敏作用增敏作用 左西孟旦與左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加結(jié)合，增加Tnc與與Ca2+復合物的構(gòu)象穩(wěn)復合物的構(gòu)象穩(wěn)定性（而非直接增加定性（而非直接增加Ca2+ 內(nèi)流）；促進橫橋與細肌絲的結(jié)內(nèi)流）；促進橫橋與細肌絲的結(jié)合，增強心肌收縮力。合，增強心肌收縮力。不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度不易導致惡性心律失常不易導致惡性心律失常不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不影響心

8、室舒張功能不影響心室舒張功能不增加患者遠期死亡率不增加患者遠期死亡率 急性失代償心力衰竭急性失代償心力衰竭 心肌頓抑心肌頓抑 心臟手術(shù)圍術(shù)期心臟手術(shù)圍術(shù)期 右心功能不全右心功能不全 感染性休克 心搏驟停復蘇后心功能障礙 鈣拮抗劑中毒 顯著影響心室充盈或顯著影響心室充盈或/和射血功能的機械性和射血功能的機械性阻塞性疾病阻塞性疾病 嚴重的肝、腎（肌酐清除率嚴重的肝、腎（肌酐清除率30ml/min）功）功能損傷的患者能損傷的患者 嚴重低血壓和心動過速患者嚴重低血壓和心動過速患者 有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）病史的）病史的患者患者 常見不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)： 頭痛、低

9、血壓頭痛、低血壓 其它不良反應(yīng)：其它不良反應(yīng)： 低鉀血癥、失眠、頭暈、心動過速、低鉀血癥、失眠、頭暈、心動過速、 室性早搏等室性早搏等左西孟旦臨床研究左西孟旦臨床研究國外研究國外研究國內(nèi)研究國內(nèi)研究左西孟旦左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE 目的目的評價左西孟旦對傳統(tǒng)治療療效不佳的急、慢性心功能不全評價左西孟旦對傳統(tǒng)治療療效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性 研究方法研究方法多中心、隨機、平行、陽性藥物對照的臨床試驗。試驗療多中心、隨機、平行、陽性藥物對照的臨床試驗。試驗療程為程為2424小時，

10、觀察小時，觀察4848小時小時 給藥方法給藥方法 試驗藥試驗藥：負荷量為：負荷量為12g/kg12g/kg，注射時間，注射時間1010分鐘，隨即以分鐘，隨即以 0.1g/kg/min0.1g/kg/min起靜脈點滴，起靜脈點滴，1 1小時后增加到小時后增加到 0.2g/kg/min0.2g/kg/min并持續(xù)并持續(xù)2323小時小時 對照藥對照藥：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺2g/kg/min2g/kg/min靜脈點滴；靜脈點滴；1 1小時小時 后增加到后增加到4g/kg/min4g/kg/min并持續(xù)并持續(xù)2323小時小時中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2010年年 6月月24.939.2

11、4治療前后對比每搏輸出量增加率治療前后對比每搏輸出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悅文組（119）多巴酚丁胺組（109）P 0.05每搏輸出量增加率（每搏輸出量增加率（%）中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2010年年 6月月23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦組左西孟旦組（119）多巴酚丁胺組多巴酚丁胺組（109）左心室射血分數(shù)增加率P 0.05中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2010年年 6月月 研究目的：研究目的： 比較比較24小時靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對重度低心排血量小時靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺

12、對重度低心排血量心衰患者血流動力學及臨床預后的影響心衰患者血流動力學及臨床預后的影響 研究性質(zhì)研究性質(zhì)隨機、雙盲、平行組對照研究隨機、雙盲、平行組對照研究 用藥方法：用藥方法： 左西孟旦：左西孟旦：10min24g/Kg負荷量負荷量+0.1g/Kg/min維持量維持量多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min 研究終點研究終點一級終點：一級終點：24小時血流動力學改善小時血流動力學改善Lancet 2002; 360: 19620228%15%血流動力學達標率（血流動力學達標率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)Lancet 20

13、02; 360: 196202左西孟旦組左西孟旦組24H血流動力學達標率血流動力學達標率1顯著高于多巴酚丁胺組顯著高于多巴酚丁胺組P = 0022注釋注釋1：血流動力學達標率指患者心輸出量增加血流動力學達標率指患者心輸出量增加30%且肺動脈揳壓降低且肺動脈揳壓降低25%Lancet 2002; 360: 196202兩組用藥兩組用藥6個月后死亡率比較個月后死亡率比較20%25%30%35%40%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 81010

14、12121414心絞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦組（左西孟旦組（n=103）多巴酚丁胺組（多巴酚丁胺組（n=100）0 04 4事件發(fā)生例數(shù)（人）事件發(fā)生例數(shù)（人）左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組Anesth Analg 2007;104:766-773 * P0.05#CPB術(shù)：心肺旁路手術(shù)每搏指數(shù)（ml/m2）5040302010T0 T6 T12 T24 T48基線 CPB術(shù)#后15min整個手術(shù)結(jié)束多巴酚丁胺+左西孟旦組多巴酚丁胺+米力農(nóng)組*進入ICU后時間（小時）聯(lián)用多巴酚丁胺：左西孟旦持續(xù)增強肌力作用優(yōu)于米力農(nóng)聯(lián)用多巴酚丁胺：左西孟

15、旦持續(xù)增強肌力作用優(yōu)于米力農(nóng)左西孟旦組米力農(nóng)組研究目的：研究目的：持續(xù)持續(xù)左西孟旦間隔多次給藥能否給左西孟旦間隔多次給藥能否給慢性慢性失代償失代償心衰患者更多獲益？心衰患者更多獲益？給藥方法：給藥方法：每隔每隔3周使用一次，持續(xù)使用周使用一次，持續(xù)使用5次，每次次，每次24小時。小時。觀測指標：觀測指標：每次給藥之前后及末次給藥后每次給藥之前后及末次給藥后30天檢測天檢測ECG和各項和各項生化指標生化指標Heart 2006;92:17681772.Heart 2006;92:17681772.左西孟旦顯著改善癥狀、延緩心室重構(gòu)左西孟旦顯著改善癥狀、延緩心室重構(gòu)患者射血分數(shù)（%）患者NT-pr

16、oBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入選患者：慢性失代償心衰入選患者：慢性失代償心衰給藥方式：每隔給藥方式：每隔3周使用一次。持續(xù)使用周使用一次。持續(xù)使用5次。次。射血分數(shù)射血分數(shù) NT-proBNP水平水平【半衰期】原藥約為【半衰期】原藥約為1小時；活性代謝物長達小時；活性代謝物長達75-80小時小時藥物效應(yīng)可持續(xù)一周藥物效應(yīng)可持續(xù)一周【首劑負荷】【首劑負荷】6-12g/kg，緩慢靜脈推注，時間，緩慢靜脈推注，時間 不得小于不得小于10min【維持劑量】【維持劑量】0.05-0.2g/kg/min，持續(xù)靜脈滴，持續(xù)靜脈滴 注注24h藥代動力學特點藥代動力學特點給藥劑量給藥劑量 以以70kg體重體重為例：為例： 負荷劑量：負荷劑量：10g/kg 維持劑量：維持劑量：0.1g/kg/min 24小時用量：小時用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg） 規(guī)格：規(guī)格：5ml:12.5mg/5ml:12.5mg/支，需用支，需用5%5%的葡萄糖水配置。的葡萄糖水配置。 患者一