肺癌的早期診斷

1、肺癌的早期診斷肺癌的早期診斷內(nèi)容提要內(nèi)容提要腫瘤細胞生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細胞生物學(xué)基礎(chǔ)肺癌的流行特征肺癌的流行特征肺癌早期診斷肺癌早期診斷 肺癌的影像學(xué)檢查肺癌的影像學(xué)檢查 細胞學(xué)與病理學(xué)檢查細胞學(xué)與病理學(xué)檢查 分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)肺癌篩查肺癌篩查小結(jié)小結(jié) 什么是癌癥？什么是癌癥？l癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和組癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和組織織l癌癥的特點癌癥的特點:細胞不受控制的繁殖和生長細胞不受控制的繁殖和生長癌細胞能擴散并侵襲身體其它部位癌細胞能擴散并侵襲身體其它部位轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移信號傳導(dǎo)失常信號傳導(dǎo)失常自分泌生長因子增加自分泌生長因子增加基質(zhì)金屬酶

2、分泌增加基質(zhì)金屬酶分泌增加癌基因激活癌基因激活 / 抑癌基因失活抑癌基因失活血管生成因子分泌增加血管生成因子分泌增加生長因子生長因子 / 生長因子受體增加生長因子受體增加腫瘤形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細胞生物學(xué)腫瘤細胞生物學(xué)腫瘤細胞生物學(xué)腫瘤細胞生物學(xué)細胞復(fù)制過程細胞復(fù)制過程惡性轉(zhuǎn)化惡性轉(zhuǎn)化雙倍化雙倍化10 x106個細胞個細胞(20次的倍化次的倍化)腫瘤尚不可測量腫瘤尚不可測量10 x109個細胞個細胞(30次的倍化次的倍化)腫瘤包塊出現(xiàn)腫瘤包塊出現(xiàn)10 x1012個細胞個細胞(40次的倍化次的倍化)腫瘤重達腫瘤重達2 lb雙倍化雙倍化雙倍化雙倍化雙倍化雙倍化腫瘤細胞生

3、物學(xué)腫瘤細胞生物學(xué)致癌因子致癌因子細胞突變細胞突變血管形成血管形成遷移及浸潤遷移及浸潤毛細血管毛細血管/靜脈靜脈/淋巴管形成淋巴管形成粘附粘附微血管床捕獲微血管床捕獲栓塞與循環(huán)栓塞與循環(huán)向血管外組織間隙浸潤向血管外組織間隙浸潤對微環(huán)境的反應(yīng)對微環(huán)境的反應(yīng)腫瘤細胞增生腫瘤細胞增生血管形成血管形成轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至其他轉(zhuǎn)移至其他組織和器官組織和器官轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移多種細胞的移行多種細胞的移行（淋巴細胞，（淋巴細胞， 血小板）血小板）肺癌流行特征肺癌流行特征l高發(fā)病率高發(fā)病率 男性男性 : 第一第一 女性女性: 第二第二 19731990： 每年遞增每年遞增11.9 l高死亡率高死亡率 男性男性 : 第一第一

4、女性女性: 第一第一 晚期晚期 70%80% 5年存活率：年存活率： 10%13% 早期早期 10 5年生存率：年生存率： 8590 l肺癌是全球的常見的惡性腫瘤肺癌是全球的常見的惡性腫瘤l是絕大多數(shù)國家因癌癥死亡的首要原因是絕大多數(shù)國家因癌癥死亡的首要原因l是當(dāng)今世界對人類健康與生命威脅最大的惡性腫瘤是當(dāng)今世界對人類健康與生命威脅最大的惡性腫瘤l多中心、大樣本、病例多中心、大樣本、病例-對照研究或?qū)φ昭芯炕?和前瞻性研究證實，系和前瞻性研究證實，系統(tǒng)有效的篩查可以大大提高肺癌早診、早治率，提高治愈統(tǒng)有效的篩查可以大大提高肺癌早診、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量率，降低

5、死亡率，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量肺癌流行特征肺癌流行特征Worldwide Incidence of lung Cancer*Incidence per 100,000 population.male 54.8female 8.1male 75.9female 10.3male 39.3female 11.2male 47.6female 16.1male 34.7female 13.4male 12.9female 2.6male 29.1female 7.7male 69.6female 32.9male 19.3female 7.9male 55.1female 7.6Parkin DM,

6、 et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.5-year Survival Rates of Lung CancerParkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64. 7%12%21%13%8%8%10% 20%14%FemalesMales80604020 01930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 199780604020 01930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997UterusBreastPancreasOvaryStomachLung a

7、nd bronchusColon and rectumPancreasLiverProstateStomachLung and bronchus Colon and rectumLeukemiaRate per 100,000Rate per 100,000YearYear美國癌癥死亡率美國癌癥死亡率:無論男性還是女性，肺癌均為頭號致死腫瘤無論男性還是女性，肺癌均為頭號致死腫瘤Lung cancer - US incidence and mortality rates (1973-1996)1050100Incidence - malesMortality - malesIncidence -

8、 femalesMortality - femalesRate per 100,000 people(log scale)1974 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96Year of diagnosis/deathRies et al 1999 Epidemiological Characteristic of Lung Cancer中國第三次全國死因調(diào)查主要情況中國第三次全國死因調(diào)查主要情況 l腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩位死亡原因，分別占死亡腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩位死亡原因，分別占死亡總數(shù)的總數(shù)的22.45%和和22.32% 。l惡性腫瘤是城市首位死因（占

9、城市死亡總數(shù)的惡性腫瘤是城市首位死因（占城市死亡總數(shù)的25.0%），），農(nóng)村為第二位死因（占農(nóng)村為第二位死因（占21.0%）。）。l過去過去30年間，我國肺癌死亡率上升了年間，我國肺癌死亡率上升了465 。l肺癌肺癌已代替肝癌成為我國已代替肝癌成為我國首位首位惡性腫瘤死亡原因（占全部惡性腫瘤死亡原因（占全部惡性腫瘤死亡的惡性腫瘤死亡的22.7%）。）。中華人民共和國衛(wèi)生部，2008-04-29 肺癌自然發(fā)展過程肺癌自然發(fā)展過程l由吸煙所致肺癌，在一個細胞發(fā)生癌變后，大約需要由吸煙所致肺癌，在一個細胞發(fā)生癌變后，大約需要810 年才能生長到年才能生長到1.0cm直徑直徑l一個一個1.0cm 直徑

10、的非小細胞肺癌，直徑的非小細胞肺癌， 不經(jīng)任何治療的情況下，不經(jīng)任何治療的情況下，大約在大約在23 年內(nèi)死亡年內(nèi)死亡l一個由吸煙所致的非小細胞肺癌，在不經(jīng)任何治療的情況一個由吸煙所致的非小細胞肺癌，在不經(jīng)任何治療的情況下，其自然病程約下，其自然病程約1013 年年l肺癌的自然發(fā)展肺癌的自然發(fā)展 量變到質(zhì)變：暴露致癌劑量變到質(zhì)變：暴露致癌劑細胞轉(zhuǎn)化細胞轉(zhuǎn)化癌前病變癌前病變原原位癌位癌 質(zhì)變到量變：原位癌質(zhì)變到量變：原位癌腫瘤發(fā)展，侵襲，遠處轉(zhuǎn)移腫瘤發(fā)展，侵襲，遠處轉(zhuǎn)移肺癌的癌前病變肺癌的癌前病變l鱗狀上皮增生鱗狀上皮增生(dysplasia)：鱗癌的癌前病變鱗癌的癌前病變l非典型腺瘤樣增生非典型

11、腺瘤樣增生(atyppical adenomatous hyperplasia)：肺腺癌的癌肺腺癌的癌前病變前病變l彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生：彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生：類癌的癌前病變類癌的癌前病變l肺癌的癌前病變有肺癌的癌前病變有3 種可能的結(jié)果：種可能的結(jié)果： 進展到原位癌（進展到原位癌（ 10%20% ） 局限于上皮上持續(xù)不變局限于上皮上持續(xù)不變 病變逆轉(zhuǎn)消失病變逆轉(zhuǎn)消失l肺癌浸潤前病變包括肺癌浸潤前病變包括: 不典型支氣管上皮增生和原位癌不典型支氣管上皮增生和原位癌 原位癌原位癌 80%90 進展為浸潤癌進展為浸潤癌 10 自動逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定不變自動逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定不變（ 80%9

12、0% ）Mountain CF. Chest 1997; 111: 1710-1717NSCLC stages - an overviewDiseaseEarlyLocalizedAdvancedStage0IAIBIIAIIBIIIAIIIBIVTNMTIS N0 M0 (carcinoma in situ)T1 N0 M0T2 N0 M0T1 N1 M0T2 N1 M0T3 N0 M0T3 N1 M0T1-3 N2 M0T4, Any N, M0Any T, N3, M0Any T, Any N, M1肺癌的預(yù)后與診斷時的臨床分期相關(guān)肺癌的預(yù)后與診斷時的臨床分期相關(guān)l0期肺癌患者術(shù)后的期肺

13、癌患者術(shù)后的5年生存率可達年生存率可達90% 以上以上lIA期肺癌患者術(shù)后期肺癌患者術(shù)后5 年生存率為年生存率為60%l而而II- IV期病人總的期病人總的5 年生存率則從年生存率則從40%下降到下降到5% 以下以下lIA期肺癌患者未經(jīng)治療者期肺癌患者未經(jīng)治療者5年生存率僅為年生存率僅為10%，局限性肺切，局限性肺切除者效果亦較差除者效果亦較差l在肺癌高危人群中實施篩查在肺癌高危人群中實施篩查l在在NSCLC 的的 I 期可治愈的階段發(fā)現(xiàn)并進行治療期可治愈的階段發(fā)現(xiàn)并進行治療胸部胸部X 光照片光照片l胸部胸部X 光照片成為診斷肺部疾病的重要方法光照片成為診斷肺部疾病的重要方法l胸腔胸腔X線檢查

14、的敏感性大約是直徑線檢查的敏感性大約是直徑1 cm 以上的結(jié)節(jié)性病變以上的結(jié)節(jié)性病變l缺點：是組織結(jié)構(gòu)互相重疊成像，對肺門區(qū)、縱隔旁，心缺點：是組織結(jié)構(gòu)互相重疊成像，對肺門區(qū)、縱隔旁，心臟后，近橫膈區(qū)等部位的病變難于顯示臟后，近橫膈區(qū)等部位的病變難于顯示l目前研究表明目前研究表明X 線胸片不能發(fā)現(xiàn)的隱蔽區(qū)的肺癌占線胸片不能發(fā)現(xiàn)的隱蔽區(qū)的肺癌占8.1%19.0%l對提高早期肺癌篩出率，降低肺癌死亡率收效甚微對提高早期肺癌篩出率，降低肺癌死亡率收效甚微早期診斷早期診斷影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查早期診斷早期診斷影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查l螺旋螺旋CT可發(fā)現(xiàn)可發(fā)現(xiàn)0.1-0.5 cm的小結(jié)節(jié)的小結(jié)節(jié)l能夠精確顯示

15、肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的細微結(jié)構(gòu)和邊緣特征能夠精確顯示肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的細微結(jié)構(gòu)和邊緣特征lHenschke (2001) 采用低劑量螺旋采用低劑量螺旋CT對對1000例例60歲以上、吸煙指數(shù)大歲以上、吸煙指數(shù)大于于200的志愿者進行普查的志愿者進行普查 CT發(fā)現(xiàn)肺癌發(fā)現(xiàn)肺癌27例例 (是胸片發(fā)現(xiàn)的是胸片發(fā)現(xiàn)的4倍倍) 其中其中I期肺癌期肺癌23例例 (是胸片發(fā)現(xiàn)的是胸片發(fā)現(xiàn)的6倍倍) CT發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)的27例，例，26例例(96%)能手術(shù)切除能手術(shù)切除 極大地改善了肺癌患者的預(yù)后極大地改善了肺癌患者的預(yù)后l國際早期肺癌行動計劃國際早期肺癌行動計劃 (2005) 采用低劑量螺旋采用低劑量螺旋CT對無癥狀高危人群篩

16、對無癥狀高危人群篩查發(fā)現(xiàn)了查發(fā)現(xiàn)了458例肺癌例肺癌 其中其中80 為為I期期 行手術(shù)治療的肺癌患者行手術(shù)治療的肺癌患者8年生存率為年生存率為95-98螺旋螺旋CTPET (正電子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描) - CTl腫瘤細胞腫瘤細胞葡萄糖代謝水平增加葡萄糖代謝水平增加 對注入體內(nèi)的放射性對注入體內(nèi)的放射性18F-脫氧葡萄糖脫氧葡萄糖 (18F-FDG)攝取率增加攝取率增加(呈正相關(guān)呈正相關(guān))l PETPET有助于胸片或有助于胸片或CTCT檢查發(fā)現(xiàn)病變的定性診斷，以及肺癌檢查發(fā)現(xiàn)病變的定性診斷，以及肺癌治療前后的療效判斷治療前后的療效判斷l(xiāng)腫瘤的診斷的敏感性為腫瘤的診斷的敏感性為95 ,

17、 特異性為特異性為80，縱隔分期準，縱隔分期準確性達確性達90%l由于由于PET高陰性預(yù)計值，對高陰性預(yù)計值，對PET陰性病變僅推薦放射學(xué)隨陰性病變僅推薦放射學(xué)隨訪，而不需做活檢訪，而不需做活檢lPET-CT融合融合CT提供的高分辨率解剖信息和提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的所提供的生化信息，提高了對病變性質(zhì)和病變部位診斷的準確性生化信息，提高了對病變性質(zhì)和病變部位診斷的準確性早期診斷早期診斷影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查Positive Electron Tomography (PET) -CTl白光纖維支氣管鏡白光纖維支氣管鏡(white-light bronchoscopy，WLB)檢檢查主

18、要用于中心型肺癌篩查查主要用于中心型肺癌篩查l可以獲得組織學(xué)和細胞學(xué)的標本可以獲得組織學(xué)和細胞學(xué)的標本l中心型肺癌纖維支氣管鏡的檢出率可達中心型肺癌纖維支氣管鏡的檢出率可達95%以上以上l周圍型只有周圍型只有50%的檢出率的檢出率l對早期肺癌，尤其是癌前病變和原位癌難以發(fā)現(xiàn)對早期肺癌，尤其是癌前病變和原位癌難以發(fā)現(xiàn)早期診斷早期診斷影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查白光纖維支氣管鏡檢查（白光纖維支氣管鏡檢查（WLB）熒光纖維支氣管鏡檢查（熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）l對白光纖維支氣管鏡（對白光纖維支氣管鏡（WLB）不能觀察）不能觀察到的可疑部位進行定位活檢和局部處理，到的可疑部位進行定位活檢和局部處理，提

19、高肺癌早期診斷的陽性率提高肺癌早期診斷的陽性率l光敏物質(zhì)血卟啉衍生物光敏物質(zhì)血卟啉衍生物(HgD)靜脈注入人靜脈注入人體后，因體后，因HgD與癌細胞有較強的親和力，與癌細胞有較強的親和力，在給藥在給藥2472 h熒光纖支鏡檢查熒光纖支鏡檢查l400440nm藍光照射下，正常組織藍光照射下，正常組織綠綠光，原位癌或早期浸潤癌光，原位癌或早期浸潤癌紅光紅光l機理：可能是腫瘤上皮細胞增厚、血流增機理：可能是腫瘤上皮細胞增厚、血流增 多多早期診斷早期診斷影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查熒光纖維支氣管鏡熒光纖維支氣管鏡(Lung imaging fluorescence bronchoscope, LIFB)lLa

20、m 用用WLB和和LIFB檢查檢查233例肺癌高危人群者，顯示診斷的敏感性例肺癌高危人群者，顯示診斷的敏感性 中重度不典型增生中重度不典型增生 原位癌原位癌 WLB 38.5% 40% LIFB 73.1% 91.4%WLBLIFB氣管內(nèi)鏡超聲氣管內(nèi)鏡超聲( (EBUS) )l EBUS對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內(nèi)、氣管黏膜下生長的對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內(nèi)、氣管黏膜下生長的腫瘤有重要作用腫瘤有重要作用lHerth通過通過131例患者研究發(fā)現(xiàn)，對氣管外腫瘤診斷例患者研究發(fā)現(xiàn)，對氣管外腫瘤診斷 EBUS CT 敏感性敏感性 89% 75% 特異性特異性 100% 28 % 準確性準確性 94% 5

21、1 %早期診斷早期診斷影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查氣管內(nèi)鏡超聲介導(dǎo)細針活檢（氣管內(nèi)鏡超聲介導(dǎo)細針活檢（EBUS-FNAEBUS-FNA）l對于中心部位的腫瘤的診斷、縱隔淋巴結(jié)的分析及檢測腫瘤的外侵，對于中心部位的腫瘤的診斷、縱隔淋巴結(jié)的分析及檢測腫瘤的外侵，EUS-FNA是一種準確、安全、創(chuàng)傷極小的侵入性檢查手段是一種準確、安全、創(chuàng)傷極小的侵入性檢查手段lAnnema對對32例纖維支氣管鏡檢查為陰性、位于中心部位的腔外型肺例纖維支氣管鏡檢查為陰性、位于中心部位的腔外型肺癌，用癌，用EUS-FNA，有，有31例確診為肺癌例確診為肺癌(97 %)，且檢查者無并發(fā)癥發(fā)生，且檢查者無并發(fā)癥發(fā)生早期診斷早期診斷

22、影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查支氣管內(nèi)超聲可見一異常回聲區(qū)超聲引導(dǎo)下穿刺針刺入粘膜超聲實時引導(dǎo)下穿刺針刺入病灶 Bronchoscopic View of a Transbronchial Needle Aspiration of a Subcarinal NodeHerth FJ. Eur Respir J 2006涂片可見癌細胞cancer cells found in the TBNA tissue samples 常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查l具有簡便易行、安全無痛，可重復(fù)多次檢查，在臨床應(yīng)用已具有簡便易行、安全無痛，可重復(fù)多次檢查，在臨床應(yīng)用已80年年l可系統(tǒng)動態(tài)地觀察上皮細胞從不

23、典型增生到癌前期病變直至發(fā)展為浸潤癌的連可系統(tǒng)動態(tài)地觀察上皮細胞從不典型增生到癌前期病變直至發(fā)展為浸潤癌的連續(xù)漸變過程，能查到其他方法不易發(fā)現(xiàn)的隱性肺癌，是肺癌早期診斷的主要手續(xù)漸變過程，能查到其他方法不易發(fā)現(xiàn)的隱性肺癌，是肺癌早期診斷的主要手段之一段之一l檢查是建立在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的判斷，往往因痰標本中腫瘤細胞過少且易變性、檢查是建立在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的判斷，往往因痰標本中腫瘤細胞過少且易變性、組織變異和形態(tài)上的不典型增生而致組織變異和形態(tài)上的不典型增生而致 陽性檢出率低且不穩(wěn)定陽性檢出率低且不穩(wěn)定l準確性還受到其它許多因素的影響，如：痰標本的留取和處理方法、涂片制作、準確性還受到其它許多因素的影

24、響，如：痰標本的留取和處理方法、涂片制作、染色技巧、讀片水平等染色技巧、讀片水平等l該方法主要適應(yīng)于中心型肺癌的診斷，對鱗癌和小細胞肺癌的檢出率高，大約該方法主要適應(yīng)于中心型肺癌的診斷，對鱗癌和小細胞肺癌的檢出率高，大約為為50% ，對周圍型肺癌較低，對周圍型肺癌較低l痰細胞學(xué)早期肺癌的敏感性僅為痰細胞學(xué)早期肺癌的敏感性僅為20% 30%，可靠性差距較大，為，可靠性差距較大，為13% 82%l最大的局限性在于對于早期肺癌存在無法定位，進而無法治療的問題最大的局限性在于對于早期肺癌存在無法定位，進而無法治療的問題早期診斷早期診斷細胞學(xué)與病理學(xué)檢查細胞學(xué)與病理學(xué)檢查痰薄層液基細胞學(xué)技術(shù)痰薄層液基細

25、胞學(xué)技術(shù)l1996 年美國年美國FDA 批準薄層液基細胞學(xué)技術(shù)應(yīng)用于痰檢批準薄層液基細胞學(xué)技術(shù)應(yīng)用于痰檢l目前有目前有Thin-Prep 檢測系統(tǒng)和檢測系統(tǒng)和AutoCyte-Prep 檢測系統(tǒng)檢測系統(tǒng)l把痰標本經(jīng)過離心、分層等技術(shù)將細胞團塊松散并與黏性碎片分開，把痰標本經(jīng)過離心、分層等技術(shù)將細胞團塊松散并與黏性碎片分開，細胞單個分布在樣本中細胞單個分布在樣本中l(wèi)單個細胞被均勻地轉(zhuǎn)移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成觀單個細胞被均勻地轉(zhuǎn)移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成觀察清晰的薄層涂片察清晰的薄層涂片lFischler 等對等對152 例經(jīng)常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查結(jié)果不明確者，例經(jīng)常規(guī)

26、痰脫落細胞學(xué)檢查結(jié)果不明確者， 用痰液用痰液基細胞學(xué)技術(shù)重檢，基細胞學(xué)技術(shù)重檢，145 例（例（95%）檢測結(jié)果與術(shù)后病理檢查一致）檢測結(jié)果與術(shù)后病理檢查一致lLeung 等對等對230 份標本檢查顯示，份標本檢查顯示， 液基細胞學(xué)檢查的敏感性為液基細胞學(xué)檢查的敏感性為97.6%， 特異性為特異性為92.9%，陽性預(yù)測值為，陽性預(yù)測值為93%l液基細胞學(xué)技術(shù)對于診斷早期和疑似肺癌病例，液基細胞學(xué)技術(shù)對于診斷早期和疑似肺癌病例， 明顯優(yōu)于常規(guī)痰脫落明顯優(yōu)于常規(guī)痰脫落細胞學(xué)技術(shù)細胞學(xué)技術(shù)早期診斷早期診斷細胞學(xué)與病理學(xué)檢查細胞學(xué)與病理學(xué)檢查肺癌早期分子標志物檢測肺癌早期分子標志物檢測癌胚抗原癌胚抗原

27、 carcino-embryonic antigen (CEA)lCEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異性腫瘤標志物性腫瘤標志物l有有30 70 的肺癌的肺癌CEA水平升高水平升高lCEA的水平與疾病預(yù)后及治療效果密切相關(guān)的水平與疾病預(yù)后及治療效果密切相關(guān)lPlavec測定原發(fā)性肺癌患者胸水中測定原發(fā)性肺癌患者胸水中CEA值，陽性率值，陽性率60 ，特異性為特異性為90 lCEA對診斷肺腺癌的臨床價值較大對診斷肺腺癌的臨床價值較大lCEA陰性不能排除肺癌，若陰性不能排除肺癌，若CEA明顯陽性要高度懷疑肺癌明顯陽性要高度懷疑肺癌早期診斷

28、早期診斷分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標志物檢測肺癌早期分子標志物檢測端粒酶端粒酶 （telomerase）l一種特殊的反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身一種特殊的反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身RNA為模板，反轉(zhuǎn)錄合成為模板，反轉(zhuǎn)錄合成具的重復(fù)具的重復(fù)DNA序列染色體末端的端粒序列染色體末端的端粒DNA，以保持端粒的，以保持端粒的長度，從而使體細胞得以無限分裂長度，從而使體細胞得以無限分裂l研究表明，端粒酶陽性率：肺癌組織（研究表明，端粒酶陽性率：肺癌組織（94%）、支氣管刷）、支氣管刷落細胞（落細胞（91.3%）、）、BALF （86.7%）l有研究發(fā)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn) 在肺癌的極早期，甚至在吸煙或有吸煙史的患在肺

29、癌的極早期，甚至在吸煙或有吸煙史的患者癌前期就可以檢測到端粒酶者癌前期就可以檢測到端粒酶l端粒酶作為新的肺癌標志物而應(yīng)用于肺癌的早期診斷端粒酶作為新的肺癌標志物而應(yīng)用于肺癌的早期診斷早期診斷早期診斷分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)核內(nèi)不均一核糖蛋白核內(nèi)不均一核糖蛋白(hnRNP)lhnRNP是一種核內(nèi)是一種核內(nèi)RNA 結(jié)合蛋白，結(jié)合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中兩種主要是其核心蛋白中兩種主要的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)l它的異常表達可使它的異常表達可使DNA 的轉(zhuǎn)錄翻譯過程失去正?？刂?，導(dǎo)致癌癥的發(fā)的轉(zhuǎn)錄翻譯過程失去正?？刂?，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生生lhnRNP B1 過表達見于非常早期的人肺癌中，過表達見于非常早期

30、的人肺癌中， Sueoka (2001) 報道在報道在期肺癌期肺癌的組織樣本中抗的組織樣本中抗hnRNP B1 抗體抗體100%染色陽性，染色陽性，X 線檢查為線檢查為隱匿性肺癌（鱗癌）隱匿性肺癌（鱗癌）中有中有58.1%染色呈陽性，染色呈陽性， 而支氣管發(fā)育異常組織而支氣管發(fā)育異常組織有有63.6%陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)lhnRNP B1作為肺癌，尤其是鱗癌，的早期診斷的重要的標志物作為肺癌，尤其是鱗癌，的早期診斷的重要的標志物早期診斷早期診斷分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標志物檢測肺癌早期分子標志物檢測p16 基因甲基化基因甲基化lP16 基因系細胞周期依賴性激酶基因系細胞周期依賴性激

31、酶4（CDK4）抑制蛋白基因，）抑制蛋白基因，P16 蛋白蛋白通過抑制通過抑制CDK4的催化活性，從而抑制細胞增殖的催化活性，從而抑制細胞增殖lP16基因甲基化失活，則基因甲基化失活，則CDK4活性增高，細胞的增殖不能受到有效的活性增高，細胞的增殖不能受到有效的抑制而發(fā)生癌變抑制而發(fā)生癌變lBelinsky（1998）發(fā)現(xiàn)鱗癌病灶）發(fā)現(xiàn)鱗癌病灶75出現(xiàn)出現(xiàn)P16基因甲基化，而細胞過基因甲基化，而細胞過度增生（度增生（17 ）、鱗狀化生（）、鱗狀化生（24）、原位癌（）、原位癌（50）lP16 甲基化在腫瘤組織及癌前病灶均有發(fā)生，提示檢測甲基化在腫瘤組織及癌前病灶均有發(fā)生，提示檢測P 基因甲基化

32、基因甲基化能早期診斷肺癌能早期診斷肺癌l是肺癌早期診斷中重要的生物標志物是肺癌早期診斷中重要的生物標志物早期診斷早期診斷分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標志物檢測肺癌早期分子標志物檢測l將分子生物學(xué)的知識和技術(shù)用于肺癌的早期診斷，提高早期肺癌的檢將分子生物學(xué)的知識和技術(shù)用于肺癌的早期診斷，提高早期肺癌的檢出率是當(dāng)今研究的熱點出率是當(dāng)今研究的熱點l關(guān)鍵是確定對肺癌早期診斷較特異和敏感的標志物關(guān)鍵是確定對肺癌早期診斷較特異和敏感的標志物l現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的肺癌標志物還有現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的肺癌標志物還有FHIT 基因缺失、基因缺失、Survivin基因異常表達、基因異常表達、ERCC2/XPD多態(tài)性、多態(tài)性

33、、K-ras基因突變、基因突變、P53基因突變、基因突變、DNA微衛(wèi)星標微衛(wèi)星標志等位基因丟失志等位基因丟失l這些篩檢肺癌的重要標志物的改變可能是肺癌的早期事件這些篩檢肺癌的重要標志物的改變可能是肺癌的早期事件l通過各種新的敏感的基因診斷技術(shù)，檢測痰液，支氣管肺泡灌洗液和通過各種新的敏感的基因診斷技術(shù)，檢測痰液，支氣管肺泡灌洗液和外周血中基因表達的異常，外周血中基因表達的異常， 可為肺癌高危人群提供可能的早期診斷和可為肺癌高危人群提供可能的早期診斷和篩選手段篩選手段早期診斷早期診斷分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)l基因芯片基因芯片(gene chip)是指將許多特定的寡核苷酸片段或基因片段作為是指

34、將許多特定的寡核苷酸片段或基因片段作為探針，通過激光共聚焦熒光檢測，迅速將某個或幾個基因與疾病聯(lián)系探針，通過激光共聚焦熒光檢測，迅速將某個或幾個基因與疾病聯(lián)系起來起來l基因芯片技術(shù)的主要優(yōu)點是信息量大，目前一張基因芯片一次可對數(shù)基因芯片技術(shù)的主要優(yōu)點是信息量大，目前一張基因芯片一次可對數(shù)千上萬個不同的已知或未知其意義的靶基因片段進行分析，獲得幾十千上萬個不同的已知或未知其意義的靶基因片段進行分析，獲得幾十幾百個差異表達的基因幾百個差異表達的基因lGoodwin（2001） 以正常組織作對照，用基因芯片對以正常組織作對照，用基因芯片對3例支氣管例支氣管-肺泡肺泡癌基因表達進行了研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共有癌基因表達進行了研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共有18條基因呈異常表達，其中條基因呈異常表達，其中12條高表達，大于或等于正常組織的兩倍；另條高表達，大于或等于正常組織的兩倍；另6條為低表達，為正常組織條為低表達，為正常組織的的1/5或更少或更少早期診斷早期診斷分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)基因芯片技術(shù)基因芯片技術(shù)l從蛋白質(zhì)組學(xué)（從蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）的角度，腫瘤性疾病被認為是一種蛋白質(zhì)）的角度，腫瘤性疾病被認為是一種蛋白質(zhì)缺陷病缺陷病l蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以高通量的篩選腫瘤不同發(fā)展階段基因表達的各種蛋白可以高通量的篩選腫