分子生物學(xué)第四章核苷酸代謝

1、目錄目錄第第8 8章章 核苷酸代謝核苷酸代謝Metabolism of Nucleotides濱州醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室濱州醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室孔麗君孔麗君目錄目錄 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。 人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。需物質(zhì)。 食物中不缺乏核酸，食物核酸不利用。食物中不缺乏核酸，食物核酸不利用。概述概述目錄目錄核苷酸的分布核苷酸的分布廣泛廣泛,以以5-核苷酸形式存在核苷酸形式存在,5-ATP含量最高含量最高細(xì)

2、胞中細(xì)胞中RNA濃度遠(yuǎn)大于濃度遠(yuǎn)大于DNA細(xì)胞分裂周期中細(xì)胞分裂周期中,細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)DNA含量波動(dòng)大含量波動(dòng)大,RNA濃度相對(duì)穩(wěn)定濃度相對(duì)穩(wěn)定不同類(lèi)型細(xì)胞中各種核苷酸含量有差異不同類(lèi)型細(xì)胞中各種核苷酸含量有差異,但總量但總量變化不大變化不大目錄目錄n 核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶排出，很排出，很少利用少利用(磷酸二酯酶磷酸二酯酶)RNA酶酶DNA酶酶( (磷酸單酯酶磷酸單酯酶) )( (水解或磷酸解水解或磷酸解) )（或磷酸

3、戊糖）（或磷酸戊糖）目錄目錄AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)目錄目錄n 核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用 作為作為DNADNA、RNARNA合成的原料：最主要的功能合成的原料：最主要的功能 體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式 參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié) cAMP, cGMP作為信息分子作為信息分子 組成輔酶：組成輔酶：AMP是某些輔酶的組成成分，如是某些輔酶的組成成分，如NAD+、NADP+,FAD, CoA 活化中間代謝物：活化中間代謝物：UDPG, CDP-DG, SAMATP-主要形式；主要形式；GTP-蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成UTP-糖原合成；糖原

4、合成；CTP-磷脂合成磷脂合成目錄目錄第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 Metabolism of Purine Nucleotides目錄目錄n嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP目錄目錄一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑補(bǔ)救合成兩種途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸。單的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸。n 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis)n 補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway)利用磷

5、酸核糖、氨基酸、一碳單位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。成嘌呤核苷酸。目錄目錄 肝肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是其次是小腸和胸腺小腸和胸腺，而，而腦、骨髓腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成n 哺乳動(dòng)物合成部位哺乳動(dòng)物合成部位從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。都能合成嘌呤堿。 目錄目錄n 嘌呤堿合成的元素來(lái)源嘌呤堿合

6、成的元素來(lái)源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚０坊０坊└拾碑?dāng)中站甘氨當(dāng)中站, 谷氮坐兩邊谷氮坐兩邊,左上天冬氨左上天冬氨, 頭頂頭頂CO2目錄目錄合成的合成的原料原料: PP-1-R-5-P、一碳單位、一碳單位、 ATP、CO2、甲?；被帷⒓柞；被岷铣傻暮铣傻倪^(guò)程過(guò)程: 兩個(gè)階段兩個(gè)階段,1. 次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成的合成 2. 腺苷酸腺苷酸(AMP)和鳥(niǎo)苷酸和鳥(niǎo)苷酸(GMP)的合成的合成目錄目錄R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成

7、酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 ATP GTP目錄目錄 IMP的合成過(guò)程的合成過(guò)程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IMP生成總反應(yīng)過(guò)程生成總反應(yīng)過(guò)程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代

8、琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶 AMP和和GMP的生成的生成目錄目錄AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶目錄目錄 是在磷酸核糖分子上逐步合成的，是在磷酸核糖分子上逐步合成的，R-5-P來(lái)自葡來(lái)自葡萄糖代謝，萄糖代謝，G對(duì)核酸合成非常重要，對(duì)核酸合成非常重要， PRPP是是5-磷酸核糖的活性供體。磷酸核糖的活性供體。 先合成先合成 IMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成 AMP或或GMP。 合成消耗大量能量：合成消耗大量能量：IMP的合成需的合成需5個(gè)個(gè)ATP，6個(gè)個(gè)高能磷酸鍵。高能磷酸鍵。AMP 或或GMP的合成又需的合成又

9、需1個(gè)個(gè)ATP。 合成需要大量氨基酸做原料合成需要大量氨基酸做原料n 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)目錄目錄從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和和交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)目錄目錄( (二二) )嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine pho

10、sphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)n 參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶目錄目錄腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成過(guò)程合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP目錄目錄n 補(bǔ)救合成的生理意義

11、補(bǔ)救合成的生理意義 節(jié)省：節(jié)?。貉a(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。和一些氨基酸的消耗。 體內(nèi)某些組織器官，如體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓腦、骨髓等只能等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。目錄目錄臨床聯(lián)系臨床聯(lián)系Lesch-Nyhan 萊萊-尼綜合征尼綜合征,自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征HGPRT基因缺陷基因缺陷-罕見(jiàn)的性染色體罕見(jiàn)的性染色體X連鎖遺傳病連鎖遺傳病疾病生化本質(zhì)疾病生化本質(zhì): 嘌呤合成過(guò)多，明顯的高尿酸血癥，痛風(fēng)伴嘌呤合成過(guò)多，明顯的高尿酸血癥，痛風(fēng)伴為，為，有有自毀容貌。自毀容貌。大腦癱瘓、智力減退、舞蹈手足綜合征大腦癱瘓、智力減退、舞蹈手

12、足綜合征 , 身體身體和精神發(fā)育遲緩和精神發(fā)育遲緩 , 有咬指咬唇的強(qiáng)迫性自殘行有咬指咬唇的強(qiáng)迫性自殘行 目錄目錄自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征目錄目錄（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3目錄目錄（四）脫氧核糖核苷酸的生成（四）脫氧核糖核苷酸的生成（N代表代表A、G、U、C等堿基）等堿基）在核苷二磷酸水平在核苷二磷酸水平被還原而成被還原而成脫掉的脫掉的O需要兩個(gè)需要兩個(gè)H，生成，生成H2O目錄目錄dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + A

13、DP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸核糖核苷酸還原酶還原酶，Mg2+還原型還原型硫氧化硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)目錄目錄NDPdNDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶ADPdADP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶GDPdGDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶UDPdUDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶CDPdCDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶TDPdTDP目錄目錄dNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶激酶激酶

14、dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶激酶dADP+ATPdATP +ADP激酶激酶dTTP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶磷酸酶目錄目錄UMPUDP dUDPUTP dUMPCTP dTMP還原酶還原酶TMP合成酶合成酶目錄目錄（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物。或葉酸等的類(lèi)似物。嘌呤類(lèi)似物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥(niǎo)嘌呤巰基鳥(niǎo)嘌呤8- 8-氮雜鳥(niǎo)嘌

15、呤等氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等目錄目錄 嘌嘌呤呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物 采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制或采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真以假亂真”等方式等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成酸的合成, 從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成的生物合成. 由于腫瘤的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛由于腫瘤的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛, 因此抗代謝物可用于腫瘤的化療。因此抗代謝物可用于腫瘤的化療。目錄目錄1. 嘌呤類(lèi)似物嘌呤類(lèi)似物8-氮

16、雜鳥(niǎo)嘌呤氮雜鳥(niǎo)嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巰基鳥(niǎo)嘌呤巰基鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤巰基嘌呤（6-MP）目錄目錄6-巰基嘌呤的作用：巰基嘌呤的作用：1 1、6MP6MP磷酸核糖化生成磷酸核糖化生成6MP6MP核苷酸，抑制核苷酸，抑制IMPIMP轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成成AMPAMP及及GMPGMP。3 3、 反饋抑制：反饋抑制：PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，酰胺轉(zhuǎn)移酶，干擾磷酸干擾磷酸核糖胺核糖胺的生成，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成的生成，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成途徑。途徑。2 2、競(jìng)爭(zhēng)性抑制：、競(jìng)爭(zhēng)性抑制：次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥(niǎo)嘌呤磷鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移

17、酶酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRTHGPRT, ,使使PRPPPRPP分子中的分子中的磷酸核糖不能向磷酸核糖不能向G G或次黃嘌呤或次黃嘌呤H H轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移，阻止了補(bǔ)救合成途徑。阻止了補(bǔ)救合成途徑。目錄目錄2、葉酸類(lèi)似物、葉酸類(lèi)似物 抑制有一碳單位參與的反應(yīng)抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨喋呤，氨喋呤R=CH3，氨甲喋呤氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOHHNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氫葉酸四氫葉酸目錄目錄氨蝶呤及甲氨蝶呤氨蝶呤及甲氨蝶呤MTX的作用：的作用： 葉酸的類(lèi)似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原

18、酶，葉酸的類(lèi)似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，葉酸不能還原成四氫葉酸嘌呤分子中來(lái)自一碳葉酸不能還原成四氫葉酸嘌呤分子中來(lái)自一碳單位的單位的C8及及C2得不到供應(yīng)，抑制嘌呤核苷酸的合成得不到供應(yīng)，抑制嘌呤核苷酸的合成.目錄目錄3、氨基酸類(lèi)似物、氨基酸類(lèi)似物 抑制有抑制有Gln參與的反應(yīng)參與的反應(yīng)H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+ NCH2COCH2CHCOOHONH2N+ NCH2CCH2CH2CHCOOHONH2谷氨酰胺谷氨酰胺氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸目錄目錄甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷

19、氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目目 錄錄目錄目錄二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝H2OPRPP核苷酸核苷酸

20、酶Pi核苷核苷磷酸化酶Pi嘌呤堿磷酸戊糖途徑R-1-PR-5-P補(bǔ)救途徑氧化尿酸目錄目錄嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化黃嘌呤氧化酶酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶uric acid目錄目錄血尿酸血尿酸 8 mg/dl結(jié)晶結(jié)晶 沉積組織沉積組織 （gout） 正常人血漿尿酸含量：正常人血漿尿酸含量：0.120.36mmol/L 男男: 0.27mmol/L, 女女:0.21mmol/L 以尿酸及其鈉鹽形式存在以尿酸及其鈉鹽形式存在, 均難溶于水均難溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出結(jié)晶析出結(jié)晶, 沉積在關(guān)節(jié)和

21、軟骨等處沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處 痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥目錄目錄進(jìn)食高嘌呤膳食時(shí)進(jìn)食高嘌呤膳食時(shí)體內(nèi)核酸大量分解體內(nèi)核酸大量分解(白血白血病病,惡性腫瘤化療時(shí)）惡性腫瘤化療時(shí)）腎臟疾病尿酸排泄障礙腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸血中尿酸臨床上用別嘌呤醇治療臨床上用別嘌呤醇治療目錄目錄尿酸結(jié)晶尿酸結(jié)晶痛風(fēng)結(jié)節(jié)痛風(fēng)結(jié)節(jié)目錄目錄n 痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇目錄目錄第二節(jié)第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides目

22、錄目錄n 嘧啶合成的元素來(lái)源嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸NH2HCH2CHOOCHOOCAspCO2Gln目錄目錄n 嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)目錄目錄（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連生成先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連生成嘧啶核苷酸。嘧啶核苷酸。先合成先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成dTMP和和CTP。特點(diǎn)特點(diǎn)目錄目錄嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑補(bǔ)救合成兩條途徑嘧

23、啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡(jiǎn)單酸簡(jiǎn)單n 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸和天冬氨酸 目錄目錄n 合成過(guò)程合成過(guò)程 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸目錄目錄氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I、 II的比較的比較分布分布線粒體線粒體(肝肝)胞液胞液(各種細(xì)胞各種細(xì)胞)氮源氮源氨氨谷氨酰胺谷氨酰胺變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸無(wú)無(wú)變構(gòu)抑制劑變構(gòu)抑制劑無(wú)無(wú)UMP(哺乳動(dòng)物哺乳動(dòng)物)功能

24、功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成(CPS-I)(CPS-II)目錄目錄CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無(wú)無(wú)分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無(wú)無(wú)分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別孔麗君，氨基酸代謝濱州醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室目錄

25、目錄 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi目錄目錄CTP的合成的合成 是在三磷酸水平上進(jìn)行的。是在三磷酸水平上進(jìn)行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP目錄目錄 dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶

26、dUDPCTPCDPdCDPdCMP目錄目錄dTMP或或TMP的生成的生成是在一磷酸水平上進(jìn)行的。是在一磷酸水平上進(jìn)行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+ H+FH2目錄目錄2.從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP + CO2 + GlnPRPPUTPCTPATP + R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳動(dòng)物細(xì)菌PRPPAsp由合成產(chǎn)物對(duì)由合成產(chǎn)物對(duì)3個(gè)關(guān)鍵酶?jìng)€(gè)關(guān)鍵酶的的負(fù)反饋負(fù)反饋調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)

27、天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶PRPP合成酶合成酶CPS-II目錄目錄核核苷苷酸酸的的從從頭頭合合成成概概況況GlyAspCO2 + Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTP5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPGTPATPAMPGMPIMPGlnGln一碳單位一碳單位一碳單位一碳單位CO2Asp目錄目錄（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷

28、激酶胸苷激酶TMP +ADP 胸苷激酶在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高；惡性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度相關(guān)。目錄目錄嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶乳清酸乳清酸嘧啶嘧啶+PRPP胞嘧啶胞嘧啶嘧啶核苷嘧啶核苷+ATP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+ADP核苷激酶核苷激酶胸苷激酶胸苷激酶,TK與惡性腫瘤與惡性腫瘤目錄目錄嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較相同點(diǎn)相同點(diǎn)1. 合成原料基本相同合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位對(duì)高等動(dòng)物來(lái)說(shuō)合成部位對(duì)高等動(dòng)物來(lái)說(shuō),主要在肝臟主要在肝臟

29、3. 都有都有2種合成途徑種合成途徑(從頭和補(bǔ)救途徑從頭和補(bǔ)救途徑) 4. 都是先合成一個(gè)與之有關(guān)的核苷酸都是先合成一個(gè)與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸不同點(diǎn)不同點(diǎn)1. 在在5-P -R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)2. 最先合成的核苷酸是最先合成的核苷酸是 IMP3. 在在IMP基礎(chǔ)上完成基礎(chǔ)上完成AMP和和GMP的合成的合成1. 先合成嘧啶環(huán)再與先合成嘧啶環(huán)再與 5-P-R結(jié)合結(jié)合2. 先合成先合成UMP3. 以以UMP為基礎(chǔ)為基礎(chǔ), 完成完成CTP, dTMP的合成的合成 目錄目錄5-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADP

30、GDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的從頭合成過(guò)程總結(jié)核苷酸的從頭合成過(guò)程總結(jié)dUDPdCMPdUMP總結(jié)總結(jié)目錄目錄核核苷苷酸酸的的合合成成及及相相互互關(guān)關(guān)系系目錄目錄（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物n嘧啶類(lèi)似物嘧啶類(lèi)似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)目錄目錄5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破壞破壞 RNA的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)目錄目錄n某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類(lèi)似物

31、某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類(lèi)似物HO目錄目錄UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷葉酸類(lèi)似物氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸（干擾絲氨酸生成N5,N10-甲烯FH4）n氨基酸類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物目錄目錄v關(guān)鍵酶及代謝的關(guān)鍵點(diǎn)，都作為抗 代謝藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)，控制好可以 控制某些細(xì)胞的增殖。目錄目錄二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶目錄目錄嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸磷酸酶磷酸酶嘧啶核苷

32、嘧啶核苷核苷酶核苷酶嘧啶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCCHCHNOHNH3COHNCCH2CH2NOHNADPH+H+NADP+H2OCOH2NCCH2CH2NOHHOH2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOH-丙氨酸丙氨酸胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶目錄目錄COHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+COHNCCH-CH3CH2NOHCOH2NCCH-CH3CH2NOHHOH2OCO2+NH3-氨基異丁氨基異丁酸酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-脲脲基異丁基異丁酸酸H2O胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶目錄目錄胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶

33、二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖異生糖異生目錄目錄 嘧啶核苷酸與嘌呤核苷酸分解代謝最大的嘧啶核苷酸與嘌呤核苷酸分解代謝最大的不同不同是嘧啶環(huán)的裂解，最后生成是嘧啶環(huán)的裂解，最后生成-氨基酸氨基酸 嘧啶堿的降解產(chǎn)物嘧啶堿的降解產(chǎn)物易溶于水易溶于水，故嘧啶代謝異常的，故嘧啶代謝異常的疾病較少。疾病較少。 乳清酸尿癥乳清酸尿癥是缺乏從頭合成途徑酶所致的是缺乏從頭合成途徑酶所致的原發(fā)原發(fā)性遺傳病性遺傳病目錄目錄COHNCCHCCOOHNHO乳清酸乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸COHNCCHCHNOR-5-PCO2尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸脫羧酶脫羧酶乳清酸尿癥乳清酸尿癥缺乏酶缺乏酶5和酶和酶6缺乏酶缺乏酶6用尿苷可治療本病用尿苷可治療本病機(jī)制機(jī)制：通過(guò)補(bǔ)救途徑合成：通過(guò)補(bǔ)救途徑合成UMP和和UTP，反饋抑制乳清酸合成，反饋抑制乳清酸合成目錄目錄vTHE END目錄目錄嘌呤核苷酸合成小結(jié)嘌呤核苷酸合成小結(jié)dATPdGTPAMPGMPADPGD