精品資料（2021-2022年收藏）年產(chǎn)300噸羅紅霉素原料藥工藝設(shè)計(jì)

1、安徽工程科技學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)年產(chǎn)300噸羅紅霉素原料藥工藝設(shè)計(jì)（安徽工程科技學(xué)院生化系 蕪湖 241000）摘要羅紅霉素為半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。合成路線基本上都是以硫氰酸紅霉素為原料，經(jīng)肟化成紅霉素肟，再和甲氧乙氧氯甲醚反應(yīng)得羅紅霉素。羅紅霉素生產(chǎn)過(guò)程中，如何提高肟化效率、產(chǎn)品收率、溶劑回收和減少“三廢”是醫(yī)藥工業(yè)面臨的難題11。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)羅紅霉素所使用的工藝，肟化率在63%70%范圍內(nèi)，羅紅霉素產(chǎn)品質(zhì)量收率一般在80%左右，但是相比較國(guó)外先進(jìn)工藝，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品純度低。更為嚴(yán)峻的是很多企業(yè)沒(méi)有對(duì)溶劑等原料充分回收利用，選擇了直接排放，不但浪費(fèi)資源，而且污染環(huán)境。參考國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)，對(duì)羅

2、紅霉素工藝路線進(jìn)行了設(shè)計(jì)，不但要獲得較高的產(chǎn)品收率，而且要對(duì)溶劑進(jìn)行回收，避免污染環(huán)境，達(dá)到清潔生產(chǎn)。本文對(duì)300噸羅紅霉素原料藥生產(chǎn)進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)，主要包括：工藝流程設(shè)計(jì)及優(yōu)化、物料衡算、工藝設(shè)備的計(jì)算和選型、能量計(jì)算等。關(guān)鍵詞： 紅霉素肟；醚化；羅紅霉素；工藝設(shè)計(jì)。The technology design of the erythromycin produced300 tons per yearzhongwei（Anhui University of Technology & Science The biochemistry engineering department wuhu

3、241000）AbstractRoxithromyein is a kind of semi-synthetical antibiotic drugs of large ring lactone. Roxithromycin is synthesized from methoxy ethoxy methyl chloride and oximido erythromycin that has been oximated from sulfocyanic acid and erythromycin. In the roxithromycin production line, how to rai

4、se efficiency of oximation reaction and the rate of roxithromycin, melting agent recovery are the problems the medicine industry to face. Now the local business enterprise produces roxithromycin, the rate is between 63% and 70%, the quality rate of roxithromycin is generally about 80%, but compare w

5、ith foreign advanced craft, the production cost is higher, and the product purity is not high. More serious, a lot of business enterprises didn't recover the solvent, and chose direct emissions. Not only resource is wasted, but also environment is polluted. Preparation referred to the literature

6、 at home and abroad, The technical course of Roxithromycin was designed, not only want to acquire a higher product rate, but also want to recover the solvent, avoid pollution environment, attain to sweep production.The scheme to the erythromycin produced 300 tons per year technological design proces

7、s including technological process design, the balance of calculation，technics calculation and equipment choosing，energy calculation etc.Keyword： erythromyein oxime； etherifieation； roxithromyein； technological design。目 錄年產(chǎn)300噸羅紅霉素原料藥工藝設(shè)計(jì)1插圖清單4表格清單4引 言5第1章 概述61.1本課題的設(shè)計(jì)背景及現(xiàn)實(shí)意義61.2國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展61.3課題來(lái)源71.4擬解

8、決的問(wèn)題8第2章 工藝設(shè)計(jì)原理92.1產(chǎn)品簡(jiǎn)介92.2反應(yīng)原理9第3章 工藝流程設(shè)計(jì)113.1工藝流程113.2溶劑回收143.3三廢處理14第4章 工藝計(jì)算174.1物料衡算174.2物料衡算表184.3原輔材料消耗表194.4排放物綜合表194.5熱量衡算20第5章 主要設(shè)備計(jì)算與選型265.1肟化工段的主設(shè)備265.2醚化工段的主設(shè)備275.3精制工段的主設(shè)備28第6章 主反應(yīng)釜設(shè)計(jì)306.1中間體反應(yīng)釜設(shè)計(jì)306.2 醚化反應(yīng)釜設(shè)計(jì)32第7章 車間布局設(shè)計(jì)357.1車間主要設(shè)備357.2車間布置設(shè)計(jì)35結(jié)論與展望36致 謝37參考文獻(xiàn)38插圖清單圖1-1羅紅霉素合成圖 6圖2-1 羅紅

9、霉素結(jié)構(gòu)圖 9圖2-2 合成羅紅霉素肟化反應(yīng)式簡(jiǎn)圖10圖2-3 合成羅紅霉素醚化反應(yīng)式簡(jiǎn)圖10圖3-1 羅紅霉素生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)圖11圖3-2 肟化工藝流程圖及“三廢”排放點(diǎn)位12圖3-3 醚化、精制工藝流程圖及“三廢”排放點(diǎn)位13圖3-4 三乙胺回收工藝流程圖及“三廢”排放點(diǎn)位14圖3-5 廢氣處理工藝流程圖 （1）15圖3-6 廢氣處理工藝流程圖 （2）15表格清單表3-1 廢渣產(chǎn)生及處置情況表16表4-1 年產(chǎn)300噸羅紅霉素生產(chǎn)工藝過(guò)程物料衡算表18表4-2 年產(chǎn)300噸羅紅霉素原輔材料消耗表19表4-3 年產(chǎn)300噸羅紅霉素排放物綜合表19引 言20世紀(jì)末出現(xiàn)的新型紅霉素如羅紅霉素、克

10、拉霉素等，它們克服了紅霉素容易被酸分解的缺點(diǎn)，拓寬了抗菌譜，已經(jīng)作為新一代的紅霉素藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，并引起了人們對(duì)紅霉素藥物重新評(píng)價(jià)和研究的高潮1。國(guó)內(nèi)羅紅霉素原料生產(chǎn)企業(yè)也不下十家，生產(chǎn)工藝和技術(shù)主要來(lái)源于上海醫(yī)工院和四川抗生素研究所，并多是從紅堿做起，國(guó)外企業(yè)多是從硫氰酸紅霉素做起，硫氰酸紅霉素的價(jià)格僅為紅堿的一半，使羅紅霉素的生產(chǎn)成本國(guó)內(nèi)外有一定的差異，最近幾年，由于受市場(chǎng)壓力的影響，一些廠家都在致力于技術(shù)提高和工藝改進(jìn)，現(xiàn)已接近或達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。但是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)羅紅霉素成品收率平均一般只在80左右，產(chǎn)品的純度也不是很高。很難跟國(guó)外企業(yè)抗衡。本設(shè)計(jì)方案把提高產(chǎn)品收率和純度作為技術(shù)難點(diǎn)，

11、優(yōu)化工藝，設(shè)計(jì)一套最佳方案。充分參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，立足于國(guó)內(nèi)已有原料的實(shí)際情況，以硫氰酸紅霉素為原料，鹽酸羥胺為肟化劑，以甲醇為反應(yīng)溶劑，在三乙胺的催化作用下進(jìn)行肟化反應(yīng)，合成紅霉素肟，再以甲氧基乙氧基氯甲醚 (MEMC)為反應(yīng)原料，以N，N二甲基甲酰胺 (DMF)為反應(yīng)溶劑，在甲醇鈉的催化作用下與紅霉素肟進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到羅紅霉素，收率達(dá)到90%(摩爾收率)2。然而光有最佳方案是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，粗產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后，精制等后續(xù)處理也是至關(guān)重要，這直接關(guān)系到產(chǎn)品的純度，當(dāng)然還有中間產(chǎn)物的處理也要達(dá)到最佳。第1章 概述1.1本課題的設(shè)計(jì)背景及現(xiàn)實(shí)意義醫(yī)藥行業(yè)是世界上發(fā)展最快的工業(yè)產(chǎn)業(yè)之一，近十年來(lái)，世界藥

12、品市場(chǎng)銷售額平均增長(zhǎng)在8-10%，而中國(guó)又是世界上發(fā)展最快的國(guó)家之一，近年來(lái)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)增加值，年均增長(zhǎng)15%以上，是國(guó)民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展最快的行業(yè)之一。我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，不僅已形成化學(xué)原料藥、醫(yī)藥中間體、中藥、生物制藥等比較完善的工業(yè)體系，而且生產(chǎn)的品種、數(shù)量、規(guī)模已躋身世界前列。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)、快速、穩(wěn)定發(fā)展和人民生活水準(zhǔn)的不斷提高，人民大眾對(duì)醫(yī)藥需求的不斷增長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的前景美好、潛力巨大。業(yè)內(nèi)專家預(yù)測(cè)：中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)總值在2010年將達(dá)到600億美元，并很快將超越美國(guó)成為全球第一大市場(chǎng)。在我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品分類中，抗生素又一直在市場(chǎng)份額中占據(jù)著首位，占了35%的份額。近十年來(lái)，隨著人體抗

13、藥性增強(qiáng)，抗生素藥品進(jìn)行了一次大的更新?lián)Q代，以羅紅霉素、克拉紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)脂類升級(jí)換代產(chǎn)品以及一批療效好、副作用小、抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)的頭孢類抗生素得到了快速發(fā)展，為人民大眾的健康事業(yè)作出了貢獻(xiàn)。早期國(guó)內(nèi)羅紅霉素生產(chǎn)廠家多是從紅堿做起，而國(guó)外企業(yè)多從硫氰酸紅霉素做起，因?yàn)榱蚯杷峒t霉素的價(jià)格僅為紅堿的一半，這使得國(guó)內(nèi)羅紅霉素的生產(chǎn)成本明顯高于國(guó)外，還有更重要的是高收率，高純度的先進(jìn)工藝依然掌握在少數(shù)幾個(gè)西方國(guó)家中。我國(guó)加入世貿(mào)多年，越來(lái)越多的國(guó)外醫(yī)藥品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，已對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生巨大的沖擊。所以國(guó)內(nèi)羅紅霉素生產(chǎn)企業(yè)要想守住國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并且進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)就必須面對(duì)挑戰(zhàn)，改進(jìn)工藝，研究先進(jìn)

14、工藝打破技術(shù)瓶頸變得非常迫切3,4。1.2國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展羅紅霉素為半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，紅霉素 (Erythromycin)的衍生物,自法國(guó)Roussel-Uclaf公司開(kāi)發(fā)研制成功后，工藝已經(jīng)不斷的改進(jìn)。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)技術(shù)還是相對(duì)處于落后，收率一般只在80%左右，產(chǎn)品的純度也不是很高，目前羅紅霉素的合成工藝由紅霉素肟化和醚化二步組成：圖1-1 羅紅霉素合成圖（1）肟化反應(yīng)紅霉素肟是合成羅紅霉素的重要中間體，合成路線基本上都是由硫氰酸紅霉素作為起始，經(jīng)肟化成紅霉素肟。根據(jù)采用肟化劑的不同，現(xiàn)在有3種方法合成紅霉素肟。第一種方法：紅霉素在亞硝酸酯作肟化劑條件下，發(fā)生肟化反應(yīng)，生成紅霉素肟。但是紅霉

15、素在酸性條件下不太穩(wěn)定，而亞硝酸酯作為肟化試劑又必須在強(qiáng)酸催化條件下才能進(jìn)行，故它不適用于紅霉素的肟化反應(yīng)?，F(xiàn)在基本上不用這種方法來(lái)合成紅霉素肟5。第二種方法：用亞硝酸鈉作肟化劑，在亞硝酸氫鈉存在下對(duì)紅霉素進(jìn)行肟 化。但是這反應(yīng)比較復(fù)雜，且肟化收率偏低6。 第三種方法：鹽酸羥胺作為肟化劑合成紅霉素肟，反應(yīng)可以在酸、堿及中性條件下催化進(jìn)行，但由于紅霉素的肟化，酸堿度要求較嚴(yán)格，pH值<6時(shí)紅霉素不穩(wěn)定，pH值>7時(shí)反應(yīng)不進(jìn)行。因此能與鹽酸羥胺形成pH值67緩沖體系的物質(zhì)如：醋酸鈉、硼酸鈉、三乙胺、吡啶等均可成為該肟化反應(yīng)的催化劑。因此，鹽酸羥胺作為紅霉素的肟化劑較為可取7。從20世紀(jì)

16、70年代，科學(xué)家們就開(kāi)始了紅霉素肟的合成研究，但是從公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)或?qū)＠麃?lái)看。要么反應(yīng)的原料易得，但產(chǎn)率較低，一般不超過(guò)80%，要么收率高，可達(dá)98%，但工藝條件要求高，原料只有如日本、美國(guó)、德國(guó)等少數(shù)幾個(gè)國(guó)家能生產(chǎn)8-10。 （2）醚化反應(yīng)醚化反應(yīng)是用紅霉素肟同甲氧基乙氧基氯甲醚(MEMC)在堿性介質(zhì)中進(jìn) 行，反應(yīng)大致有兩個(gè)類型：相轉(zhuǎn)移反應(yīng)CH3OCH2CH2OCH2CL (MEMC )紅霉素肟羅紅霉素 相轉(zhuǎn)移催化劑用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)從紅霉素肟制備羅紅霉素的反應(yīng)的關(guān)鍵是相轉(zhuǎn)移催化劑的選擇，用最簡(jiǎn)單通用的季胺類化合物如：4-丁基溴化胺等作為催化劑,便可得到75左右收率的羅紅霉素，收率雖然不高但反應(yīng)條

17、件溫和易控、操作簡(jiǎn)單，具備進(jìn)一步工藝研究?jī)r(jià)值。無(wú)水反應(yīng) 無(wú)水反應(yīng)的溶劑，可選用丙酮、乙醚、二氯甲烷、吡啶甚至甲醇等 ，催化劑可用無(wú)水碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶、甲醇鈉等弱堿或強(qiáng)堿物質(zhì)。用丙酮為溶劑，碳酸氫鈉為催化劑，由紅霉素肟同MEMC反應(yīng)得到90%以上收率的羅紅霉素。該工藝收率較高，原料易得，條件溫和，較為可取。1.3課題來(lái)源本課題來(lái)源于浙江某藥業(yè)股份有限公司新建原料藥項(xiàng)目。該公司目前是一個(gè)以制劑為主的制藥企業(yè)。公司主要產(chǎn)品中，80%為抗生素類產(chǎn)品。然而，作為單純的醫(yī)藥制劑企業(yè)，明顯地暴露了它的弱點(diǎn)。主要是沒(méi)有原料藥配套，公司的發(fā)展明顯受制于人，尤其是在新產(chǎn)品的選擇和開(kāi)發(fā)上，自主選擇和開(kāi)發(fā)新品種

18、，尤其是創(chuàng)新品種十分不容易，為了加速公司的持續(xù)、穩(wěn)定發(fā)展，謀求在醫(yī)藥行業(yè)的一席之地，建立醫(yī)藥化工園區(qū)，向上游原料藥延伸發(fā)展十分迫切。這不但可以使公司不局限于制劑的生產(chǎn)和銷售，也有利于在原料藥實(shí)現(xiàn)自我配套后，繼續(xù)拓展國(guó)內(nèi)、國(guó)外兩個(gè)市場(chǎng)。1.4擬解決的問(wèn)題國(guó)內(nèi)羅紅霉素生產(chǎn)企業(yè)普遍存在的問(wèn)題是所使用的工藝，羅紅霉素成品收率也一般在80%左右，產(chǎn)品的純度也不是很高。提高產(chǎn)品收率是國(guó)內(nèi)廠家及科研機(jī)構(gòu)一直在力圖解決的難題。本設(shè)計(jì)方案需要解決的問(wèn)題：（1） 把提高產(chǎn)品收率和純度作為設(shè)計(jì)要求，在充分參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，分析反應(yīng)要求，采用合適控制手段，設(shè)計(jì)一套最佳方案，以求達(dá)到較高的產(chǎn)品收率。粗產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后

19、，中間產(chǎn)物的處理，成品精制等后續(xù)處理也是至關(guān)重要，這直接關(guān)系到產(chǎn)品的純度。設(shè)計(jì)出最佳的精制方案，提高產(chǎn)品的純度。（2）加強(qiáng)資源回收和利用，化學(xué)合成存在反應(yīng)得率的問(wèn)題，往往需要使用多種、過(guò)量的化學(xué)原料和有機(jī)溶劑。這些原料和溶劑若不進(jìn)行有效回收，則會(huì)造成大氣污染或者廢水中的COD濃度增加，并浪費(fèi)資源，增加生產(chǎn)成本。采用回收措施可降低原材料的消耗，減少污染的排放。（3）優(yōu)化工藝，清潔生產(chǎn)。工藝優(yōu)化是清潔生產(chǎn)的重要方面，既包括工藝路線的調(diào)整改進(jìn)，也包括廢水、廢料的高效利用。本項(xiàng)目原料藥羅紅霉素通過(guò)肟化，醚化二步合成反應(yīng)得到產(chǎn)品。反應(yīng)過(guò)程均比較穩(wěn)定，且在低溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品得率高，設(shè)計(jì)的工藝流程

20、在目前來(lái)說(shuō)是先進(jìn)工藝11-13。（4）對(duì)主要設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)。肟化和醚化的主要設(shè)備都為反應(yīng)釜，所以本文參考有關(guān)書籍15-19對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行了結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。第2章 工藝設(shè)計(jì)原理2.1產(chǎn)品簡(jiǎn)介分子式：C41H76N2O15分子量：836結(jié)構(gòu)式：圖2-1 羅紅霉素結(jié)構(gòu)圖化學(xué)名稱：9-O- (2-甲氧乙氧基)-甲基肟紅霉素產(chǎn)品性狀：本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；略有吸濕性。本品在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中幾乎不溶。產(chǎn)品用途：新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要作用于革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、衣原體和支原體等。適用于敏感菌株引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳鼻喉、生殖器感染、皮膚軟組

21、織感染，也可用于支原體肺炎、沙眼衣原體感染及軍團(tuán)病等20。2.2反應(yīng)原理本項(xiàng)目采用以硫氰酸紅霉素為起始原料，經(jīng)過(guò)肟化反應(yīng)和醚化反應(yīng)，合成得到羅紅霉素產(chǎn)品。肟化反應(yīng)合成中間體是項(xiàng)目的關(guān)鍵所在，所以控制好肟化反應(yīng)體系pH值、反應(yīng)溫度、鹽酸羥胺加入量對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程尤為重要。在酸催化合成紅霉素肟的條件下，紅霉素的肟化和酸性降解始終是一對(duì)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，產(chǎn)物肟中不可避免地含有紅霉素的降解雜質(zhì)。研究證明，如果使紅霉素和羥胺的肟化反應(yīng)在一個(gè)pH值為6.9左右的緩沖體系中進(jìn)行，可以有效的抑制紅霉素的降解，使紅霉素肟化反應(yīng)的收率達(dá)到95以上。 紅霉素的肟化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行很慢，而且不能到達(dá)終點(diǎn)，因此，反應(yīng)是需要加熱進(jìn)

22、行的。但是提高反應(yīng)溫度會(huì)加劇紅霉素的酸性降解反應(yīng)，加速了羥胺的分解，并會(huì)影響緩沖體系的pH值，從而影響反應(yīng)。為了最大限度地減少提高反應(yīng)溫度帶來(lái)的不利影響。必須嚴(yán)格控制肟化反應(yīng)的溫度。研究表明：提高反應(yīng)溫度能縮短反應(yīng)時(shí)間，但對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的純度有很大的影響，溫度偏低，肟化速率慢，系統(tǒng)中存在的紅霉素相對(duì)量大，最終被酸分解的也多。溫度偏高，紅霉素的酸性降解加速，這也不利于主反應(yīng)的進(jìn)行。 肟化反應(yīng)所需的羥胺是以鹽酸鹽的形式加入的，在反應(yīng)體系中是逐步釋放出來(lái)參與反應(yīng)的，因而有效地得到了利用。但是，游離羥胺的不穩(wěn)定性是一個(gè)本質(zhì)性的問(wèn)題，一部分羥胺在反應(yīng)中仍然會(huì)不可避免地分解掉5。（1）肟化反應(yīng)圖2-2 合成羅

23、紅霉素肟化反應(yīng)式簡(jiǎn)圖（2）醚化反應(yīng)圖2-3 合成羅紅霉素醚化反應(yīng)式簡(jiǎn)圖第3章 工藝流程設(shè)計(jì)3.1工藝流程以硫氰酸紅霉素為原料，鹽酸羥胺為肟化劑，以甲醇為反應(yīng)溶劑，在三乙胺的催化作用下進(jìn)行肟化反應(yīng)，合成紅霉素肟，再以甲氧基乙氧基氯甲醚 (MEMC)為反應(yīng)原料，以N，N二甲基甲酰胺 (DMF)為反應(yīng)溶劑，在甲醇鈉的催化作用下與紅霉素肟進(jìn)行醚化反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)精制提純得到羅紅霉素成品。流程簡(jiǎn)圖如下：甲醇三乙胺 純化水真空干燥結(jié)晶、離心肟化反應(yīng)紅霉素 紅霉素肟鹽酸羥胺甲醇回收三乙胺回收DMF 純化水 活性炭 甲醇脫色、結(jié)晶、離心、干燥結(jié)晶、離心、干燥醚化反應(yīng)粗品 成品MEMC甲醇鈉DMF回收?qǐng)D3-1 羅紅

24、霉素生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)圖具體工藝流程敘述如下：（1）肟化工段甲醇、三乙胺經(jīng)計(jì)量槽計(jì)量后投入中間體反應(yīng)釜，再投入75%硫氰紅霉素（含紅霉素B、紅霉素C、硫氰酸鹽類等雜質(zhì)）、鹽酸羥胺進(jìn)行肟化反應(yīng)。常溫（30）下攪拌反應(yīng)90h；反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液進(jìn)入中間體結(jié)晶釜，加入大量的水，常溫下攪拌結(jié)晶；結(jié)晶液去中間體離心機(jī)，離心分離后得中間體濾餅；離心母液為廢甲醇，濃縮蒸餾回收利用，剩余的母液再去回收三乙胺；將中間體濾餅投入紅肟結(jié)晶釜后，將計(jì)量后的甲醇、液堿投入結(jié)晶釜，并加入適量的水，常溫下，攪拌反應(yīng)4h，結(jié)晶；結(jié)晶液進(jìn)入紅肟離心機(jī)進(jìn)行離心分離（此步驟去除粗品中的硫氰酸根），然后離心母液濃縮蒸餾回收甲醇，離心出來(lái)

25、的紅肟濾餅洗滌再離心、然后進(jìn)入紅肟干燥機(jī)，熱水加至70，真空干燥后得到紅霉素肟。紅霉素肟進(jìn)入下一步醚化反應(yīng)合成羅紅霉素。廢氣1（三乙胺、甲醇）肟化反應(yīng)硫氰酸紅霉素三乙胺鹽酸羥胺甲醇結(jié)晶純化水廢氣2（三乙胺、甲醇）廢氣3（三乙胺、甲醇）濃縮蒸餾 離心分離 母液1 回收溶劑（甲醇） 母液2（三乙胺硫氰酸鹽、結(jié)晶甲醇 三乙胺鹽酸鹽、游離羥胺、 20%NaOH紅霉素降解產(chǎn)物、甲醇)水廢氣4（三乙胺、甲醇）乙酸廢氣5（三乙胺、甲醇）離心分離濃縮蒸餾 母液3回收溶劑（甲醇） 母液4(甲醇、硫氰酸鈉、氯化鈉、少量紅霉素肟）洗滌離心純化水廢水1（少量紅霉素肟、甲醇、氯化鈉、硫氰酸鈉） 真空干燥水蒸氣紅霉素肟圖

26、3-2 肟化工藝流程圖及“三廢”排放點(diǎn)位（2）醚化工段DMF經(jīng)計(jì)量槽計(jì)量后和紅霉素肟一并投入溶解釜，熱水升溫至40溶解后壓入醚化反應(yīng)釜，加入適量30%的甲醇鈉甲醇溶液和MEMC，開(kāi)啟冷凍鹽水冷卻至-10,攪拌反應(yīng)2h；反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液真空抽入濃縮釜，濃縮釜采用蒸汽加熱，控溫70，蒸發(fā)出DMF經(jīng)冷凝器、冷卻器后去溶劑回收車間回收利用，濃縮液去下一個(gè)工序。 （3）精制工段羅紅霉素粗品濃縮液投入脫色釜，并加入計(jì)量后的甲醇、再投入適量的純化水、活性碳和少量乙酸，熱水加熱至40，回流0.5h脫色，脫色液經(jīng)板框壓濾機(jī)壓濾除去活性碳，濾液暫存于脫色液槽，后用泵送至成品結(jié)晶釜，加入適量液堿和純化水，常溫下結(jié)

27、晶，結(jié)晶液去成品離心機(jī)離心，離心母液去甲醇回收。離心出的羅紅霉素去成品干燥機(jī)，熱水加熱至70,真空干燥后得到成品。 紅霉素肟廢氣6（DMF、甲醇）醚化反應(yīng) MEMC 甲醇鈉 甲醇 DMF廢氣7（DMF、甲醇）濃縮蒸餾廢氣8（DMF、甲醇）蒸餾 母液5回收溶劑 (DMF、甲醇）脫色 甲醇廢渣1（DMF高沸物、其它）純化水乙酸活性碳 廢氣9（甲醇） 廢活性碳?jí)簽V 廢渣2 甲醇、DMF有機(jī)雜質(zhì)結(jié)晶純化水 20%NaOH離心分離廢氣10（甲醇）廢氣11（甲醇）濃縮蒸餾 母液6回收溶劑（甲醇） 甲醇、DMF、水廢水2乙酸鈉、其它洗滌離心 純化水 降解副產(chǎn)物廢水3（少量甲醇、乙酸鈉、羅紅霉素、有機(jī)雜質(zhì)）真

28、空干燥水蒸氣羅紅霉素成品圖3-3 醚化、精制工藝流程圖及“三廢”排放點(diǎn)位3.2溶劑回收（1）甲醇回收整個(gè)設(shè)計(jì)方案中甲醇始終作為溶劑，提供了良好的反應(yīng)環(huán)境。紅霉素肟離心分離母液1和羅紅霉素離心分離母液6中含有大量的甲醇，采用濃縮蒸餾方式予以回收；而紅霉素肟離心分離母液3中不但含有甲醇還含有過(guò)量的液堿，所以先加入乙酸進(jìn)行中和，再采用濃縮蒸餾方式回收。主要設(shè)備為板式換熱器。（2）DMF回收醚化反應(yīng)工段中DMF作為反應(yīng)溶劑，大大提高了羅紅霉素的收率，到目前為止，研究表明：在紅霉素肟進(jìn)行醚化合成羅紅霉素過(guò)程中，DMF是最佳的溶劑。羅紅霉素濃縮蒸餾母液5中含有大量的DMF和部分甲醇，采用精餾方式予以回收，

29、主要設(shè)備為冷卻器和板式換熱器。（3）三乙胺回收肟化反應(yīng)工段中三乙胺作為反應(yīng)促進(jìn)劑，與鹽酸羥銨脫下的·OH結(jié)合，并提供堿性環(huán)境，使反應(yīng)向正方向進(jìn)行。肟化工藝流程中兩次濃縮蒸餾回收甲醇剩余的母液(2和4)中含有大量三乙胺鹽酸鹽、三乙胺硫氰酸鹽，采用加堿、分層、蒸餾的方法予以回收，若直接排放不但污染環(huán)境，也會(huì)造成資源大量浪費(fèi)。母液中三乙胺折純濃度約10%。先往母液中加入液堿，調(diào)pH值大于14，升溫至40后靜置分層，棄下層水以廢水排放，上層液轉(zhuǎn)移至濃縮釜，加入少量片堿，蒸餾出三乙胺回收利用。調(diào)節(jié)pH值母液2母液420%NaoH廢氣12（三乙胺） 靜置分層 甲醇、三乙胺廢水4少量肟、副反應(yīng)降解

30、物 有機(jī)雜質(zhì)和水廢氣13(三乙胺）片堿 蒸餾濃縮回收溶劑（三乙胺）三乙胺高沸物 廢渣3 NaOH 有機(jī)雜質(zhì)圖3-4 三乙胺回收工藝流程圖及“三廢”排放點(diǎn)位3.3三廢處理清潔生產(chǎn)是把工業(yè)污染控制的重點(diǎn)從原來(lái)的末端治理轉(zhuǎn)移到全過(guò)程的污染控制，從而使污染物的發(fā)生量、排放量最小化。本項(xiàng)目自始至終都將清潔生產(chǎn)放在第一位，環(huán)境保護(hù)是每個(gè)企業(yè)應(yīng)盡的職責(zé)。（1） 廢氣本次原料藥項(xiàng)目廢氣治理是重點(diǎn)，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的廢氣主要有反應(yīng)釜、干燥機(jī)未反應(yīng)的單體及各類貯槽的排氣，廢氣中主要含甲醇、三乙胺、DMF、甲酸等易揮發(fā)有機(jī)溶劑及物料。由分析可知，原料藥車間廢氣污染物產(chǎn)生量較大，單憑末端治理手段很難達(dá)到治理要求，因此羅

31、紅霉素廢氣處理采用冷凝酸洗末端治理的方式。處理工藝流程圖如下：圖3-5 廢氣處理工藝流程圖（1）廢氣經(jīng)過(guò)二級(jí)冷凝后的不凝尾氣收集后采用二級(jí)酸吸收處理（注：三乙胺蒸餾不凝廢氣采用稀鹽酸噴淋吸收），再送全廠集中洗滌處理設(shè)施，處理后高空排放。處理工藝流程見(jiàn)圖如下：引風(fēng)機(jī)二級(jí)酸洗塔一級(jí)酸洗塔甲醇、三乙胺廢氣末端全廠甲醇、DMF廢氣集中處理圖3-6 廢氣處理工藝流程圖（2）經(jīng)過(guò)處理后，廢氣中甲醇、三乙胺、DMF總回收率達(dá)到90%，大大降低了原產(chǎn)料的消耗，減少了大氣污染。（2） 廢水廢水中含有較高濃度羅紅霉素原料藥生產(chǎn)過(guò)程中使用和消耗數(shù)種有機(jī)、無(wú)機(jī)化工原料。未有效利用的原輔材料、中間產(chǎn)品和副產(chǎn)物及雜質(zhì)大部

32、分進(jìn)入廢水。合成過(guò)程工藝廢水主要來(lái)自以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：a、肟化工段：紅霉素肟濾餅經(jīng)洗滌離心后的廢水 1，主要污染物是少量的紅霉素肟、甲醇、氯化鈉、硫氰酸鈉。b、醚化工段：提純結(jié)晶離心母液經(jīng)濃縮蒸餾回收甲醇后殘余廢水2，主要污染物是甲醇、DMF、副反應(yīng)降解產(chǎn)物、乙酸鈉、有機(jī)雜質(zhì)；后續(xù)洗滌離心廢水3，主要污染物是少量甲醇、羅紅霉素、乙酸鈉、有機(jī)雜質(zhì)。c、三乙胺回收：肟化反應(yīng)料液結(jié)晶離心母液蒸餾回收甲醇后殘余母液2，脫硫氰酸根結(jié)晶離心母液蒸餾回收甲醇后殘余母液4，這兩股母液合并回收三乙胺后水相以廢水4排放，主要污染物是甲醇、三乙胺、少量肟、副反應(yīng)降解產(chǎn)物、有機(jī)雜質(zhì)。另外，不凝甲醇、DMF、三乙

33、胺廢氣水噴淋塔、水環(huán)泵及車間設(shè)備、地面沖洗排水。廢水 1和廢水4含有較高濃度三乙胺和硫氰酸根，對(duì)生化會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用，對(duì)這兩股廢水進(jìn)行堿解催化氧化預(yù)處理。即經(jīng)過(guò)貯槽進(jìn)入堿解槽，利用二次蒸汽預(yù)熱至80以上，保持10h，在必要的堿度下，可大部分堿解，然后投加次氯酸鈉，繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)后進(jìn)入調(diào)節(jié)池。在堿性和次氯酸鈉作用下，硫氰根被破壞，鹽酸羥胺被分解為氮?dú)獾葻o(wú)機(jī)物，三乙胺部分被氧化，大大降低廢水中的有機(jī)氮。其他工藝濃廢水，采用催化氧化處理。（3）廢渣羅紅霉素合成過(guò)程產(chǎn)生的廢渣主要是三乙胺蒸餾回收廢渣、醚化工段甲醇和DMF精餾腳料、脫色壓濾廢活性炭。羅紅霉素廢渣具體產(chǎn)生及處置情況見(jiàn)表如

34、下：編號(hào)固廢名稱產(chǎn)生量主要成分處置方式kg/d1甲醇和DMF精餾廢渣40DMF高沸物、有機(jī)雜質(zhì)焚燒2脫色壓濾廢渣12廢活性炭、甲醇、DMF、有機(jī)雜質(zhì)焚燒3三乙胺蒸餾廢渣20.8NaOH、三乙胺高沸液、有機(jī)雜質(zhì)焚燒表3-1 廢渣產(chǎn)生及處置情況表第4章 工藝計(jì)算4.1物料衡算（1）肟化工段以硫氰酸紅霉素折純?yōu)槠鹗挤磻?yīng)原料，紅肟反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物紅霉素肟的摩爾得率90%。由于原料硫氰酸紅霉素純度為75%，其余25%為紅霉素B、紅霉素C、硫氰酸鹽類等雜質(zhì)，另外鹽酸羥胺本身的不穩(wěn)定性，所以反應(yīng)中鹽酸羥胺需要大大過(guò)量。在反應(yīng)過(guò)程中，三乙胺呈堿性，不僅與鹽酸羥胺脫除的·HCl結(jié)合，還會(huì)與過(guò)量的鹽酸羥胺、

35、硫氰酸紅霉素中的雜質(zhì)反應(yīng)，因此副反應(yīng)產(chǎn)物中各種三乙胺鹽類是較為復(fù)雜的。反應(yīng)方程式硫氰酸紅霉素+NH2OH·HCl +Et3N 紅霉素肟 + Et3N·HCl +H2O分子量 733 69.5 101 748 137.5 18投入量(kg/d) 1088.8(折純) 663.6 661.8目標(biāo)產(chǎn)物消耗量(kg/d) 979.9 92.9 135生成量(kg/d) 1000(折純) 183.8 24.1未反應(yīng)量及副反應(yīng)消耗量(kg/d) 108.9 570.7 526.8備注：Et3N（CH3CH2）3N ，三乙胺。（2）醚化工段以紅霉素肟為基準(zhǔn)，醚化反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物羅紅霉素摩爾收

36、率89.5%。反應(yīng)方程式 紅霉素肟 + MEMC + CH3ONa 羅紅霉素 + CH3OH + NaCl分子量 748 124.5 54 836 32 58.5投入量(kg/d) 1000(折純) 193 133.5目標(biāo)產(chǎn)物消耗量(kg/d) 894.7 148.9 64.6生成量(kg/d) 1000(折純) 38 69.5未反應(yīng)量及副反應(yīng)消耗量(kg/d) 105.3 44.1 68.9備注：MEMCCH3OCH2CH2OCH2CL ，甲氧基乙氧基氯甲醚。4.2物料衡算表本項(xiàng)目年產(chǎn)300噸羅紅霉素生產(chǎn)工藝過(guò)程物料衡算表如下：工段輸入物料量輸出物料量序號(hào)名稱數(shù)量（kg/d）序號(hào)名稱數(shù)量（k

37、g/d）肟化反應(yīng)1234575%硫氰酸紅霉素三乙胺鹽酸羥胺甲醇純化水1451.8661.8663.62118423612345紅霉素粗品濾餅甲醇（回收溶劑）三乙胺（廢氣123）甲醇（廢氣123）母液2167420133.352.35388.6合計(jì)9131.2合計(jì)9131.2去除硫氰酸根12345紅霉素粗品濾餅甲醇20%NaOH純化水乙酸167420933144708531234567紅霉素肟（折純）甲醇（回收溶劑）三乙胺（廢氣45）甲醇（廢氣45）母液4廢水1水蒸氣100019880.9584373.1994428合計(jì)8842合計(jì)8842醚化反應(yīng)12345紅霉素肟（折純）MEMC甲醇鈉甲醇DM

38、F1000193133.5311.53800123456羅紅霉素粗濃縮液DMF（回收溶劑）甲醇（回收溶劑）DMF（廢氣678）甲醇（廢氣678）廢渣11360.536123328013.540合計(jì)5438合計(jì)5438精制123456羅紅霉素粗濃縮液甲醇乙酸活性碳20%NaOH純化水1360.532005453038350123456羅紅霉素成品甲醇（回收溶劑）甲醇（廢氣91011）廢渣2廢水2廢水31000304075127395.51500合計(jì)13272.5合計(jì)13272.5三乙胺回收1234母液2母液420%NaOH片堿5388.64373.11837.81234回收三乙胺三乙胺（廢氣12

39、13）廢水4廢渣346327.39441.420.8合計(jì)9952.5合計(jì)9952.5表4-1 年產(chǎn)300噸羅紅霉素生產(chǎn)工藝過(guò)程物料衡算表4.3原輔材料消耗表本項(xiàng)目年產(chǎn)300噸羅紅霉素所需原輔材料消耗見(jiàn)表如下：序號(hào)名稱純度單耗（kg/kg羅紅霉素）年消耗量（t/a）1紅霉素75%1.452 435.62鹽酸羥胺99%0.662 198.63三乙胺99%0.664 199.2 4NaOH99%0.168 50.45甲醇99%0.387 116.1 6MEMC99%0.643 192.9 7甲醇鈉99%0.445 133.5 8DMF99%0.627 188.1 9乙酸99%0.180 54 10活

40、性炭99%0.017 5.1合計(jì)5.244 1573.2 表4-2 年產(chǎn)300噸羅紅霉素原輔材料消耗表4.4排放物綜合表本項(xiàng)目年產(chǎn)300噸羅紅霉素排放物綜合表如下：序號(hào)類型名稱特性和成分排放量(kg/d)1廢氣甲醇CH3OH19.882三乙胺(CH3CH2)3N11.153DMFHCON(CH3)284廢水紅霉素肟洗滌離心廢水少量的紅霉素肟、甲醇、氯化鈉、硫氰酸鈉9945甲醇回收殘余廢水甲醇、DMF、副反應(yīng)降解產(chǎn)物、乙酸鈉、有機(jī)雜質(zhì)7395.56羅紅霉素洗滌離心廢水少量甲醇、羅紅霉素、乙酸鈉、有機(jī)雜質(zhì)15007三乙胺回收殘余廢水甲醇、三乙胺、少量肟、副反應(yīng)降解產(chǎn)物、有機(jī)雜質(zhì)9441.48廢渣甲

41、醇和DMF精餾廢渣DMF高沸物、有機(jī)雜質(zhì)409脫色壓濾廢渣廢活性炭、甲醇、DMF、有機(jī)雜質(zhì)1210三乙胺蒸餾廢渣NaOH、三乙胺高沸液、有機(jī)雜質(zhì)20.8表4-3 年產(chǎn)300噸羅紅霉素排放物綜合表4.5熱量衡算在進(jìn)行熱量衡算時(shí)，主要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的單元設(shè)備進(jìn)行熱量衡算，以確定加熱劑和制冷劑的用量，為其它工程，如供氣，供水等提供設(shè)計(jì)依據(jù)。分析整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，過(guò)程熱效應(yīng)(如化學(xué)反應(yīng)熱，溶解熱，結(jié)晶熱等)數(shù)值不大，可忽略不計(jì)，所以在進(jìn)行熱量衡算時(shí)，不進(jìn)行過(guò)程熱效應(yīng)計(jì)算。整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程屬于間隙式操作過(guò)程,以每天生產(chǎn)1000kg羅紅霉素為計(jì)算基準(zhǔn)，熱量衡算的基準(zhǔn)溫度為0。4.5.1中間體反應(yīng)釜(1)已知條件 單

42、臺(tái)反應(yīng)釜的投料量:三乙胺330.9kg，鹽酸羥胺311.8kg，甲醇1059 kg，硫氰酸紅霉素726kg。 反應(yīng)釜規(guī)格1500/1600×1900(筒體)，V=4000L，數(shù)量2臺(tái)。 操作要求：常溫(30)，攪拌反應(yīng)90h。(2)各項(xiàng)熱量值計(jì)算物料由10升溫至30所需的熱量QWCp(t2-t1) 11Q = Q1+Q2+Q3+Q4=330.9×2.132×20311.8×1.672×201059×2.55×20726×1.672×20=102823kJ反應(yīng)釜的熱損失設(shè)30下,每小時(shí)熱損失為29 w/m2

43、 (約合104.3kJ/m2)。單臺(tái)反應(yīng)釜的內(nèi)表面積 A=2prh+2Sf=3.14×1.5×1.92×2.6275=14.2 m2則每臺(tái)反應(yīng)釜操作90h損失的熱量Q=14.2×104.3×90=133168kJ。所以操作90h，每臺(tái)反應(yīng)釜需要提供的熱量為102823133168235991kJ。(3)傳熱面積的確定若采用50的熱水升溫，出口溫度45，總傳熱系數(shù)K取836kJ/ m2·。 物料 t 10 30 熱水T 45 50t1=35 t2=20查文獻(xiàn)9公式4-45,得對(duì)數(shù)平均傳熱溫差為t m=(t1-t2)/(t1/t2)=(3

44、5-20)/ln(35/20)=26.8 查文獻(xiàn)9公式4-44,得傳熱面積為SQ/(K·t m)= 235991/(836·26.8)=10.5 m2即要求設(shè)計(jì)的反應(yīng)釜的傳熱面積達(dá)到10.5 m2。(4)傳熱劑用量的計(jì)算 由式QWCp(t2-t1)得W=Q/ Cp(t2-t1)= 235991/(4.18×5)=11291kg 即每臺(tái)反應(yīng)釜需要11291kg熱水(50)來(lái)進(jìn)行供熱。4.5.2紅肟結(jié)晶釜(1)已知條件 單臺(tái)結(jié)晶釜的投料量:濕料418.5kg，純化水915.5kg，20%液堿78.5kg，甲醇523.3kg。 結(jié)晶釜規(guī)格1300/1400×1

45、700(筒體)，V=3000L，數(shù)量4臺(tái)。 操作要求：常溫(30)，攪拌反應(yīng)4h。(2)各項(xiàng)熱量值計(jì)算物料由10升溫至30所需的熱量Q =418.5×1.672×20915.5×4.18×2078.5×3.553×20523.3×2.55×20=122797kJ結(jié)晶釜的熱損失設(shè)30下,每小時(shí)熱損失為29 w/m2 (約合104.3kJ/m2)。單臺(tái)結(jié)晶釜的內(nèi)表面積 A=3.14×1.3×1.72×1.9953=10.93 m2則每臺(tái)結(jié)晶釜操作4h損失的熱量Q=10.93×10

46、4.3×4=4560kJ。所以操作4h，每臺(tái)結(jié)晶釜需要提供的熱量為1227974560127357kJ。(3)傳熱面積的確定若采用50的熱水升溫，出口溫度45，總傳熱系數(shù)K取836kJ/ m2·。 物料 t 10 30 熱水T 45 50t1=35 t2=20t m=(35-20)/ln(35/20)=26.8要求設(shè)計(jì)結(jié)晶釜的傳熱面積SQ/(K·t m)= 127357/(836·26.8)=5.7m2(4)傳熱劑用量的計(jì)算W=Q/ Cp(t2-t1)= 127357/(4.18×5)=6094kg 即每臺(tái)結(jié)晶釜需要6094kg熱水(50)來(lái)進(jìn)

47、行供熱。4.5.3紅肟干燥器(1)已知條件 單臺(tái)干燥器的投料量:濕料357kg。 干燥器工作容積1000L,換熱面積4.95 m2，數(shù)量4臺(tái)。 操作要求：物料從20升溫至70,蒸發(fā)水分107kg。(2)升溫過(guò)程中，各項(xiàng)熱量值計(jì)算物料由20升溫至70所需的熱量Q =107×4.18×50250×1.672×50=43263kJ干燥器的熱損失采用估算法，按總熱量的10%進(jìn)行計(jì)算，即每臺(tái)干燥器升溫過(guò)程中損失的熱量為10%Q=4326kJ。所以升溫過(guò)程中，每臺(tái)干燥器需要提供的熱量為43263432647589kJ。(3)升溫所需時(shí)間的計(jì)算若采用90的熱水升溫，出口溫度85，總傳熱系數(shù)K取836kJ/ m2·。 物料 t 20 70 熱水T 85 90t1=65 t2=20t m=(65-20)/ln(65/20)=38.2所以單臺(tái)干燥器