生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)_第十三章給藥方案設(shè)計(jì)與

1、 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics第十三章第十三章 臨床給藥方案設(shè)計(jì)與治療藥物監(jiān)測(cè)臨床給藥方案設(shè)計(jì)與治療藥物監(jiān)測(cè) 內(nèi)容概要內(nèi)容概要n 給藥方案設(shè)計(jì)給藥方案設(shè)計(jì)n 患者的給藥方案調(diào)整患者的給藥方案調(diào)整n 治療藥物的監(jiān)測(cè)與給藥方案的個(gè)體化治療藥物的監(jiān)測(cè)與給藥方案的個(gè)體化n 特殊人群的藥物動(dòng)力學(xué)特殊人群的藥物動(dòng)力學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 給藥方案設(shè)計(jì)給藥方案設(shè)計(jì)一、給藥方案設(shè)計(jì)的一般原則一、給藥方案設(shè)計(jì)的一般原則n臨床最佳給藥方案臨床最佳給藥方案 Ct MTCMEC MTC: 最低中毒血藥濃度 MEC：最低有效血藥濃度（有效治療濃度）* 最佳給藥途徑，優(yōu)良的藥物制劑，

2、最適給藥劑量，最佳給藥間隔 安全、有效 治療指數(shù)小的藥物治療指數(shù)小的藥物 非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)特征藥物非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)特征藥物 生理活性很強(qiáng)的藥物生理活性很強(qiáng)的藥物 治療窗較寬藥物治療窗較寬藥物 t1/2、Css、Cssp血藥濃度血藥濃度臨床療效或藥物毒副作用臨床療效或藥物毒副作用 血藥濃度血藥濃度p血藥濃度血藥濃度臨床療效或藥物毒副作用臨床療效或藥物毒副作用 藥效學(xué)指標(biāo)藥效學(xué)指標(biāo)相關(guān)相關(guān)不相關(guān)不相關(guān)個(gè)體化給藥個(gè)體化給藥n 決定給藥方案的因素決定給藥方案的因素1. 與藥物有效性和安全性有關(guān)的因素：效應(yīng)與毒性與藥物有效性和安全性有關(guān)的因素：效應(yīng)與毒性2. 藥物吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律和特點(diǎn)等一般藥

3、物動(dòng)力藥物吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律和特點(diǎn)等一般藥物動(dòng)力 學(xué)性質(zhì)學(xué)性質(zhì)3. 患者的生理狀態(tài)、病理狀況患者的生理狀態(tài)、病理狀況4. 給藥劑型、給藥途徑、患者的遺傳差異、順應(yīng)性、其他用給藥劑型、給藥途徑、患者的遺傳差異、順應(yīng)性、其他用 藥情況及環(huán)境等因素藥情況及環(huán)境等因素n 制定給藥方案的步驟制定給藥方案的步驟1. 根據(jù)治療目的要求和藥物性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和根據(jù)治療目的要求和藥物性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑；藥物制劑；2. 根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔；估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確

4、定最佳給藥間隔；3. 根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最適給藥劑量；計(jì)算最適給藥劑量；4. 臨床試驗(yàn)，觀(guān)察療效與反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行安臨床試驗(yàn)，觀(guān)察療效與反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)與劑量調(diào)整，獲得最佳給藥方案。全性和有效性評(píng)價(jià)與劑量調(diào)整，獲得最佳給藥方案。X0*：負(fù)荷劑量、沖擊量、首劑量：負(fù)荷劑量、沖擊量、首劑量 為盡快達(dá)到有效治療的目的，第為盡快達(dá)到有效治療的目的，第1次給予一個(gè)較大的劑量，次給予一個(gè)較大的劑量， 使血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度使血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度X0：維持劑量維持劑量 按給藥周期給

5、予劑量，使血藥濃度維持在有效治療濃度范圍按給藥周期給予劑量，使血藥濃度維持在有效治療濃度范圍二、負(fù)荷劑量二、負(fù)荷劑量（一）單室模型特征藥物負(fù)荷劑量求算（一）單室模型特征藥物負(fù)荷劑量求算1.1.靜脈注射靜脈注射 第第1 1次靜脈注射給以負(fù)荷劑量，經(jīng)過(guò)一個(gè)給藥周期時(shí)血藥次靜脈注射給以負(fù)荷劑量，經(jīng)過(guò)一個(gè)給藥周期時(shí)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度，即最小有效治療濃度，則：濃度等于穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度，即最小有效治療濃度，則：keVXC-*0*1ssCCmin10-*0-11XeXk 當(dāng)當(dāng)= t1/2時(shí)，時(shí)，X0*=2X0 2血管外給藥血管外給藥0-*0.)-1)(-1 (1aXeeXkk若若值較大，值較大，k

6、a k時(shí)時(shí)0-*0-11=XeXk（二）雙室模型靜注（二）雙室模型靜注eeXXccccVkVkeeVkeeVk)()()()(1)()(1)()(0021212121)()(0e由于由于，若，若值較大時(shí)，值較大時(shí)，0011XeX三、根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案三、根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案 藥物分類(lèi)：藥物分類(lèi)：超速處置類(lèi)藥物，t 1/21h快速處置類(lèi)藥物，t 1/2 14中速處置類(lèi)藥物，t 1/2 481. 慢或極慢處置類(lèi)藥物， t 1/2 8h（一）根據(jù)生物半衰期設(shè)計(jì)臨床給藥方案（一）根據(jù)生物半衰期設(shè)計(jì)臨床給藥方案n中速處置類(lèi)藥物：中速處置類(lèi)藥物：按t 1/2給藥，首劑量Xo = 2Xo n超速或快速

7、處置類(lèi)藥物：超速或快速處置類(lèi)藥物： 1）治療窗較寬，適當(dāng)加大給藥劑量，延長(zhǎng)給藥間隔； 2）治療窗較窄，靜脈滴注給藥n慢或極慢處置類(lèi)藥物：慢或極慢處置類(lèi)藥物： 1）縮短給藥間隔； 2）多次分劑量給藥n非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物：非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物：血藥監(jiān)測(cè)*（二）生物半衰期的變動(dòng)（二）生物半衰期的變動(dòng)n劑量效應(yīng)：劑量效應(yīng)：非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物劑量增大，非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物劑量增大，t 延長(zhǎng)延長(zhǎng) n個(gè)體差異：個(gè)體差異：遺傳因素與內(nèi)環(huán)境遺傳因素與內(nèi)環(huán)境n年齡影響：年齡影響：n藥物相互作用藥物相互作用n生理及疾病因素生理及疾病因素 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：給藥方案主要調(diào)整：1）給藥間隔；2）給藥劑量F XoK V Css =X

8、o =Css K V F四、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案四、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案Css = F XoK V =F XoCl 單室模型單室模型n藥物治療指數(shù)（藥物治療指數(shù)（TI）：）：藥物中毒或致死劑量與有效劑量之比值。藥物中毒或致死劑量與有效劑量之比值。n對(duì)臨床實(shí)用藥物而言，是指無(wú)不良反應(yīng)的最大血藥濃度（即最低對(duì)臨床實(shí)用藥物而言，是指無(wú)不良反應(yīng)的最大血藥濃度（即最低中毒濃度，中毒濃度，MTC）與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度（即最低有效）與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度（即最低有效血藥濃度，血藥濃度，MEC）的比值。）的比值。五、根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案五、根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥

9、方案 TI= =MTCMECC maxC minssssC = Co e-KC = C e-KssmaxssminlnC = lnC0 - K 關(guān)系式：ssmax1. 單室模型藥物的多劑量靜注單室模型藥物的多劑量靜注ssminK1lnCC=1.44 t ln=1.44 t ln TICssmaxCssminssmaxssmine K = C / C TI取對(duì)數(shù)：2. 單室模型藥物多劑量口服給藥單室模型藥物多劑量口服給藥ttlog CCCssmaxssmintmax ：血藥濃度到達(dá)峰值所需要的時(shí)間血藥濃度到達(dá)峰值所需要的時(shí)間C = C e-K（- tmax）ssmaxssmin關(guān)系式：取對(duì)數(shù)后：

10、整理得 =ssmintmax+K1lnCCssmax 3. 靜脈滴注給藥方案靜脈滴注給藥方案單室模型：?jiǎn)问夷Ｐ停?Css=k0 /（kV）， k0 = Css kV n=-3.32 lg（1-f ss（n）雙室模型：雙室模型： Css=k0 /（k10V1）= k0 /（ V ） k0 = Css k10 V1 = Css V 1）單純靜脈滴注）單純靜脈滴注2 2）靜脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥?kù)o脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥 3）先后靜脈滴注先后靜脈滴注4）間歇靜脈注射）間歇靜脈注射ssssCCkTminmaxln1C= e-Kt + （1- e-Kt）X0VK0kVC=（ e-Kt ） e-Kt +

11、 （1- e-Kt ）X0VK0kV)11(max0kTksseeVkCk 六、非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)六、非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)dcdt=Vm CKm + C米氏方程當(dāng)藥物靜脈滴注達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)：消除速度- dc/dt = 給藥速度 = RR =Vm CssKm + CssR: 每日劑量或給藥速度， Km, Vm為未知數(shù)n靜脈滴注給藥：靜脈滴注給藥： R= k0n多劑量靜脈注射給藥：多劑量靜脈注射給藥： R= X0 /n多劑量血管外給藥：多劑量血管外給藥： R= F X0 /Km, Vm Km, Vm 的計(jì)算方法：的計(jì)算方法：1）直接計(jì)算法 用兩種穩(wěn)態(tài)血藥濃度和給藥速度計(jì)算R1 =Vm C1K

12、m + C1R2 =Vm C2Km + C2解方程得：Km=R2 - R1R1/ C1 - R2/C22) 作圖法米氏方程取倒數(shù) 得=+1RKmVmCss1Vm11/R 1/Css 作圖，由斜率與截距求Vm和Km肌酐清除率：判斷腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)。 正常成年男性肌酐清除率：100120 ml 輕度腎功能衰退：5080 ml/min 中度腎功能衰退：1050 ml/min 嚴(yán)重腎功能衰退：10 ml/min （一）根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量（一）根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量一、腎功能減退患者給藥方案調(diào)整一、腎功能減退患者給藥方案調(diào)整第二節(jié)第二節(jié) 患者的給藥方案調(diào)整

13、患者的給藥方案調(diào)整腎功能減退患者的給藥劑量：腎功能減退患者平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度腎功能正?；颊咂骄€(wěn)態(tài)血藥濃度即：F XoK V Css=F Xo病K病 V病 病 XoK=xo病K病 ?。‵ V 與腎功能衰退無(wú)關(guān) ） 1）若不改變給藥間隔：病 =則：給藥劑量為： Xo病 = Xo K病K2）若給藥劑量不變，則腎功能衰退患者給藥間隔為：病= K K病3）若用藥物清除率：則：=Xo病CL病XoCLXo病=Xo CL病CL4）若給藥劑量不變，給藥間隔為：病= CLCL病(二二) wagner 法法 基本公式（經(jīng)驗(yàn)式） K = a + b CLcr 肌酐清除率與腎功能減退患者的藥物消除速度常數(shù)之間的線(xiàn)性關(guān)系

14、 。 K: 患者的消除速度常數(shù) a: 該藥物非腎消除速度常數(shù) b: 比例常數(shù) CLcr: 患者的肌酐清除率若已知原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)，可用此法腎功能減退患者的給藥方案設(shè)計(jì)若已知原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)，可用此法腎功能減退患者的給藥方案設(shè)計(jì)。 假設(shè)假設(shè)(Giusti-Hayton因子) r(r)cr(r)rcrClClkkcr(r)r(r)rcrClClkk則則r(r)nrrkkk( )cr(r)rnrrcrClClkkk( )cr(r)rrnrcrClClkkkkkk( )cr(r)recrCl11ClkfGk ( )（三）（三）Giusti-Hayton法法（四）（四）Ritschel一點(diǎn)法一點(diǎn)

15、法給患者一個(gè)試驗(yàn)劑量，測(cè)定時(shí)間tx時(shí)的血藥濃度Cx, 推算CCs:血清肌酐百分率K: 患者的藥物消除速度常數(shù) K 病。Cx: tx 時(shí)的血藥濃度。ssminkkktsseeeCC1xxmin試 1）由Cs換算CLcr病 男性患者：CLcr= 140 年齡 72 Cs體重(kg)女性患者： CLcr= CLcr男性 0.85K病的計(jì)算方法：2)從 CLcr 換算 K 病 K病=K(CLcr病CLcr正常-S- 1) F + 1S值：男性為零，女性為12F：原形藥物從尿中排出的分?jǐn)?shù)CLcr正常：120ml/minCLcr?。河蒀s 計(jì)算的肌酐清除率。調(diào)整劑量： D調(diào)=C 希望C 試驗(yàn)ssminss

16、minD試驗(yàn)以上一點(diǎn)法：患者的表觀(guān)分布容積或消除速度分?jǐn)?shù)，兩項(xiàng) 中只有一項(xiàng)改變。V, K兩項(xiàng)同時(shí)變化用重復(fù)一點(diǎn)法（重疊法） 1）不需要測(cè)定血清肌酐百分率Cs 2）不需要計(jì)算患者的消除速度常數(shù)K 病 原理：第一次給藥后，血藥濃度消除相，t1 時(shí)間-血藥濃度C1 第二次給藥后，相同試驗(yàn)劑量，相隔同樣時(shí)間 t2時(shí)間取樣-血藥濃度C2 兩次取血時(shí)間之差，則： C2 - C1 = C1 e-K病（C=Co e-k）消除速度常數(shù) K病為：K病= lnC1C2-C1由此計(jì)算 C , 再計(jì)算 D調(diào)ssmin二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整（一）肝功能改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（一）肝功

17、能改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 n代謝代謝藥物代謝酶藥物代謝酶P450的活性將受影響的活性將受影響n(yōu)分布分布血漿蛋白濃度降低，血中游離藥物增加，藥物血漿蛋白濃度降低，血中游離藥物增加，藥物向組織中分布，作用增強(qiáng)向組織中分布，作用增強(qiáng)n吸收吸收肝硬化時(shí)藥物的生物利用度提高肝硬化時(shí)藥物的生物利用度提高n對(duì)藥物半衰期的影響對(duì)藥物半衰期的影響n(yōu)肝硬化肝硬化大多數(shù)藥物半衰期大多數(shù)藥物半衰期延長(zhǎng)延長(zhǎng)，少數(shù)藥物不變，少數(shù)藥物不變n急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎大多數(shù)藥物半衰期大多數(shù)藥物半衰期不變不變n少數(shù)藥物的半衰期少數(shù)藥物的半衰期縮短縮短n不同肝病，同一藥物的半衰期受影響有差異不同肝病，同一藥物的半衰期受影響有差異n

18、基于肝病患者殘存的肝功能進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)基于肝病患者殘存的肝功能進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)n假設(shè)：所有代謝過(guò)程都發(fā)生在肝臟假設(shè)：所有代謝過(guò)程都發(fā)生在肝臟 所有原形藥物均由尿液排泄所有原形藥物均由尿液排泄n代謝符合線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征代謝符合線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征n蛋白結(jié)合率低或沒(méi)有特定的結(jié)合蛋白結(jié)合率低或沒(méi)有特定的結(jié)合,HHClRLCl患者（二）肝功能改變患者的劑量調(diào)整（二）肝功能改變患者的劑量調(diào)整0,0RL(1- )XeeXClffCl患者患者 （fe：原形被排泄的部分）：原形被排泄的部分）第三節(jié)第三節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案?jìng)€(gè)體化治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案?jìng)€(gè)體化 治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)： 以藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)

19、理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代先進(jìn)分析 技術(shù)與電子計(jì)算機(jī)手段，通過(guò)對(duì)患者血液或其他體液中藥物 濃度檢測(cè)，探討臨床用藥過(guò)程中藥物的吸收、分布、代謝和 排泄。 TDM兩個(gè)重要組成部分：兩個(gè)重要組成部分：血藥濃度分析技術(shù)；臨床藥理學(xué) 治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義1指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平 2確定合并用藥的原則確定合并用藥的原則3藥物過(guò)量中毒的診斷藥物過(guò)量中毒的診斷4作為臨床輔助診斷的手段作為臨床輔助診斷的手段5作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者 用藥依從性的手段用藥依從性的手段n血漿中藥物濃度間接作為受體部位藥物濃度

20、的指標(biāo)。n血藥濃度：血漿中藥物總濃度一、血藥濃度與給藥方案?jìng)€(gè)體化一、血藥濃度與給藥方案?jìng)€(gè)體化選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀(guān)察療效測(cè)定血藥濃度數(shù)據(jù)處理，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。必要時(shí)，根據(jù)新的參數(shù)重新確定給藥方案。明確診斷二、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征二、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征僅下列情況需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)：僅下列情況需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)： 1治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物 2具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征的藥物具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征的藥物 3肝、腎、心及胃腸功能損害肝、腎、心及胃腸功能損害 4合并用藥合并用藥 5治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 第四節(jié)第四節(jié) 特殊人群的藥物動(dòng)力學(xué)特殊人群的藥物動(dòng)力學(xué)一

21、、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的變化一、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的變化（一）年齡增加對(duì)藥物吸收的影響（一）年齡增加對(duì)藥物吸收的影響 1. 胃酸缺乏及pH 升高影響藥物解離度、脂溶度 2. 胃排空速度老年人胃排空速度減慢，Ka 和Cmax 下降，吸收半衰期和tmax 延長(zhǎng) 3. 胃、腸活動(dòng)程度和吸收面積老年人的胃、腸運(yùn)動(dòng)較少，同時(shí) 伴有膽汁和腸道消化酶減少，胃、腸道吸收面積和吸收細(xì)胞減少 4. 胃腸及肝血流老年人胃腸道及肝血流減少1. 機(jī)體成分機(jī)體成分老年人體內(nèi)水分下降，脂肪組織增加，導(dǎo)致老年人體內(nèi)水分下降，脂肪組織增加，導(dǎo)致脂溶性藥物分布容積增大，而水溶性藥物則相反脂溶性藥物分布容積增大，而水溶性藥物則相反2.

22、藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合 老年人血漿白蛋白濃度下降，老年人血漿白蛋白濃度下降，蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度增加，表觀(guān)分布容積增加，蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度增加，表觀(guān)分布容積增加，作用增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)作用增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)3. 年齡與藥物的分布容積年齡與藥物的分布容積老年人體液總量減少老年人體液總量減少（二）年齡增加對(duì)藥物分布的影響（二）年齡增加對(duì)藥物分布的影響n(yōu)年齡增加，功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝微粒體酶年齡增加，功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝微粒體酶活性降低，肝重量減輕，肝血流量減少活性降低，肝重量減輕，肝血流量減少藥物藥物半衰期較長(zhǎng)半衰期較長(zhǎng)（三）年齡增加對(duì)藥物代謝的影響

23、（三）年齡增加對(duì)藥物代謝的影響年齡增加，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎小管的年齡增加，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎小管的主動(dòng)分泌功能和重吸收功能降低主動(dòng)分泌功能和重吸收功能降低主要經(jīng)腎排泄的藥物主要經(jīng)腎排泄的藥物消除緩慢，消除半衰期延長(zhǎng)消除緩慢，消除半衰期延長(zhǎng)（四）年齡增加對(duì)藥物腎排泄的影響（四）年齡增加對(duì)藥物腎排泄的影響二、孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)變化二、孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)變化（一）母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化（一）母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化1藥物的吸收藥物的吸收胃排空延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)下降，胃酸分泌減少，胃排空延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)下降，胃酸分泌減少，影響吸收。影響吸收。2藥物的分布藥物的分布血容量增加，藥物峰濃度下降

24、，消除加快，血容量增加，藥物峰濃度下降，消除加快，穩(wěn)態(tài)濃度降低。穩(wěn)態(tài)濃度降低。3藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點(diǎn)被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤(pán)激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤(pán)激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。降低，游離藥物濃度升高。4藥物的代謝藥物的代謝 （1）肝臟藥物代謝一些藥物（如苯妥英鈉）的代謝 加快，其他藥物（如茶堿和咖啡因）代謝降低。 （2）胎兒-胎盤(pán)藥物代謝胎盤(pán)和胎兒均能代謝藥物， 胎兒循環(huán)(臍靜脈)直接到達(dá)心臟和腦，藥物在胎兒體內(nèi) 代謝較慢，療效增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。5藥物的排泄藥物的排泄腎血流量和

25、腎小球?yàn)V過(guò)率增加，排泄加快。 妊娠晚期，仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物作用延長(zhǎng)。 妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少。1胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于藥物的理化性質(zhì)、藥物在藥物通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于藥物的理化性質(zhì)、藥物在 母體的藥動(dòng)學(xué)以及胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。母體的藥動(dòng)學(xué)以及胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、經(jīng)膜孔直接轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、經(jīng)膜孔直接 進(jìn)入胎兒血循環(huán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)2胎盤(pán)的藥動(dòng)學(xué)胎盤(pán)的藥動(dòng)學(xué) 分布分布隨妊娠時(shí)間增加，臍血流量增加，藥物在胎盤(pán)內(nèi)的隨妊娠時(shí)間增加，臍血流量增加，藥物在胎盤(pán)內(nèi)的 分布量增加，同時(shí)也使藥物在胎兒

26、與母體之間擴(kuò)散分布量增加，同時(shí)也使藥物在胎兒與母體之間擴(kuò)散 時(shí)間延長(zhǎng)。時(shí)間延長(zhǎng)。 代謝代謝胎盤(pán)可代謝某些藥物胎盤(pán)可代謝某些藥物（二）胎盤(pán)（二）胎盤(pán)1吸收吸收經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入羊水。羊水中蛋白含經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使藥物多呈游離型。另外：羊水腸道循環(huán)量很低，致使藥物多呈游離型。另外：羊水腸道循環(huán)2藥物的分布藥物的分布從胎兒發(fā)育開(kāi)始到妊娠終止，胎兒體液比例量下降，從胎兒發(fā)育開(kāi)始到妊娠終止，胎兒體液比例量下降， 脂肪比例增加。藥物分布改變。脂肪比例增加。藥物分布改變。n胎兒血循環(huán)中蛋白質(zhì)含量較低，將增加游離型藥物進(jìn)入組織的量。胎兒血循環(huán)中蛋白

27、質(zhì)含量較低，將增加游離型藥物進(jìn)入組織的量。n胎兒的肝臟、腦相對(duì)較大，血流多，肝內(nèi)藥物分布增高。胎兒的肝臟、腦相對(duì)較大，血流多，肝內(nèi)藥物分布增高。n胎兒的血腦屏障功能較差，導(dǎo)致藥物容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒的血腦屏障功能較差，導(dǎo)致藥物容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（三）胎兒（三）胎兒3藥物的代謝藥物的代謝 胎兒肝臟代謝能力較弱。對(duì)一些藥物胎兒肝臟代謝能力較弱。對(duì)一些藥物（如水楊酸鹽和巴比妥等）的解毒能力差，易達(dá)到中毒（如水楊酸鹽和巴比妥等）的解毒能力差，易達(dá)到中毒濃度。濃度。4藥物的排泄藥物的排泄n胎兒體內(nèi)藥物的排出要通過(guò)母體。藥物代謝后極性大，胎兒體內(nèi)藥物的排出要通過(guò)母體。藥物代謝后極性大，不易通過(guò)胎

28、盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體中，代謝物易在胎兒體內(nèi)積不易通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體中，代謝物易在胎兒體內(nèi)積蓄。蓄。n胎兒的腎小球?yàn)V過(guò)率低，腎臟排泄藥物功能差，更易胎兒的腎小球?yàn)V過(guò)率低，腎臟排泄藥物功能差，更易引起藥物及其代謝物的蓄積。引起藥物及其代謝物的蓄積。三、小兒的藥物動(dòng)力學(xué)三、小兒的藥物動(dòng)力學(xué)（一）小兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)（一）小兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 1藥物的吸收藥物的吸收 口服給藥口服給藥新生兒及嬰幼兒胃酸分泌較少新生兒及嬰幼兒胃酸分泌較少 胃腸道外給藥：胃腸道外給藥： 新生兒及嬰幼兒皮膚黏膜薄，體表面積較大，藥物新生兒及嬰幼兒皮膚黏膜薄，體表面積較大，藥物 較易經(jīng)皮膚吸收。較易經(jīng)皮膚吸收。 新生兒皮下脂肪少，吸收不良，不適宜皮下注射給新生兒皮下脂肪少，吸收不良，不適宜皮下注射給藥