說明書萬蘇平格列美脲片2mg

1、萬蘇平 格列美脲片 2mg*30片 說明書性狀：本品為白色片。通用名稱：格列美脲片商品名稱：萬蘇平 格列美脲片成份：格列美脲。其化學(xué)名稱為：1-4-2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基-苯磺酰-3-（反式-9-甲基環(huán)己基)-脲。功能主治：用于節(jié)食，體育鍛煉及減肥均不能滿意控制血糖的7型糖尿病。用法用量：在醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品，并據(jù)醫(yī)生處方按時(shí)按量服用。服用本品時(shí)，不得嚼碎，并以足量的水（約半杯）送服。 對(duì)于糖尿病患者，格列美脲或任何其他降糖藥物都無固定劑量，必須定期測(cè)量空腹血糖、尿糖和糖化血紅蛋白以確定患者用藥的最小有效劑量；測(cè)定糖化血紅蛋白水平以監(jiān)測(cè)患者的治療效

2、果。 通常起始劑量： 在初期治療階段，格列美脲的起始劑量為12mg，每天一次。那些對(duì)降糖藥敏感的患者應(yīng)以1mg每天一次開始，且應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。格列美脲與其他口服降糖藥之間不存在精確的劑量關(guān)系。格列美脲最大初始劑量不超過2mg。 違反治療方案的患者，會(huì)突發(fā)低血糖反應(yīng)。未嚴(yán)格控制飲食和未遵守給藥方案的患者，得不到滿意的治療效果。 通常維持劑量及劑量調(diào)整： 通常維持量是14mg每天一次，推薦的最大維持量是8mg每天一次。劑量達(dá)到2mg后，劑量的增加應(yīng)根據(jù)患者的血糖變化，每12周劑量上調(diào)不超過2mg。如：每12個(gè)星期按以下步驟增加劑量： 1mg2mg3mg4mg6mg，僅個(gè)別病人需用至8mg。格列美脲

3、的治療一般需長(zhǎng)期進(jìn)行，通過對(duì)糖化血紅蛋白水平的測(cè)定（如36個(gè)月一次）來監(jiān)測(cè)其長(zhǎng)期療效。 用藥時(shí)間：由醫(yī)生根據(jù)病人的生活方式來確定其用藥時(shí)間。一般一天一次吞服即可，建議于早餐之前服用，若不吃早餐，則于第一次正餐之前即刻服用。尤其注意，服藥后不要忘記進(jìn)餐。若發(fā)生服藥差錯(cuò)，如漏服一次藥量，不可于下次服藥時(shí)以大劑量來糾正。對(duì)這些差錯(cuò)（特別是漏服一次藥量或進(jìn)餐）或在病人不能按時(shí)服藥的某些情況下，病人需事先與醫(yī)生討論，并獲同意方可采取相應(yīng)措施。如果發(fā)現(xiàn)服用劑量過高或服用了額外的劑量，必須立即通知醫(yī)生。 后續(xù)劑量調(diào)整：隨著糖尿病癥狀的改善，胰島素敏感性的增加，格列美脲的需要量也應(yīng)逐漸減少，為避免低血糖發(fā)生，

4、應(yīng)及時(shí)減少藥量，甚至停用。 當(dāng)病人的體重或病人的生活方式發(fā)生改變或出現(xiàn)其它情況，導(dǎo)致病人易出現(xiàn)低血糖或高血糖（見“警告及注意事項(xiàng)”）時(shí)也應(yīng)考慮調(diào)整劑量。 從其他口服降糖藥改為本品：本品與其他口服降糖藥沒有確切的劑量關(guān)系。當(dāng)用本品代替其它口服降糖藥時(shí)，建議起始劑量為每天1mg，即使正在使用最大劑量的其它口服降糖藥時(shí)也應(yīng)如此。所有本品劑量的增加，都應(yīng)該遵照上述“初始劑量及劑量調(diào)整方法”的要求去做。考慮到以前降糖藥的效力及持續(xù)作用時(shí)間，需要中斷一下治療，以避免藥物累加作用而引起低血糖。注意事項(xiàng)：一、增加心血管事件死亡率的特別警告： 據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)資料報(bào)導(dǎo)，與單純飲食治療或飲食加胰島素治療比較，口服降糖藥

5、物的應(yīng)用與心血管事件死亡率增高有關(guān)。這個(gè)警告基于UGDP（UniversityGroup Diabetes Program）的一個(gè)長(zhǎng)期的預(yù)期臨床治療研究，這項(xiàng)研究是用來評(píng)價(jià)降糖藥對(duì)預(yù)防和延遲2型糖尿病患者血管并發(fā)癥的作用。有823例患者被隨機(jī)分配到四個(gè)治療組中一組（Diabetes， 19supp2：747830，1970）。 UGDP報(bào)導(dǎo)經(jīng)飲食加固定劑量甲苯磺丁脲治療（1.5g/每天）58年的患者，其心血管事件死亡率是單純飲食治療患者的約0.52倍。由于心血管事件死亡率的升高而中斷了甲苯磺丁脲的使用，總死亡率顯著升高尚未被觀察到。這樣就限制了研究整體死亡率增高的機(jī)會(huì)，盡管這些結(jié)果有爭(zhēng)議，但U

6、GDP的研究為這個(gè)警告提供了足夠的依據(jù)。應(yīng)該告訴患者使用格列美脲的潛在危險(xiǎn)、益處以及治療選擇模式。 盡管這項(xiàng)研究只涉及一個(gè)磺酰脲類藥物（甲苯磺丁脲），但考慮這類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用模式十分近似，從安全方面考慮這個(gè)警告也適用于這類藥物的其他口服降糖藥。 二、一般的注意事項(xiàng)： 1. 對(duì)于2型糖尿病，控制飲食和運(yùn)動(dòng)是初始的治療方法。 2. 控制熱量、減輕體重和運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖型糖尿病患者是必要的。適當(dāng)?shù)娘嬍晨刂坪瓦\(yùn)動(dòng)對(duì)控制血糖和改善高血糖癥狀方面是有效的。除了有規(guī)律的體力活動(dòng)外，心血管危險(xiǎn)因素一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)采取措施予以糾正。 3. 醫(yī)生和患者除了考慮飲食和運(yùn)動(dòng)療法外，應(yīng)考慮應(yīng)用格列美脲，且不應(yīng)該把格列美脲視為飲

7、食和運(yùn)動(dòng)療法的替代和避免飲食控制的便利途徑。此外，單純飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法降低血糖是暫時(shí)的，因此要求短期服用格列美脲。 4. 在維持治療方案中，如果不能有效地降低血糖，格列美脲的單純治療應(yīng)該中斷。應(yīng)根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來判斷。 5. 對(duì)于無癥狀病人采用格列美脲治療，有效控制2型糖尿病患者的血糖對(duì)預(yù)防長(zhǎng)期糖尿病所致心血管和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面的作用尚未被確認(rèn)。然而，控制糖尿病和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）表明糖化血紅蛋白和血糖的控制與胰島素依賴型患者的視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變和腎病的降低有關(guān)。 6. 低血糖反應(yīng)：所有的磺酰脲類藥物均可導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。選擇合適的病人和劑量、正確的用藥對(duì)避免低血糖反應(yīng)是重要的

8、。在治療的最初幾周內(nèi)，出現(xiàn)低血糖的危險(xiǎn)性可能增加，需要鑒于特別觀察。腎功能損害的患者對(duì)于格列美脲低血糖效應(yīng)可能更敏感。推薦起始劑量1mg每天一次，以后適量調(diào)整劑量。 導(dǎo)致低血糖的因素包括 *不愿或者無能力合作（多見于老年患者） *營(yíng)養(yǎng)不良，飲食無規(guī)律或未及時(shí)進(jìn)餐 *體力消耗和碳水化合物攝入的不平衡 *飲食改變 *飲用酒精，特別是在未及時(shí)進(jìn)餐的情況下 *腎功能損害 *肝功嚴(yán)重受損 *過量服用本品 *某些影響碳水化合物代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)失代償性的紊亂或低血糖的反向調(diào)節(jié)（例如一些甲狀腺功能紊亂和垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能不全） *與其它某些藥物合用（見“藥物相互作用”） 病人應(yīng)該將這些因素和低血糖的

9、發(fā)生情況告知醫(yī)生，以便獲得特別觀察。 如果病人有這些導(dǎo)致低血糖的危險(xiǎn)因素存在，就應(yīng)調(diào)整本品劑量或整個(gè)治療方案，病人在治療中患有其它疾病或者改變了生活方式時(shí)，也應(yīng)調(diào)整治療。 這些反映機(jī)體腎上腺素能反向調(diào)節(jié)作用的低血糖癥狀在以下情況時(shí)會(huì)減弱或缺乏。如：低血糖緩慢發(fā)生時(shí)（尤其老年病人），以及有自主神經(jīng)病變或同時(shí)服用阻滯劑、氯壓定、利血平、胍乙啶或其他抗交感神經(jīng)藥物的病人。 治療低血糖的方法幾乎總是立即攝人碳水化合物而獲迅速控制（葡萄糖或蔗糖，如糖塊、含糖的果汁或加糖的茶），為此，病人應(yīng)該隨身攜帶至少20克葡萄糖?？梢哉?qǐng)求其他人的幫助，以避免發(fā)生意外。人工甜味劑對(duì)治療低血糖無效。 從其他的磺脲類藥物獲

10、知，盡管開始能成功地控制低血糖，但低血糖仍會(huì)再次出現(xiàn)，所以仍需對(duì)病人密切觀察。嚴(yán)重的低血糖需要緊急治療及醫(yī)生的隨訪，某些情況下，病人需要住院治療。 若由不同的醫(yī)生治療（如住院、出現(xiàn)意外事故、在度假時(shí)生?。?，病人應(yīng)告知醫(yī)生其糖尿病狀況及以往治療情況。 在一些特殊的緊急情況下（如創(chuàng)傷、手術(shù)、發(fā)熱感染），血糖的控制惡化，此時(shí)，需要臨時(shí)改用胰島素治療。 由于低血糖或高血糖的發(fā)生，可能導(dǎo)致警覺性和反應(yīng)性下降，特別是在更改治療方法的前后或沒有按時(shí)服用本品的時(shí)候，很可能會(huì)影響駕車或操縱機(jī)器。 7. 血糖的失控：當(dāng)一個(gè)生活有規(guī)律的糖尿病患者處于應(yīng)激狀態(tài)，如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染、外科手術(shù)時(shí)，可發(fā)生血糖失控。這時(shí)有必

11、要在使用格列美脲的同時(shí)加用胰島素，甚至單純用胰島素治療。任何口服降糖藥物，包括格列美脲的患者，經(jīng)過一段時(shí)間的治療，血糖降到要求水平后，其有效性會(huì)降低，這可能是糖尿病在進(jìn)一步加重或者是對(duì)藥物反應(yīng)性降低。這種現(xiàn)象稱為繼發(fā)性失效，以區(qū)分初次給藥的原發(fā)性失效。此時(shí)可以實(shí)施格列美脲和胰島素的聯(lián)合應(yīng)用。二者的聯(lián)合應(yīng)用增加了低血糖發(fā)生的機(jī)會(huì)。 8. 患者須知： 應(yīng)讓患者了解格列美脲的潛在危險(xiǎn)、益處以及治療選擇方式。也應(yīng)告訴患者堅(jiān)持飲食、運(yùn)動(dòng)療法和按時(shí)測(cè)血糖的重要性。應(yīng)向患者及家屬解釋低血糖的危險(xiǎn)，它的癥狀和治療方法，也應(yīng)解釋原發(fā)性和繼發(fā)性失效的可能。 9. 實(shí)驗(yàn)室的檢查： 應(yīng)定期監(jiān)測(cè)空腹血糖以判斷療效，通常

12、每36個(gè)月監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白來更精確地評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制。 10. 尚無格列美脲對(duì)兒童患者的安全性和有效性的研究，故不推薦兒童應(yīng)用格列美脲。 11.老年人、虛弱和營(yíng)養(yǎng)不良的患者或肝腎功能不全的患者初始劑量、劑量上調(diào)和維持量應(yīng)慎重以避免低血糖反應(yīng)。 12.接受其他口服降糖藥物的患者： 當(dāng)患者使用的其他磺酰脲類藥物需改為格列美脲時(shí)，無須過渡期。當(dāng)從原較長(zhǎng)半衰期的磺脲類藥物（如氯磺丙脲）轉(zhuǎn)為格列美脲時(shí)，因藥物有潛在的交叉效應(yīng)，須在12周內(nèi)嚴(yán)密觀察患者的低血糖現(xiàn)象。不良反應(yīng)：據(jù)國(guó)外資料報(bào)道 兩個(gè)大范圍的對(duì)照研究，研究時(shí)間為一年，結(jié)果表明低血糖的發(fā)生率在0.91.7，血糖值小于60mg/dl。 為了評(píng)價(jià)格列

13、美脲的安全性，在美國(guó)及其他國(guó)家進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)（其中在美國(guó)進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)受試者為2013名，在其他國(guó)家的受試者總數(shù)為1551名），在受試者中，有1650名以上患者接受了一年的治療，除觀察到低血糖反應(yīng)外，在美國(guó)進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)中，還有以下的不良反應(yīng)，其發(fā)生率l，這些不良反應(yīng)有可能或很有可能與格列美脲有關(guān)。不良反應(yīng)如下： 格列美脲不良反應(yīng)發(fā)生率l的情況如下 格列美脲 安慰劑 總治療組 746 100% 294 100% 頭 暈 13 17% 1 0.3% 乏 力 12 1.5% 3 1% 頭 痛 11 1.5% 4 1.4% 惡 心 8 1.1% 0 0 胃腸道反應(yīng)： 嘔吐、腹痛、腹瀉均有

14、報(bào)導(dǎo)，但安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的發(fā)生率小于l。有報(bào)導(dǎo)轉(zhuǎn)氨酶升高，但很少有膽汁性黃疸發(fā)生。 皮膚反應(yīng)： 過敏性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率小于l，表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、蕁麻疹樣、麻疹樣或斑丘疹樣皮損等。上述皮膚反應(yīng)可能僅短暫出現(xiàn)，即使繼續(xù)使用格列美脲也可能自行消失。如果皮膚反應(yīng)持續(xù)存在，應(yīng)該停藥。有報(bào)導(dǎo)使用磺酰脲類藥物的患者發(fā)生遲發(fā)性的血卟啉癥和光敏性反應(yīng)。 血液反應(yīng)： 有報(bào)導(dǎo)使用磺酰脲類藥物會(huì)引起白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、溶血性貧血、再生障礙性貧血和各類血細(xì)胞減少癥。 代謝反應(yīng)： 有報(bào)導(dǎo)使用磺酰脲類藥物的患者發(fā)生肝性卟啉癥，但是還沒有使用格列美脲引起這類反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)。有關(guān)格列美脲和所有其他磺酰脲類藥物所引起的

15、低鈉血癥均有報(bào)道，最常見的發(fā)生在合并使用其他藥物治療的患者，或處于引起低鈉血癥的狀態(tài)，或抗利尿素（ADH）的釋放增加的情況。 其他反應(yīng)： 使用格列美脲的患者會(huì)發(fā)生視力調(diào)節(jié)變化、視力模糊，被認(rèn)為與血糖變化有關(guān)，且在治療初始較明顯，這種情形也可見于未經(jīng)治療的糖尿病患者，可通過治療而減少。在格列美脲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，視力模糊發(fā)生率在安慰劑組為0.7，格列美脲組為0.4。禁忌：格列美脲在下列患者中禁用： 1. 己知對(duì)格列美脲、其他磺脲類，其他磺胺類或賦形劑中任何成分過敏者禁用。 2. 本品不適用于1型糖尿病的治療，曾有酮癥酸中毒病史、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病昏迷前期或糖尿病昏迷的病人禁用。 3. 對(duì)

16、于嚴(yán)重肝功能損害病人和透析病人使用本品，尚無足夠經(jīng)驗(yàn)。嚴(yán)重腎臟損害或肝功損害的病人，應(yīng)改為胰島素治療，這不僅僅只是為了更好地控制血糖。 4. 妊娠和哺乳：妊娠期不能服用本品，否則會(huì)傷害胎兒。妊娠期病人應(yīng)換成使用胰島素。對(duì)計(jì)劃懷孕的病人應(yīng)建議換用胰島素治療。 5. 為了防止可能自乳汁吸收傷害嬰兒，哺乳婦女不要服用本品，需改為胰島素治療或停止哺乳。藥物相互作用：服用本品的病人需服用或停服其他藥物時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致血糖的改變。 根據(jù)使用本品的經(jīng)驗(yàn)及基于其他磺酰脲類藥物的認(rèn)識(shí)，應(yīng)考慮以下藥物的相互作用： 當(dāng)與下列具有增強(qiáng)降血糖作用的某個(gè)藥物合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生，例如：胰島素、其他降糖藥、ACE抑制

17、劑、別嘌呤醇、促蛋白合成類固醇及雄激素、氯霉素、香豆素衍生物、環(huán)磷酰胺、雙異丙吡胺、氟苯丙胺、苯吡胺醇、纖維素衍生物、氟苯氧丙胺、胍乙啶、異環(huán)磷酰胺、MAO抑制劑、環(huán)氯苯咪唑、對(duì)氨水楊酸、己酮可可堿（胃腸外高劑量）、保泰松，炎爽痛、羥基保泰松、丙磺舒、喹諾酮類，水楊酸、苯磺唑酮、磺胺類、四環(huán)素族、三乙氯喹、氯乙環(huán)磷酰胺。 當(dāng)與下列具有減弱降血糖作用的某個(gè)藥物合用時(shí)，可能會(huì)引起高血糖，例如：乙酰唑胺、巴比妥類、皮質(zhì)類固醇、氯甲苯噻嗪、利尿藥、腎上腺素和其他擬交感神經(jīng)藥物、高血糖素、輕泄藥（長(zhǎng)期使用時(shí)）、煙酸（高劑量）、雌激素和孕激素、吩噻嗪、苯妥英、利福平、甲狀腺激素。 H2受體拮抗劑、氯壓定和

18、利血平可能會(huì)增強(qiáng)或減弱降血糖作用。 阻滯劑可降低糖耐量，可導(dǎo)致糖尿病病人代謝控制惡化。另外，阻滯劑還可使病人容易出現(xiàn)低血糖（由于使反向調(diào)節(jié)作用受損）。 在抗交感神經(jīng)藥物如阻滯劑，氯壓定、胍乙啶和利血平的作用下，對(duì)低血糖的腎上腺素反向調(diào)節(jié)作用可能會(huì)減弱或缺乏。 無法預(yù)料急性和慢性飲酒對(duì)本品的降血糖作用是增強(qiáng)還是減弱。 香豆素衍生物的作用可能是增強(qiáng)或減弱。 阿斯匹林（lg一天三次）和格列美脲聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致格列美脲平均AUC降低34。因此，平均CLf升高34，平均Cmax降低4。血糖和血清C肽水平不受影響，也未見低血糖癥狀出現(xiàn)。臨床試驗(yàn)的綜合資料沒有證據(jù)顯示當(dāng)阿斯匹林和其他水楊酸鹽聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生

19、臨床上有害的相互作用。 單劑量口服4mg格列美脲無論和西米替丁（800mg一天一次）還是和雷尼替?。?50mg一天二次）聯(lián)用，對(duì)格列美脲的吸收和代謝都無顯著影響，其低血糖癥狀無差異。臨床試驗(yàn)的綜合資料沒有證據(jù)顯示和H2受體拮抗劑聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生臨床上有害的相互作用。 心得安（40mg一天三次）和格列美脲的聯(lián)合使用，會(huì)顯著提高格列美脲的Cmax、AUC和T12，分別達(dá)到23、22和15，降低CLf達(dá)18，然而，尿中Ml和M2回收率無變化。在健康人接受心得安和安慰劑，對(duì)于格列美脲的藥效學(xué)反應(yīng)幾乎一樣。2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)綜合資料沒有證據(jù)顯示和受體阻滯劑聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生臨床上的有害相互作用。然而，如

20、果應(yīng)用受體阻滯劑時(shí)應(yīng)告誡患者有發(fā)生低血糖的可能。 格列美脲（4mg一天一次）和單劑量（25mg）消旋華法林聯(lián)合使用，對(duì)于健康人不改變右旋和左旋華法林對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)特征。據(jù)觀察華法林的血清蛋白結(jié)合率沒有變化。格列美脲的治療會(huì)產(chǎn)生輕微的但統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義的華法林藥效學(xué)反應(yīng)的降低。凝血酶原時(shí)間（PT）曲線下平均面積和最大凝血酶原時(shí)間（PT）值降低在格列美脲治療中非常?。ǚ謩e為3.3和9.9），無臨床意義。 正常人服用2mg格列美脲對(duì)于血糖、胰島素、C肽和血漿胰高血糖素的反應(yīng)在聯(lián)合應(yīng)用雷米普利（一種ACE抑制劑）5mg一天一次時(shí)不受影響，未見低血糖癥狀。2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)綜合資料未有證據(jù)顯

21、示與ACEI的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生臨床有害的藥物相互作用。 口服咪康唑和口服降糖藥之間可導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。通過靜脈注射、局部、陰道給藥的咪康唑是否也會(huì)發(fā)生此現(xiàn)象仍不清楚。由細(xì)胞色素P450C9代謝的藥物包括苯妥英、雙氯滅酸、布洛芬、萘普生、甲滅酸等其他藥物和格列美脲有潛在的藥物相互作用。 盡管未進(jìn)行特殊的相互作用的研究，臨床試驗(yàn)綜合資料無證據(jù)顯示與鈣通道阻滯劑、雌激素、非甾體抗炎藥、磺酰脲類和甲狀腺素聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生臨床有害的藥物相互作用。貯藏：密封，在干燥處保存。藥理毒理：藥理作用： 本品屬磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖作用的主要機(jī)理是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，可能也與提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)，

22、但與其他磺酰脲類降糖藥一樣的是，本品長(zhǎng)期服用的降血糖機(jī)理尚不很清楚。 毒理研究： 重復(fù)給藥毒性： Beagle犬本品320mgkg日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1000倍）連續(xù)給藥12個(gè)月，結(jié)果出現(xiàn)血糖水平降低和胰島細(xì)胞脫顆粒，有一只雌犬和一只雄犬出現(xiàn)雙側(cè)被膜下白內(nèi)障。而非GLP試驗(yàn)結(jié)果提示本品可能不會(huì)促進(jìn)白內(nèi)障的形成，在多種糖尿病及白內(nèi)障大鼠模型上本品未表現(xiàn)出協(xié)同致白內(nèi)障作用，本品對(duì)人工組織培養(yǎng)的牛眼晶狀體的代謝也無不良影響。 遺傳毒性：本品Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和昆明小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：本品經(jīng)口給藥對(duì)大鼠（4000mg/kg，按體表面積計(jì)算相

23、當(dāng)于臨床最大推薦量的4000倍）和家兔（32mg/kg，按體表面積計(jì)算相當(dāng)于臨床最大推薦量的60倍）均未產(chǎn)生致畸作用。對(duì)雌性和雄性大鼠的生育力無明顯影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予本品的劑量分別相當(dāng)于臨床劑量的50倍和0.1倍時(shí)（按體表面積計(jì)算）出現(xiàn)子宮內(nèi)死胎。與其它磺酰脲類藥物相似的是，這種胎兒毒性僅發(fā)生于誘發(fā)母體低血糖的劑量水平，這與本品的藥理作用（降血糖）有關(guān)。目前尚無充分和嚴(yán)格對(duì)照的本品在孕婦患者進(jìn)行的臨床研究來證實(shí)這一胎兒毒性，但從動(dòng)物的結(jié)果來看，妊娠期間不應(yīng)服用本品。 試驗(yàn)研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用較高劑量的本品會(huì)導(dǎo)致子代出現(xiàn)肱骨縮短、增生和彎曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）

24、給藥后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可檢測(cè)到較高濃度的格列美脲，因而認(rèn)為該幼鼠骨骼畸形與本品通過乳汁分泌有關(guān)。雖然尚無證據(jù)說明臨床上本品可通過乳汁分泌，但上述動(dòng)物研究的結(jié)果提示哺乳期婦女應(yīng)停止服用本品，以免哺乳期嬰兒發(fā)生低血糖。 致癌性：本品大鼠飼料摻食給藥（按體表面積計(jì)算相當(dāng)于最大臨床推薦劑量的340倍）30個(gè)月，未出現(xiàn)明顯致癌性。小鼠摻食給藥24個(gè)月出現(xiàn)良性胰腺腺瘤發(fā)生率增加并呈劑量依賴性，這可能為本品對(duì)胰腺慢性刺激的結(jié)果，對(duì)上述胰腺病變無影響劑量按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于最大臨床推薦劑量的35倍。藥代動(dòng)力學(xué)：據(jù)國(guó)外資料報(bào)道 吸收：口服給藥后，格列美脲100%在胃腸道吸收。健康人單次口服和非胰島

25、素依賴型患者多次口服格列美脲在給藥后一小時(shí)內(nèi)吸收顯著，23小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值（Cmax），就餐時(shí)給予格列美脲，平均達(dá)峰時(shí)間略升高12%，而平均Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）輕度降低（分別為8%和9%） 分布：健康人靜脈注射格列美脲后，表觀分布容積（Vd）是8.8L（113ml/kg），總清除率是47.8ml/min，蛋白結(jié)合率大于99.5%。 代謝：無論是靜脈注射或口服格列美脲，格列美脲通過氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝。主要代謝產(chǎn)物是環(huán)己基羥甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2）。細(xì)胞色素P450C9已被證明參與了格列美脲向M1的生物轉(zhuǎn)化。M1經(jīng)一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞溶質(zhì)酶作用而進(jìn)一步代謝為

26、M2，M1在動(dòng)物模型上與它的母體相比有大約1/3的藥理活性，而M2沒有此活性，然而關(guān)于M1降血糖作用是否在臨床上有意義目前尚不清楚。 排泄：當(dāng)用14C標(biāo)記的格列美脲口服給藥時(shí)，七天內(nèi)總放射性的近60%在尿中出現(xiàn)，其中，M1和M2（占主要）占80%90%。約40%的放射性出現(xiàn)在糞便中，其中M1和M2（占主要）占約70%，母體藥物沒有在尿中或糞中發(fā)現(xiàn)，在患者靜脈注射給藥后，格列美脲和它的M1代謝物均未發(fā)現(xiàn)有膽汁排泄。 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：在正常人給予單劑量，劑量比例（1，2，4和8mg）研究和在2型糖尿病患者給予單劑量和多劑量，平行的劑量比例（4mg和8mg）研究結(jié)果表明格列美脲沒有在血清蓄積，且格列

27、美脲的藥代動(dòng)力學(xué)在2型糖尿病患者和健康志愿者中沒有差異。格列美脲的口服清除率在18mg間沒有變化，提示為線性藥代動(dòng)力學(xué)。 特殊人群： 老年人 比較了65歲以下2型糖尿病病人和65歲以上2型糖尿病病人在每天給藥6mg后的差異，結(jié)果表明兩組間格列美脲的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差異。老年病人與年輕病人相比，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)平均AUC低大約13%，經(jīng)平均體重校正后的清除率高大約11%。 兒童 未進(jìn)行兒童病例的研究。 性別 體重差異經(jīng)校正后，男性和女性的格列美脲藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差異。 種族 未進(jìn)行專門實(shí)驗(yàn)研究種族的差異，但在2型糖尿病患者的安慰劑對(duì)照的研究中，格列美脲的抗高血糖作用在白人（N=536），黑人（N=63）和西班牙人具有可比性。 腎功能不全 在15例腎功能較差的患者中進(jìn)行單劑量、開放性研究，平均血肌酐清除率（CLcr）水平不同的3組患者服用格列美脲（3mg）