中藥木通的腎臟損害及馬兜鈴酸腎病

1、中藥木通的腎臟損害中藥木通的腎臟損害及馬兜鈴酸腎病及馬兜鈴酸腎病歷史歷史 木通：包括木通科的木通（古稱三葉木木通：包括木通科的木通（古稱三葉木通）、毛茛科的川木通和馬兜鈴科的關(guān)木通）、毛茛科的川木通和馬兜鈴科的關(guān)木通三種不同藥物。本草云：木通無毒（木通三種不同藥物。本草云：木通無毒（木通科的木通）。通科的木通）。 目前：在我國，除了云貴川以外大部分地目前：在我國，除了云貴川以外大部分地區(qū)人們使用的中藥木通主要是指關(guān)木通區(qū)人們使用的中藥木通主要是指關(guān)木通 1963年年: 吳松寒報道關(guān)木通造成吳松寒報道關(guān)木通造成ARF 1993年年: Venhenweghem JL發(fā)現(xiàn)了大量服用中發(fā)現(xiàn)了大量服用中

2、藥減肥藥（含廣防己、厚樸）發(fā)生藥減肥藥（含廣防己、厚樸）發(fā)生CRF病例并病例并命 名 為命 名 為 “ 中 草 藥 腎 病中 草 藥 腎 病 ” C h i n e s e h e r b nephropathy, CHN 1994年確定年確定“中草藥腎病中草藥腎病”致病物質(zhì)廣防己中致病物質(zhì)廣防己中的馬兜鈴酸的馬兜鈴酸 （aristolochic acid),CHN改名改名為為 aristolochic nephropathy (AAN) 1995年年 國內(nèi)開始重視國內(nèi)開始重視CHN及及AAN的研的研究究 1997年年 南京報道南京報道3例木通中毒例木通中毒ARF.動物動物實驗證明木通的急性腎

3、毒性及毒性成分實驗證明木通的急性腎毒性及毒性成分(馬兜鈴酸馬兜鈴酸)含馬兜鈴酸（含馬兜鈴酸（AA）的植物）的植物肯定含有肯定含有AA馬兜鈴屬馬兜鈴屬 關(guān)木通（木通馬兜鈴）關(guān)木通（木通馬兜鈴） 馬兜鈴（青木香、天仙藤）馬兜鈴（青木香、天仙藤） 廣防己（木防己）廣防己（木防己） 木香馬兜鈴木香馬兜鈴 鐵線蓮狀馬兜鈴鐵線蓮狀馬兜鈴 綿羊馬兜鈴（尋骨風(fēng)）綿羊馬兜鈴（尋骨風(fēng)） 朱砂蓮朱砂蓮 長葉馬兜鈴長葉馬兜鈴 細辛（印度、加拿大、弗吉尼亞）細辛（印度、加拿大、弗吉尼亞）可能含可能含AA的植物的植物o 木通（蘇木通、柴木通、白木通、五葉木通（蘇木通、柴木通、白木通、五葉 木通、川木通、小木通）木通、川木

4、通、小木通）o 紅藤紅藤o 五葉、中國、滿洲細辛五葉、中國、滿洲細辛o 銀線蓮銀線蓮o 威靈仙威靈仙 龍膽瀉肝丸龍膽瀉肝丸 甘露消毒丹含木通、甘露消毒丹含木通、 婦科分清丸婦科分清丸含木通含木通 分清五淋丸分清五淋丸含木通含木通 冠心蘇合丸含青木香冠心蘇合丸含青木香 辛夷散含木通和細辛、辛夷散含木通和細辛、 當歸四逆湯含木通、當歸四逆湯含木通、 導(dǎo)赤散含木通、導(dǎo)赤散含木通、 變製心氣飲含木通、變製心氣飲含木通、 小青龍湯含細辛小青龍湯含細辛 八正散、八正散、 八八味帶下方含木通、味帶下方含木通、馬兜鈴屬化學(xué)成分馬兜鈴屬化學(xué)成分 馬兜鈴酸馬兜鈴酸(AA)及其衍生物及其衍生物 AA I(A),-I

5、a,II,III,IV,B,C(IIIa),D(Iva),E 木通木通 : AA I，II，D 廣防己：廣防己：AA-I，B，C 生物堿生物堿 萜類及甾體化合物萜類及甾體化合物 苯丙素酚類苯丙素酚類 其它（其它（尿囊素、松醇尿囊素、松醇）關(guān)木通：木質(zhì)，斷面黃色或淡黃色，導(dǎo)管針孔狀，兩端可以相通，多層同心環(huán)狀緊密排列，與放射狀的射線交叉似蛛網(wǎng)狀A(yù) A中毒特點中毒特點 很強的腎毒性很強的腎毒性 基因毒性和致癌性基因毒性和致癌性 與劑量相關(guān)與劑量相關(guān)(dose-dependant) 蓄積中毒蓄積中毒 種族易感性種族易感性馬兜鈴酸腎毒性馬兜鈴酸腎毒性機理機理 腎小管上皮細胞凋亡、壞死腎小管上皮細胞凋亡

6、、壞死 間質(zhì)間質(zhì)Fibroblast活化活化 小管上皮細胞小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化轉(zhuǎn)分化 抑制抑制endocytosis 形成形成AA-DNA 加合物加合物（dAAAI) 基因突變基因突變 (P53) 致致細胞核異常細胞核異常馬兜鈴酸腎病常見病因馬兜鈴酸腎病常見病因-木通木通木通單味湯藥或含木通的木通單味湯藥或含木通的復(fù)合方劑復(fù)合方劑含木通的中成藥含木通的中成藥 龍膽瀉肝丸龍膽瀉肝丸 婦科分清丸婦科分清丸 分清五淋丸分清五淋丸 耳聾丸耳聾丸 復(fù)方珍珠暗瘡片復(fù)方珍珠暗瘡片 甘露消毒丹甘露消毒丹 排石沖劑排石沖劑 木通為何導(dǎo)致腎臟損害？木通為何導(dǎo)致腎臟損害？劑量過大劑量過大常規(guī)劑量療程過長常規(guī)劑量療程過

7、長有腎臟基礎(chǔ)病變有腎臟基礎(chǔ)病變個體差異？個體差異？ 木通腎損害類型木通腎損害類型 急性腎衰（急性腎小管壞死急性腎衰（急性腎小管壞死) 慢性腎衰（慢性間質(zhì)性腎炎）慢性腎衰（慢性間質(zhì)性腎炎） Fanconi綜合征（慢性間質(zhì)性腎炎，或綜合征（慢性間質(zhì)性腎炎，或輕度腎小管間質(zhì)病變）輕度腎小管間質(zhì)病變） 腫瘤腫瘤(腎、腎盂、輸尿管、膀胱腎、腎盂、輸尿管、膀胱,胃腸胃腸)木通腎損害的發(fā)病特點木通腎損害的發(fā)病特點木通湯藥：木通湯藥： 劑量大劑量大(通常通常 6g/d)，早期均有消化道中毒癥，早期均有消化道中毒癥狀，但往往不能及時得到確診，多數(shù)就診時已狀，但往往不能及時得到確診，多數(shù)就診時已處于處于CRF 劑

8、量小發(fā)病隱匿，腎病不易被發(fā)現(xiàn)，更易延誤劑量小發(fā)病隱匿，腎病不易被發(fā)現(xiàn)，更易延誤診斷診斷木通成藥：木通成藥： 起病非常隱匿，癥狀非特異，或誤診為貧血。起病非常隱匿，癥狀非特異，或誤診為貧血。絕大多數(shù)就診時處于絕大多數(shù)就診時處于CRF木木通通劑劑量量與與臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)的的聯(lián)聯(lián)系系N成成藥藥(n=6) 湯湯藥藥(g/d) 3 6-10 25(n=1) (n=7) (n=4)GI10 6 4ARF6 4 2CRF116 1 2 2CIN1 1 木通腎損害特點木通腎損害特點 腎性糖尿：腎性糖尿： 82.4（急性期（急性期100） 氨基酸尿：氨基酸尿： 58.3（急性期（急性期66.7） 腎小管酸中毒腎

9、小管酸中毒：72.7 尿蛋白尿蛋白1.5g/d：76.5 血尿酸正?；蚪档停貉蛩嵴；蚪档停?00 尿酸排泄分數(shù)：尿酸排泄分數(shù)： 66.7 貧血：貧血： 76.5 鏡下血尿：鏡下血尿： 35.3 高血壓：高血壓： 11.8木通導(dǎo)致的急性腎衰木通導(dǎo)致的急性腎衰 劑量過大劑量過大 ( 6g/d), 絕大多數(shù)為湯藥絕大多數(shù)為湯藥 基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病: 腎結(jié)石腎結(jié)石,腎炎腎炎 消化道癥狀嚴重消化道癥狀嚴重 少尿、非少尿型少尿、非少尿型 廣泛腎小管功能受損廣泛腎小管功能受損:糖尿糖尿,氨基酸氨基酸尿尿 高血壓高血壓不常見不常見 易轉(zhuǎn)為慢性腎衰易轉(zhuǎn)為慢性腎衰病病 理理 改改 變變-ATN 廣泛或片狀腎小管

10、壞死廣泛或片狀腎小管壞死 基膜裸露基膜裸露 小管上皮再生少見小管上皮再生少見 間質(zhì)間質(zhì)少細胞少細胞性性 病變易慢性化發(fā)展病變易慢性化發(fā)展 血管內(nèi)皮腫脹血管內(nèi)皮腫脹,脫落脫落 腎小球病變輕腎小球病變輕病例病例42歲男性歲男性,因腎結(jié)石服用中藥湯劑（含木通因腎結(jié)石服用中藥湯劑（含木通30g/d，共，共180g）后發(fā)生少尿型急性腎衰）后發(fā)生少尿型急性腎衰, 服藥后月入院腎活檢。服藥后月入院腎活檢。檢查檢查: Hb8.5g/dl, SCr 1160umol/L, 尿蛋白尿蛋白0.72g/d, 尿糖尿糖+, 氨基酸尿氨基酸尿. B超雙腎增大超雙腎增大. 轉(zhuǎn)歸：尿量增加，隨訪轉(zhuǎn)歸：尿量增加，隨訪 6月，月

11、，SCr降至降至220umol/L.木通導(dǎo)致的慢性腎衰木通導(dǎo)致的慢性腎衰 長期服含木通制劑或木通急性腎衰演變長期服含木通制劑或木通急性腎衰演變而來而來 貧血突出貧血突出 無高尿酸血癥無高尿酸血癥 高血壓不明顯高血壓不明顯 雙腎縮小，輪廓不光整雙腎縮小，輪廓不光整 小管功能損害小管功能損害 停藥后腎衰仍較快進展停藥后腎衰仍較快進展腎小管功能異常腎小管功能異常 廣泛小管功能障礙廣泛小管功能障礙腎性糖尿腎性糖尿 氨基酸尿氨基酸尿 遠端腎小管性酸中毒遠端腎小管性酸中毒 尿酶顯著增高尿酶顯著增高(RBP,NEP) 低分子蛋白尿低分子蛋白尿 尿滲量低下尿滲量低下 Fanconi Syn. 腎性尿崩癥腎性尿

12、崩癥病理改變病理改變 間質(zhì)廣泛纖維化，淺表皮質(zhì)病變更突出間質(zhì)廣泛纖維化，淺表皮質(zhì)病變更突出 近端小管上皮扁平近端小管上皮扁平 間質(zhì)間質(zhì)寡細胞性寡細胞性 小球完整或廢棄、小球完整或廢棄、缺血缺血 血管：小動脈透明變，內(nèi)膜粘液樣增厚，血管：小動脈透明變，內(nèi)膜粘液樣增厚，纖維彈力組織增生，管腔狹窄，無壞死纖維彈力組織增生，管腔狹窄，無壞死 無免疫復(fù)合物沉積無免疫復(fù)合物沉積 腎或泌尿系統(tǒng)組織腎或泌尿系統(tǒng)組織AA-DNA加合物加合物病例病例2 女性，女性，22歲，因歲，因“面部濕疹面部濕疹”服用中藥龍膽瀉肝丸服用中藥龍膽瀉肝丸（含木通）（含木通）2年（年（20克克/天），服藥天），服藥 1年后出現(xiàn)乏力，

13、年后出現(xiàn)乏力，夜尿增多，貧血，但繼續(xù)服藥，直至入院前夜尿增多，貧血，但繼續(xù)服藥，直至入院前1月出現(xiàn)月出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐，貧血加重，納差、惡心、嘔吐，貧血加重，SCr 372umol/L,雙腎雙腎已明顯萎縮無高血壓已明顯萎縮無高血壓 檢查：重度貧血，大量低分子蛋白尿（占檢查：重度貧血，大量低分子蛋白尿（占74），），糖尿，氨基酸尿糖尿，氨基酸尿 6月后進入血透月后進入血透木通導(dǎo)致的木通導(dǎo)致的Fanconi綜合征綜合征 木通或馬兜鈴酸腎病如何診斷？木通或馬兜鈴酸腎病如何診斷？ 服藥史，或測定藥物中馬兜鈴酸服藥史，或測定藥物中馬兜鈴酸 腎小管功能損害的特點腎小管功能損害的特點 病理特點：病理特點： 急性期：急性期：廣泛裸膜，上皮細胞無再生廣泛裸膜，上皮細胞無再生 慢性期：慢性期：皮質(zhì)區(qū)寡細胞性間質(zhì)纖維化，皮質(zhì)區(qū)寡細胞性間質(zhì)纖維化，腎小管廣泛萎縮腎小管廣泛萎縮 排除其它病因排除其它病因 腎組