納洛酮對(duì)缺氧型心跳呼吸驟停復(fù)蘇影響的實(shí)驗(yàn)研究

1、    納洛酮對(duì)缺氧型心跳呼吸驟停復(fù)蘇影響的實(shí)驗(yàn)研究        【摘要】目的研究納洛酮（Nal）在缺氧型心跳呼吸驟停小豬模型復(fù)蘇中對(duì)心、肺、腦的作用。方法將27只小豬隨機(jī)分成Nal-1、Nal-2組和對(duì)照組。夾閉氣管插管制成缺氧型心跳呼吸驟停模型，自主循環(huán)恢復(fù)者給予不同劑量Nal ，對(duì)照組給生理鹽水；自主呼吸恢復(fù)者監(jiān)護(hù)2 h (監(jiān)護(hù)期)，繼續(xù)觀(guān)察至心跳驟停后24 h，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?、平均?dòng)脈壓、心肌鈣蛋白I（cTnI）、腫瘤壞死因子（TNF）、-內(nèi)啡肽（-EP）及心跳驟停后

2、4 h、24 h神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分。結(jié)果三組自氣管插管夾閉至大動(dòng)脈搏動(dòng)消失至心跳驟停至自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)間均相近， Nal-1、Nal-2組自主循環(huán)恢復(fù)至自主呼吸恢復(fù)時(shí)間分別為（9.2±2.7）、（10.7±4.6）min，與對(duì)照組的（22.8±7.6）min相比，差異有非常顯著意義（P0.01）；Nal-1、Nal-2組和對(duì)照組存活小豬心跳驟停后4 h神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分分別為0160（M 0）、70125（M 100）、115310（M 215）分（三組比較，P>0.05）, 24 h神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分分別為020 (M 0)、 035 (M 27.5)、 40310 (M 1

3、17.5)分（P0.009）；三組麻醉后至自主循環(huán)恢復(fù)各點(diǎn)cTn I值均逐漸升高，但差異無(wú)顯著性；兩Nal組存活者給予Nal后監(jiān)護(hù)期cTnI值下降，對(duì)照組上升；監(jiān)護(hù)期平均動(dòng)脈壓較高（P0.05）、-EP值較高（P0.01）；兩Nal組所有指標(biāo)差異均無(wú)顯著性；三組復(fù)蘇成功率、24 h存活率相仿。結(jié)論Nal在缺氧型心跳呼吸驟停小豬模型的復(fù)蘇中短期應(yīng)用，對(duì)心、肺、腦具有一定程度的短期治療及保護(hù)作用?！娟P(guān)鍵詞】納洛酮；心肺復(fù)蘇術(shù)；心臟驟停；呼吸暫停 Influence of naloxone on the resuscitation of asphyxial cardiopulmonary arres

4、t in pigletsWANG Yongqing*, XU Lun, ZHANG Youlong(Department of Pediatrics, 3rd Hospital, Suzhou University, Changzhou 213003，China)【Abstract】The pharmacology of pediatric resuscitation continues to be an active area of investigation, naloxone (Nal) is one of four debated drugs in this area. Objecti

5、veTo determine whether the outcome improved or not for two different doses of Nal given during cardiopulmonary cerebral resuscitation (CPCR) in a asphyxial cardiopulmonary arrest model of piglets. MethodsTwenty-seven domestic male piglets (14-35 days of age) were anesthetized with diazepam and ketam

6、ine, endotracheal tubes were clamped to cause asphyxial cardiopulmonary arrest. The cardiopulmonary resuscitate intervention was followed by pediatric life support. Piglets with spontaneous circulation restoration were randomly given 0.01 mg/ kg of Nal (Nal-1 group, n=9) and 0.04 mg/kg of Nal (Nal-2

7、 group, n=9). Nal was diluted with normal saline and reached a final volume of 2 ml. Piglets were given 2 ml of normal saline instead of Nal as the control group. The intravenous bolus of Nal or saline was carried out by every 5 min for 3 consecutive times. Successfully resuscitated piglets accepted

8、 2-hour-period of intensive care, and then were watched on until 24 hours post cardiac arrest. The electrocardiogram, arterial blood gas, mean arterial blood pressure, cardiac troponin I ( cTn I ), TNF, -endorphin (-EP ) and neurologic scores were monitored. Results(1) The durations from endotrachea

9、l tube clamping to restoration of spontaneous circulation in piglets showed no marked difference. The time of restoration of spontaneous respiration in Nal-1 and Nal-2 was (9.2±2.7) and (10.7±4.6) min，respectively, and showed differences from the control group (22.8±7.6) min, P<0.0

10、1). (2) The 24 h neurologic scores in Nal-1 and Nal-2 groups were significantly lower than those in control group (P<0.009). (3) The cTnI values in Nal-1 and Nal-2 groups declined at the end of 2-hour-period care (an average decline of 0.19 g/L in Nal-1 group, 0.35 g/L in Nal-2 group) while ascen

11、ded in controls (an average growth of 2.05 g/L) , and no obvious difference among 3 groups at the 24 th hour post cardiac arrest; mean arterial blood pressure values were higher in two Nal groups (101±12) mm Hg and (95±10) mm Hg, respectively than that in controls during 2-hour-period care

12、 (82±12) mm Hg, P<0.05. (4) TNF level was kept normal from post-anesthesia to 2-hour-period care, and increased in all groups at the 24 th hour (P>0.05). (5)-EP levels raised from post-anesthesia to 2-hour-period care and lowered at the 24 th hour (P>0.05). -EP in Nal-1 and Nal-2 group

13、s (21.4±2.3) ng/L and (19.5±2.0) ng/L, respectively was significantly higher than that in control group (14.6±1.4) ng/L, P<0.01 during 2-hour-period care. (6) Both resuscitation rate and 24h-survival rate were similar in 3 groups. ConclusionNaloxone showed therapeutic/protective ac

14、tion in piglets of asphyxial cardiopulmonary arrest, and might be given at a higher dose and used during CPCR.【Key words】Naloxone;Cardiopulmonary resuscitation;Heart arrest;Apnea納洛酮（Naloxone，Nal）是由Fishman于1960年首先合成，是復(fù)蘇藥理學(xué)中四大有爭(zhēng)議的藥物之一1,2。Nal應(yīng)用于心跳呼吸驟停的院前急救及心肺復(fù)蘇的報(bào)告不多，結(jié)果亦不一致。本實(shí)驗(yàn)觀(guān)察Nal對(duì)缺氧型心跳呼吸驟停小豬模型復(fù)蘇的影響。

15、材料和方法一、動(dòng)物分組及模型建立選用不同窩別、1435日齡雄性健康太湖種家豬27只，體重4.610.0 kg, 平均7.8 kg。每3只小豬來(lái)自同一窩，以抽簽方式隨機(jī)分為Nal-1、Nal-2組和對(duì)照組。預(yù)試驗(yàn)中1只恢復(fù)自主循環(huán)后加用Nal 0.1 mg/kg×3次后發(fā)生室上性心動(dòng)過(guò)速, 3 h后未轉(zhuǎn)律，放棄；3只（同一窩，7日齡，體重1.31.5 kg）于復(fù)蘇前死于氣壓傷。按Berg等3的方法改異氟醚吸入麻醉為安定+氯胺酮靜脈麻醉，建立耳緣靜脈通道，用生理鹽水維持輸液。經(jīng)口氣管插管后接SC-Y 200嬰兒呼吸機(jī)，潮氣量15 ml/kg、吸呼比11.52、頻率1625次/min、壓力

16、18.8 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)。留置股動(dòng)脈插管。室溫17.526。準(zhǔn)備就緒后夾閉氣管插管。指標(biāo)設(shè)定：（1）大動(dòng)脈搏動(dòng)消失：同時(shí)經(jīng)兩人證實(shí)頸動(dòng)脈搏動(dòng)消失，血壓為0；（2）心跳驟停：同時(shí)經(jīng)兩人證實(shí)心音消失；（3）自主循環(huán)恢復(fù)：無(wú)心臟按壓時(shí)存在大動(dòng)脈搏動(dòng)，收縮壓50 mm Hg;（4）自主呼吸恢復(fù)：監(jiān)護(hù)儀上見(jiàn)較明顯的呼吸波抵抗波形，自主呼吸頻率大于呼吸機(jī)提供的呼吸頻率。二、復(fù)蘇處理及監(jiān)測(cè)項(xiàng)目心跳驟停后2 min按國(guó)際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會(huì)兒科工作組建議行心肺復(fù)蘇術(shù)4。自主呼吸恢復(fù)后進(jìn)入為期2 h的監(jiān)護(hù)期，監(jiān)護(hù)期內(nèi)漸降低吸入氧濃度(1.00.8)及呼吸機(jī)的呼吸頻率，15 min后

17、試停呼吸機(jī)，如呼吸節(jié)律規(guī)整、頻率不低于15次/min、膚色無(wú)紫紺或蒼灰則迅速撤機(jī)；脫機(jī)后繼續(xù)監(jiān)測(cè)，低血壓者記錄血壓后，給予多巴胺1015 g/（kgmin）靜脈滴注。抽搐者對(duì)癥處理。出監(jiān)護(hù)期后停止輸液,觀(guān)察（其間以牛奶喂養(yǎng)）至心跳驟停后24 h，4只繼續(xù)喂養(yǎng)，余處死。自主循環(huán)恢復(fù)者，Nal-1、Nal-2組分別給Nal（北京四環(huán)制藥廠(chǎng)） 0.01 、0.04 mg/kg，加生理鹽水至2 ml，對(duì)照組給予生理鹽水2 ml, 均每隔5 min快速靜脈推注1次，連續(xù)3次；復(fù)蘇中不用碳酸氫鈉及地塞米松；以利多卡因處理室性心動(dòng)過(guò)速及室顫；必要時(shí)行胸內(nèi)心臟按壓。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：（1）于麻醉后（接呼吸機(jī)前，下同）

18、、心跳驟停時(shí)、自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)、監(jiān)護(hù)期結(jié)束前即刻（下同）及心跳驟停后24 h由動(dòng)脈留置管取血行血?dú)夥治觯ˋBL500型，丹麥)；（2）連續(xù)體表心電及呼吸監(jiān)測(cè)（509無(wú)創(chuàng)監(jiān)護(hù)儀，美國(guó)）；（3）連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)（Omega 1445監(jiān)護(hù)儀，美國(guó)）；（4）自上述諸時(shí)點(diǎn)取血，血漿標(biāo)本置-30冰箱，檢測(cè)cTnI（全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法，鼠抗人cTnI試劑盒，法國(guó)）（豬cTnI與人的氨基酸序列同源性達(dá)92.8%96.4%5）、腫瘤壞死因子（TNF，試劑盒購(gòu)自法國(guó)）(豬TNF與人的氨基酸序列同源性達(dá)79%80%6) 及-內(nèi)啡呔（-EP，試劑盒購(gòu)自第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室）；（5）存活者分別于心跳驟停

19、后4 h、24 h，對(duì)小豬神經(jīng)系評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分 包括意識(shí)水平、呼吸類(lèi)型、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)功能（對(duì)痛性刺激的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)、肌張力、行為、抵抗），分值越高神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后越差7。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（M）和范圍表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Bartlett檢驗(yàn)及方差分析或H檢驗(yàn)。結(jié)果一、近期復(fù)蘇結(jié)果三組從夾閉氣管插管至大動(dòng)脈搏動(dòng)消失、心跳驟停、自主循環(huán)恢復(fù)的時(shí)間，差異均無(wú)顯著性，兩Nal組自主循環(huán)恢復(fù)至自主呼吸恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，兩Nal組間差異無(wú)顯著性（表1）。Nal-1組6只自主循環(huán)恢復(fù)小豬中5只存活；Nal-2組5只自主循環(huán)恢復(fù)小豬中4只存活；對(duì)照組6只自主循環(huán)

20、恢復(fù)小豬中4只存活。胸內(nèi)心臟按壓3例，2例自主循環(huán)恢復(fù)，其中1例存活。表1三組小豬氣管插管夾閉至自主呼吸恢復(fù)各階段所需時(shí)間（±s，min）組別氣管插管夾閉大動(dòng)脈搏動(dòng)消失大動(dòng)脈搏動(dòng)消失至心跳驟停心跳驟停自主循環(huán)恢復(fù)自主循環(huán)恢復(fù)自主呼吸恢復(fù)Nal-1組13.4±2.7(9)6.5±2.8(9)4.7±2.4(6)9.2±2.7(5)Nal-2組12.0±1.3(9)5.4±1.3(9)5.0±1.4(5)10.7±4.6(4)對(duì)照組12.7±2.8(9)7.7±2.7(9)6.0±

21、;3.6(6)22.8±7.6(4)組間比較F值0.966*2.200*0.524*14.515*注：括號(hào)內(nèi)為該時(shí)段受試小豬數(shù)；*P>0.05,*P<0.01 二、呼吸、心血管指標(biāo)三組麻醉后至自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)動(dòng)脈血?dú)飧髦笜?biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P均0.05; 監(jiān)護(hù)期三組除血pH值（F=12.08，P0.01）外, 余無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；心跳驟停后24 h氧合指數(shù)300者, Nal-1組2只（n=5），Nal-2組1只（n=4），對(duì)照組3只（n=4）。三組麻醉后血壓、心律未見(jiàn)顯著變化。血cTnI值：麻醉后為（0.027±0.022）g/L，三組麻醉后至自主循環(huán)恢復(fù)各點(diǎn)值均逐漸升高，

22、但差異無(wú)顯著性；兩Nal組存活者給予Nal后監(jiān)護(hù)期cTnI值下降，對(duì)照組上升；存活至24 h者兩Nal組均較監(jiān)護(hù)期上升，對(duì)照組降低（表2、3）。由表3可見(jiàn)，Nal-1組cTnI值在監(jiān)護(hù)期降幅小于Nal-2組，心跳驟停后24 h，其升幅高于Nal-2組。監(jiān)護(hù)期平均動(dòng)脈壓：Nal-1、Nal-2組、對(duì)照組分別為（101±12）、（95±10）、（82±12） mm Hg (F=4.783, P0.05)。表2各時(shí)點(diǎn)的cTnI值（±s，g/L)組別Nal-1組Nal-2組對(duì)照組F值P值麻醉后0.029±0.028(9)0.021±0.017

23、(9)0.032±0.021(9)0.668 80.05心跳驟停時(shí)0.114±0.088(9)0.216±0.164(9)0.281±0.266(9)1.479 90.05自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)0.513±0.553(6)0.590±0.501(5)0.483±0.376(6)0.096 60.05監(jiān)護(hù)期結(jié)束前0.391±0.464(5)0.235±0.103(4)2.61±1.669(4)12.433 00.01心跳驟停后24 h1.423±1.022(5)0.979±0.669(

24、4)0.651±0.472(4)0.988 00.05注：“監(jiān)護(hù)期結(jié)束前”原始數(shù)據(jù)方差不齊，表中全部數(shù)據(jù)經(jīng)平方根轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；括號(hào)內(nèi)為該時(shí)段受試小豬數(shù) 表3三組存活小豬監(jiān)護(hù)期及心跳驟停24 h的cTnI值(g/L)組別存活小豬數(shù)(只)監(jiān)護(hù)期結(jié)束前的cTnI心跳驟停后24 h的cTnI±s范圍±s范圍Nal-1組5-0.19±0.120.0780.348+1.03±0.850.1502.277Nal-2組4-0.35±0.490.0441.070+0.74±0.620.0901.508對(duì)照組4+2.05±1.310

25、.8393.910-1.96±1.340.6133.801注：“-”表示下降，“”表示上升 三、TNF、-EP結(jié)果三組自麻醉后至監(jiān)護(hù)期血漿TNF均在5 ng/L以下，-EP含量與心跳驟停后24 h的血漿TNF含量見(jiàn)表4。表4三組小豬各觀(guān)察時(shí)點(diǎn)-EP及心跳驟停24 h TNF含量比較（±s，ng/L）組別-EP心跳驟停后24 h麻醉后心跳驟停時(shí)自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)監(jiān)護(hù)期結(jié)束前-EPTNFNal-1組2.5(9)3.4±0.6(9)4.9±1.9(6)21.4±2.3(5)10.9±5.5(5)20±5(5)Nal-2組2.5(9)5

26、.2±1.0(9)6.1±2.5(5)19.5±2.0(4)7.8±3.2(4)24±3(4)對(duì)照組2.5(9)4.8±0.9(9)5.8±2.2(6)14.6±1.4(4)9.7±2.7(4)20±5(4)組間比較F值5.773*0.479*13.502*0.614*1.198*注：括號(hào)內(nèi)為該時(shí)段受試小豬數(shù)；*P>0.05,*P<0.01 四、神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分各組存活小豬心跳驟停后4 h和24 h神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分見(jiàn)表5。表5三組存活小豬心跳驟停后4 h及24 h神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分組別存活小豬數(shù)(

27、只)4 h評(píng)分24 h評(píng)分中位數(shù)范圍中位數(shù)范圍Nal-1組5001600020Nal-2組41007012527.5035對(duì)照組4215115310117.540310組間比較H值4.8344*8.9643*P>0.05,*P<0.009 討論一、Nal在復(fù)蘇時(shí)對(duì)心、肺、腦的作用Nal對(duì)缺氧型心跳呼吸驟停小豬呼吸、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)均有一定的治療及保護(hù)作用，表現(xiàn)為小豬在自主循環(huán)恢復(fù)后使用Nal組比未用Nal組自主呼吸恢復(fù)時(shí)間更早、平均動(dòng)脈壓較高、神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分較低。自主循環(huán)恢復(fù)者加用兩種劑量的Nal短時(shí)間內(nèi)均可降低cTnI值，且由表3可見(jiàn)，較大劑量的Nal對(duì)心肌的保護(hù)作用有強(qiáng)于較小劑量

28、的趨勢(shì)。二、Nal對(duì)復(fù)蘇時(shí)心、肺、腦的影響機(jī)制兩Nal組監(jiān)護(hù)期-EP水平明顯高于對(duì)照組，提示用藥后Nal與-EP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合中樞和外周的阿片受體導(dǎo)致游離態(tài)-EP水平明顯升高，說(shuō)明結(jié)合態(tài)-EP減少，對(duì)心血管的抑制作用減弱。Nal對(duì)缺血心臟的保護(hù)效應(yīng)，可能還有清除自由基和拮抗炎癥介質(zhì)機(jī)制的參與，從而減輕了心肌細(xì)胞的損害，維持動(dòng)脈壓在相對(duì)較高的水平。本研究雖未發(fā)現(xiàn)短程應(yīng)用Nal對(duì)TNF的影響，但不排除Nal可抑制TNFmRNA合成的可能。Nal至少可在中樞、頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器、膈肌運(yùn)動(dòng)三個(gè)水平上影響呼吸。缺氧小豬使用Nal后，呼吸暫停間期明顯縮短8，膈神經(jīng)傳出沖動(dòng)、活動(dòng)高峰及呼吸頻率增加9。本實(shí)驗(yàn)具備

29、Nal作用于頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器的病理基礎(chǔ)；兩Nal組在自主呼吸恢復(fù)前，確有腹部起伏樣運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)；故即使Nal不影響或較少影響呼吸中樞處的阿片受體，處理組自主呼吸恢復(fù)也早于對(duì)照組。有報(bào)道Nal作為預(yù)處理對(duì)水沖擊性腦外傷、失血性低血壓小豬的腦損傷具有保護(hù)作用，使腦血流量增加10，11。小劑量Nal即可減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的復(fù)蘇后腦水腫。本實(shí)驗(yàn)中，自主循環(huán)恢復(fù)后兩處理組均見(jiàn)平均動(dòng)脈壓升高，推斷腦灌注壓較對(duì)照組亦有相應(yīng)升高（不一定呈線(xiàn)性相關(guān)），兼之自主呼吸恢復(fù)較早，致兩處理組自主呼吸恢復(fù)者腦神經(jīng)元的缺氧時(shí)間縮短，神經(jīng)元形態(tài)和功能恢復(fù)至正常的機(jī)率較對(duì)照組大。三、心肺腦復(fù)蘇中Nal的劑量及給藥方式本實(shí)驗(yàn)兩Nal組劑

30、量相差4倍，但兩者在復(fù)蘇成功率、cTnI下降程度、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分等方面差異無(wú)顯著性，說(shuō)明心肺復(fù)蘇時(shí)Nal尚有加大劑量的必要和余地。至于預(yù)實(shí)驗(yàn)小豬在恢復(fù)自主循環(huán)后加用Nal 0.1 mg/kg×3次后，發(fā)生頑固性室上性心動(dòng)過(guò)速搶救3 h未轉(zhuǎn)律，結(jié)合Nal的半衰期考慮可能緣于心肌本身的缺血缺氧，而非藥物的不良反應(yīng)所致。監(jiān)護(hù)期后未繼續(xù)用使Nal，在其半衰期內(nèi)，上述治療及保護(hù)作用被削弱，半衰期后甚至可消失。實(shí)驗(yàn)中有3例處理組小豬心跳驟停后1012 h 的cTnI值達(dá)15.1025.24 g/L，干預(yù)后期小豬的cTnI再次升高和肺損傷提示在心肺腦復(fù)蘇中持續(xù)給藥的必要性。作者單位

31、：王永清(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科)孟平(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科)顧燕明(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科)秦國(guó)鈞(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科)，張友龍(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房)譚保真(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科)姜建平(213003常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科)徐侖(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房)張祥杰(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房)參考文獻(xiàn)1，Berlin Jr CM, McCarver CDG, Notterman DA, et al. Committee on dr

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