北京大學(xué)生物化學(xué)18

1、1會(huì)計(jì)學(xué)北京大學(xué)生物化學(xué)北京大學(xué)生物化學(xué)18多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物多級(jí)調(diào)節(jié)多級(jí)調(diào)節(jié)單細(xì)胞生物單細(xì)胞生物直接反應(yīng)直接反應(yīng) 外部環(huán)外部環(huán)境刺激境刺激 細(xì)胞信息傳遞細(xì)胞信息傳遞(Signal Transduction): :細(xì)胞接受外界的細(xì)胞接受外界的信息（視覺、嗅覺、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因信息（視覺、嗅覺、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、藥物等），通過相應(yīng)的受體，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信子、藥物等），通過相應(yīng)的受體，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞、放大而引起生物學(xué)效應(yīng)的過程息傳遞、放大而引起生物學(xué)效應(yīng)的過程細(xì)胞信息傳遞的方式細(xì)胞信息傳遞的方式 1 1、直接接觸的細(xì)胞：、直接接觸的細(xì)胞：細(xì)胞連接；細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞連接；細(xì)胞識(shí)別 2 2、未

2、接觸的細(xì)胞：、未接觸的細(xì)胞：化學(xué)通訊化學(xué)通訊 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為物質(zhì)稱為信息物質(zhì)信息物質(zhì)化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的與靶細(xì)胞的受體受體特異性結(jié)合特異性結(jié)合受體對(duì)受體對(duì)信號(hào)信號(hào)進(jìn)行進(jìn)行轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)一、信息物質(zhì)一、信息物質(zhì) Signal Molecules M細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)內(nèi)信息物質(zhì)信息物質(zhì)M細(xì)胞間細(xì)胞間信息物質(zhì)信息物質(zhì)第一節(jié)第一節(jié) 信息傳遞體系信息傳遞

3、體系 （一）（一）細(xì)胞間細(xì)胞間信息物質(zhì)信息物質(zhì) ( (extracellular signal molecule細(xì)胞間信息物質(zhì)：配體（細(xì)胞間信息物質(zhì)：配體（ligandligand）或）或第一信使第一信使 由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì) （1 1）特點(diǎn)：少量、短壽、高效、特異）特點(diǎn)：少量、短壽、高效、特異 （2 2）作用類型：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌）作用類型：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌 （3 3）化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)和肽類；氨基酸及其衍生）化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)和肽類；氨基酸及其衍生物；類固醇激素；脂酸衍生物；氣體物；類固醇激素；脂酸衍生物；氣體（4 4）溶

4、解性質(zhì)：水溶性；脂溶性；氣體）溶解性質(zhì)：水溶性；脂溶性；氣體細(xì)胞受第一信使刺激后產(chǎn)生的在細(xì)細(xì)胞受第一信使刺激后產(chǎn)生的在細(xì)胞內(nèi)起傳遞信息作用的化學(xué)分子胞內(nèi)起傳遞信息作用的化學(xué)分子二、二、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)信息物質(zhì) ( (intracellular signal molecule在在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的傳遞信息的小分子小分子物質(zhì)，如：物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。v第二信使第二信使(secondary messenger)v第三信使第三信使(third messenger) 負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外細(xì)胞核內(nèi)外信息

5、傳遞的物質(zhì)，是一信息傳遞的物質(zhì)，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白核蛋白，能調(diào)節(jié)，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，又稱為基因的轉(zhuǎn)錄，又稱為DNA結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)無機(jī)離子：如無機(jī)離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如糖類衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分子信號(hào)蛋白分子二、受二、受 體體 Receptor 細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，或個(gè)別糖脂蛋白質(zhì)，或個(gè)別糖脂 （一）受體分

6、類（一）受體分類 細(xì)胞膜表面受體細(xì)胞膜表面受體（多肽、兒茶酚胺）（多肽、兒茶酚胺）胞漿胞漿/核內(nèi)受體（類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素）核內(nèi)受體（類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素）1.1.與與G G蛋白偶聯(lián)的受體：蛋白偶聯(lián)的受體：A A激酶、激酶、C C激酶通路激酶通路2.2.含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體：酪氨酸激酶、含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體：酪氨酸激酶、G G激激酶通路酶通路3.3.與胞漿中蛋白激酶偶聯(lián)的受體與胞漿中蛋白激酶偶聯(lián)的受體4.4.離子通道受體離子通道受體1 1、環(huán)化受體、環(huán)化受體( (配體依賴性離子通道配體依賴性離子通道)（二）受體結(jié)構(gòu)（二）受體結(jié)構(gòu) 2 2、G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（蛇型受體

7、（蛇型受體/ /七個(gè)跨膜七個(gè)跨膜螺旋受體）螺旋受體）胞外胞外N N端：結(jié)合配體，可被糖基化端：結(jié)合配體，可被糖基化七個(gè)跨膜七個(gè)跨膜螺旋和三個(gè)胞外環(huán)與三個(gè)胞內(nèi)環(huán)螺旋和三個(gè)胞外環(huán)與三個(gè)胞內(nèi)環(huán)胞內(nèi)第三環(huán)與胞內(nèi)第三環(huán)與G G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)胞內(nèi)胞內(nèi)C C端：保守端：保守CysCys殘基在腎上腺素受體和視紫殘基在腎上腺素受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚酰化質(zhì)受體中可被棕櫚?；?，以穩(wěn)定以穩(wěn)定C C端三級(jí)結(jié)構(gòu)端三級(jí)結(jié)構(gòu)胞內(nèi)第三環(huán)和胞內(nèi)第三環(huán)和C C端有多個(gè)端有多個(gè)ThrThr殘基，磷酸化后可殘基，磷酸化后可與抑制蛋白結(jié)合，使受體失活與抑制蛋白結(jié)合，使受體失活保守保守CysCys殘基在穩(wěn)定受體結(jié)構(gòu)中起重要作用殘基在

8、穩(wěn)定受體結(jié)構(gòu)中起重要作用3 3、單個(gè)跨膜、單個(gè)跨膜螺旋受體螺旋受體酪氨酸蛋白激酶受體（催化型受體酪氨酸蛋白激酶受體（催化型受體 ）：受體胞）：受體胞內(nèi)區(qū)具有激酶活性。如：內(nèi)區(qū)具有激酶活性。如：EGF受體、受體、IGF受體受體與胞漿中蛋白激酶偶聯(lián)的受體與胞漿中蛋白激酶偶聯(lián)的受體：受體自身沒有：受體自身沒有激酶活性，但與配體結(jié)合后激酶活性，但與配體結(jié)合后 可偶聯(lián)胞漿中的可偶聯(lián)胞漿中的T激激酶。如：生長素受體、干擾素受體酶。如：生長素受體、干擾素受體胞外胞外N N端：配體結(jié)合區(qū)端：配體結(jié)合區(qū)1 1個(gè)跨膜個(gè)跨膜螺旋：高度疏水螺旋：高度疏水與配體結(jié)合后多數(shù)進(jìn)行二聚化與配體結(jié)合后多數(shù)進(jìn)行二聚化胞內(nèi)胞內(nèi)C

9、C端：端：T T激酶活性，具有激酶活性，具有ATPATP和底物結(jié)合位點(diǎn)和底物結(jié)合位點(diǎn)自身磷酸化：二聚化受體中的自身磷酸化：二聚化受體中的T T激酶活性彼此磷激酶活性彼此磷酸化對(duì)方的酪氨酸殘基酸化對(duì)方的酪氨酸殘基一般調(diào)節(jié)細(xì)胞的增值、分化一般調(diào)節(jié)細(xì)胞的增值、分化催化型受體特點(diǎn)催化型受體特點(diǎn)4 4、具有鳥苷酸環(huán)化酶、具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體活性的受體5 5、胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體高度可變區(qū)（高度可變區(qū)（N端）：與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)；抗體結(jié)合部位端）：與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)；抗體結(jié)合部位DNA結(jié)合區(qū)（中段，含鋅指結(jié)構(gòu)）：與激素反應(yīng)元件結(jié)合結(jié)合區(qū)（中段，含鋅指結(jié)構(gòu)）：與激素反應(yīng)元件結(jié)合鉸鏈區(qū)（中段）：與轉(zhuǎn)錄因子作用；觸發(fā)

10、受體向核內(nèi)移動(dòng)鉸鏈區(qū)（中段）：與轉(zhuǎn)錄因子作用；觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)配體結(jié)合區(qū)（配體結(jié)合區(qū)（C端，含亮氨酸拉鏈）：與配體結(jié)合；與熱激蛋白結(jié)合；介導(dǎo)二端，含亮氨酸拉鏈）：與配體結(jié)合；與熱激蛋白結(jié)合；介導(dǎo)二聚化；激活轉(zhuǎn)錄聚化；激活轉(zhuǎn)錄 （1 1）高度專一（特異）高度專一（特異） （2 2）高親和（高效）高親和（高效） （3 3）可飽和）可飽和 （4 4）可逆性）可逆性 （5 5）特定作用模式）特定作用模式 （6 6）組織特異）組織特異( (三三) ) 受體的作用特點(diǎn)受體的作用特點(diǎn)（四）受體活性的調(diào)節(jié)（四）受體活性的調(diào)節(jié) 1 1、調(diào)節(jié)方式、調(diào)節(jié)方式 2 2、調(diào)節(jié)結(jié)果：受體下調(diào)、上調(diào)、調(diào)節(jié)結(jié)果：受體下調(diào)、

11、上調(diào) （1 1）磷酸化）磷酸化/ /去磷酸化去磷酸化 （2 2）膜磷脂代謝影響）膜磷脂代謝影響 （3 3）酶促水解）酶促水解 （4 4）G G蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié) （1 1）受體下調(diào)：數(shù)量減少或）受體下調(diào)：數(shù)量減少或/ /和活性降低和活性降低 （2 2）受體上調(diào)）受體上調(diào)：數(shù)量減少或數(shù)量減少或/和活性增加和活性增加三、轉(zhuǎn)導(dǎo)體（三、轉(zhuǎn)導(dǎo)體（G G蛋白蛋白 G G蛋白蛋白(G protein)(G protein)：位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè)，：位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè)，可與可與GTP/GDPGTP/GDP結(jié)合的一種外周蛋白，它是一種轉(zhuǎn)結(jié)合的一種外周蛋白，它是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)體，可將外來的信號(hào)轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的信導(dǎo)體，

12、可將外來的信號(hào)轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，其活性與號(hào)，其活性與GTP/GDPGTP/GDP密切相關(guān)，故而得名密切相關(guān)，故而得名?？缒ば盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 胞外信息分子與膜受體結(jié)胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。v分類分類 ( 、和和亞單位亞單位 組成的異三聚體組成的異三聚體G GDP 小分子小分子G蛋白蛋白GGDPs s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大

13、腦中主要的蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T * * * * 激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T * * * * 激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示另一種(other)(other)T T：傳導(dǎo)素：傳導(dǎo)素 (transductin)2 2、常見、常見G G蛋白的類型蛋白

14、的類型 1 1、G G蛋白組成：蛋白組成：G G、G G、G G 、亞基結(jié)合緊密亞基結(jié)合緊密亞基與亞基與的結(jié)合松散的結(jié)合松散差異主要表現(xiàn)在差異主要表現(xiàn)在亞基上亞基上3 3、作用機(jī)理、作用機(jī)理兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變百日咳毒素：抑制百日咳毒素：抑制Gi，激活，激活A(yù)C4、G蛋白的活性調(diào)節(jié)劑蛋白的活性調(diào)節(jié)劑霍亂毒素：激活霍亂毒素：激活Gs，激活，激活A(yù)C 四、效應(yīng)體（四、效應(yīng)體（） 1 1、蛋白激酶：使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化、蛋白激酶：使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶：催化脫磷酸化反應(yīng)、蛋白磷酸酶：催化脫磷酸化反應(yīng) 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和生理效應(yīng)的重要方

15、式調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和生理效應(yīng)的重要方式主要方式：蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化主要方式：蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶Ser/Thr磷酯酶磷酯酶第二節(jié)第二節(jié) 信息傳遞途徑信息傳遞途徑 Signal Pathway 一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 cAMP- 途徑途徑 Ca2+- 依賴性依賴性途徑途徑 cGMP- 途徑途徑 酪氨酸酪氨酸途徑途徑 核因子核因子 途徑途徑 TGF-途徑途徑(含含Ser/Thr的受體

16、途徑的受體途徑) 此類受體的信息傳遞可歸納為此類受體的信息傳遞可歸納為 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)( (一一)cAMP)cAMP信息傳遞途徑（信息傳遞途徑（A A激酶通路）激酶通路）PKAPKA（效應(yīng)體）（效應(yīng)體）cAMPcAMP（第二信使）（第二信使）ACAC（膜靶酶）（膜靶酶）GsGs蛋白蛋白（轉(zhuǎn)導(dǎo)體）（轉(zhuǎn)導(dǎo)體）配配 體體膜受體膜受體生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)AC：腺苷環(huán)化酶：腺苷環(huán)化酶PKA：蛋白激酶：蛋白激酶A 6 6、胞內(nèi)效應(yīng)酶：蛋白激酶、胞內(nèi)效應(yīng)酶：蛋白激酶A (AA (A激酶，激酶，PKA)PK

17、A) 使效應(yīng)蛋白絲使效應(yīng)蛋白絲/ /蘇氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化 調(diào)節(jié)代謝或影響基因表達(dá)調(diào)節(jié)代謝或影響基因表達(dá) 5 5、胞內(nèi)信使、胞內(nèi)信使( (第二信使）：第二信使）：cAMPcAMP 1 1、胞外信息：腎上腺素、胰高血糖素等、胞外信息：腎上腺素、胰高血糖素等 2 2、膜受體的特點(diǎn)：蛇型受體、膜受體的特點(diǎn)：蛇型受體 3 3、轉(zhuǎn)導(dǎo)體：、轉(zhuǎn)導(dǎo)體：GsGs蛋白蛋白 4 4、G G蛋白效應(yīng)酶：腺苷酸環(huán)化酶蛋白效應(yīng)酶：腺苷酸環(huán)化酶 （ACAC）( (二二)PLC)PLC信息傳遞途徑（信息傳遞途徑（C C激酶通路）激酶通路） 配配 體體膜受體膜受體GpGp蛋白蛋白PLCPLC生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)PIPPIP2

18、 2IPIP3 3DAGDAGCaCa2+2+PKCPKCPLC：磷脂酶：磷脂酶CIP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇DAG：甘油二脂：甘油二脂PKC：蛋白激酶：蛋白激酶C CaM：鈣調(diào)蛋白：鈣調(diào)蛋白CaCa2+2+-CaM-CaMCaMCaM激酶激酶 1 1、胞外信息：、胞外信息：促甲狀腺釋放激素、去甲腎上促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素等腺素、抗利尿激素等 2 2、膜受體的特點(diǎn)：蛇型受體、膜受體的特點(diǎn)：蛇型受體 3 3、轉(zhuǎn)導(dǎo)體：、轉(zhuǎn)導(dǎo)體：GpGp蛋白蛋白 4 4、G蛋白蛋白效應(yīng)酶：磷脂酶效應(yīng)酶：磷脂酶C C（PLCPLC） 5 5、第二第二信使：信使：IPIP3 3、DAGDAG、Ca

19、Ca2 2 6 6、胞內(nèi)效應(yīng)酶：、胞內(nèi)效應(yīng)酶：PKCPKC、CaM激酶激酶 PKC: 使效應(yīng)蛋白絲使效應(yīng)蛋白絲/蘇氨酸磷酸化或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)節(jié)蘇氨酸磷酸化或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)節(jié)代謝及基因表達(dá)；代謝及基因表達(dá)；CaM激酶激酶: 磷酸化靶蛋白的絲磷酸化靶蛋白的絲/蘇氨酸，調(diào)節(jié)蘇氨酸，調(diào)節(jié)PKA和酪氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶活性活性( (三三) )酪氨酸蛋白激酶信息傳遞酪氨酸蛋白激酶信息傳遞/T/T激酶通路激酶通路 1 1、受體型、受體型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途徑途徑 Ras蛋白蛋白PKC、CaM激酶激酶受體二聚受體二聚體化體化生長因子生長因子膜受體膜受體受體

20、的受體的TPK活化活化PLC調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)PIP2IP3DAG生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)MAPKK修飾轉(zhuǎn)錄因子修飾轉(zhuǎn)錄因子PDKPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PKB/Akt生物學(xué)作用生物學(xué)作用MAPKRaf蛋白蛋白 （1 1）胞外信息：胰島素、肽類生長因子（）胞外信息：胰島素、肽類生長因子（EGFEGF、PDGFPDGF等）等） （2 2）膜受體特點(diǎn)）膜受體特點(diǎn) （3 3）效應(yīng)蛋白：受體）效應(yīng)蛋白：受體TPKTPK 胞外區(qū)：含配體結(jié)合位點(diǎn)胞外區(qū)：含配體結(jié)合位點(diǎn)胞內(nèi)區(qū)：含胞內(nèi)區(qū)：含1個(gè)疏水跨膜個(gè)疏水跨膜螺旋及螺旋及1個(gè)個(gè)TPK (tyrosine protein ki

21、nase) 結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域，TPK磷酸化磷酸化TyrRasRas途徑：途徑：RafRafPLCPLC途徑：途徑：PKCPKC；CaMCaM激酶激酶PIPI3 3K K途徑：途徑：PDKPDKGHGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT 2 2、JAKs/STATJAKs/STAT途徑途徑 受體二聚受體二聚體化體化生長因子生長因子膜受體膜受體胞漿的胞漿的JAKs活化活化STAT活活化化調(diào)控基因調(diào)控基因表達(dá)表達(dá)JAK：連接物蛋白：連接物蛋白STATSTAT：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子（1 1）胞外信息：生長激素（）胞外信息：生

22、長激素（GHGH）、細(xì)胞因子（）、細(xì)胞因子（G-CSFG-CSF等）、干擾素（等）、干擾素（IFNIFN）、白細(xì)胞介素（）、白細(xì)胞介素（IL-IL-2 2，6 6等）等） （2 2）膜受體特點(diǎn)：單個(gè)跨膜）膜受體特點(diǎn)：單個(gè)跨膜螺旋受體，與胞螺旋受體，與胞漿中蛋白激酶（漿中蛋白激酶（JAKJAK）偶聯(lián)）偶聯(lián) （3 3）效應(yīng)蛋白：）效應(yīng)蛋白：連接物蛋白（連接物蛋白（JAK）、）、信號(hào)轉(zhuǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(STAT)(STAT)JAKJAK：具有：具有SH2SH2結(jié)構(gòu)域（具結(jié)構(gòu)域（具TPKTPK活性），激活活性），激活STATSTAT，進(jìn)而結(jié)合并激活一系列后續(xù)效應(yīng)蛋白，進(jìn)而結(jié)合并激

23、活一系列后續(xù)效應(yīng)蛋白，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄 ( (四四) cGMP) cGMP蛋白激酶途徑（蛋白激酶途徑（G G激酶通路）激酶通路） NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)受體鳥苷酸環(huán)化受體鳥苷酸環(huán)化酶活化酶活化心鈉素心鈉素膜受體膜受體cGMPcGMPPKGPKG效應(yīng)蛋白磷酸化效應(yīng)蛋白磷酸化NONO可溶性受體可溶性受體 1 1、信息物質(zhì)：心鈉素，、信息物質(zhì)：心鈉素，NONO等等 2 2、受體：膜受體、受體：膜受體GCGC、可溶性、可溶性GCGC 4 4

24、、胞內(nèi)效應(yīng)酶：、胞內(nèi)效應(yīng)酶：PKGPKG(cGMP dependent protein kinase(cGMP dependent protein kinase)胞外區(qū)：與心鈉素結(jié)合胞外區(qū)：與心鈉素結(jié)合跨膜區(qū)：含一條跨膜區(qū)：含一條螺旋螺旋胞內(nèi)區(qū)：含胞內(nèi)區(qū)：含鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域 膜受體結(jié)構(gòu)：膜受體結(jié)構(gòu)：可溶性鳥苷酸環(huán)化酶可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 3 3、第二信使：、第二信使：cGMPcGMP( (五五) ) 核因子核因子BB的神經(jīng)酰胺途徑的神經(jīng)酰胺途徑 TNFCer 等激酶系統(tǒng)等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈間體、佛波酯、雙鏈RNARN

25、A等等PKA、PKC等等激活激活NF- B核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) （1 1）胞外信息：腫瘤壞死因子（）胞外信息：腫瘤壞死因子（TNFTNF）等）等 （2 2）膜受體）膜受體（5 5）效應(yīng)蛋白：）效應(yīng)蛋白：CAPK等等磷酸化磷酸化I B，從而激活核因子，從而激活核因子B ，調(diào)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄節(jié)基因轉(zhuǎn)錄 （3 3）受體激活蛋白：）受體激活蛋白：鞘磷脂酶鞘磷脂酶(SMase)等等（4 4）第二信使：）第二信使：神經(jīng)酰胺（神經(jīng)酰胺（CerCer）等）等（6 6）生物效應(yīng)：機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和）生物效應(yīng)：機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡、腫瘤生

26、長抑制應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡、腫瘤生長抑制等等( (六六) TGF-) TGF-途徑途徑 （1 1）胞外信息：）胞外信息：TGF-、活化素、骨形態(tài)發(fā)生、活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白蛋白等等（2 2）膜受體：）膜受體：TRTR和和受體具有受體具有Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶活性蛋白激酶活性（3 3）效應(yīng)蛋白：）效應(yīng)蛋白：SMAD（4 4）生物效應(yīng)：細(xì)胞增值、分化、凋亡、遷移）生物效應(yīng)：細(xì)胞增值、分化、凋亡、遷移等等二、胞漿二、胞漿/ /核內(nèi)受體及其信息傳遞核內(nèi)受體及其信息傳遞 配 體 進(jìn) 入配 體 進(jìn) 入細(xì)胞細(xì)胞胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體配體配體- -受體二聚受體二聚體化體化調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)配體配

27、體-受體復(fù)受體復(fù)合物合物與核內(nèi)的激素反應(yīng)與核內(nèi)的激素反應(yīng)元件結(jié)合元件結(jié)合（4 4）可變區(qū)）可變區(qū)( (近近N N端端) )：轉(zhuǎn)錄激活；抗體結(jié)合部位：轉(zhuǎn)錄激活；抗體結(jié)合部位 1 1、配體、配體特點(diǎn)特點(diǎn)( (多為脂溶性小分子多為脂溶性小分子) )：類固醇類：類固醇類激素（激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素）、甲狀腺素）、甲狀腺素、維甲酸、活性維生素、維甲酸、活性維生素D D3 32 2、胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分、胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分4 4個(gè)區(qū)個(gè)區(qū) （1 1）配體結(jié)合區(qū)（近）配體結(jié)合區(qū)（近C C端端，含亮氨酸拉鏈，含亮氨酸拉鏈 ）：）：配體結(jié)合；熱激蛋白結(jié)合；二聚

28、化；激活轉(zhuǎn)錄配體結(jié)合；熱激蛋白結(jié)合；二聚化；激活轉(zhuǎn)錄 （3 3）鉸鏈區(qū)（中段）：與轉(zhuǎn)錄因子相互作用；）鉸鏈區(qū)（中段）：與轉(zhuǎn)錄因子相互作用；觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng) （2 2）DNADNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)（中段（中段，含鋅指結(jié)構(gòu)，含鋅指結(jié)構(gòu) ）：與）：與激素反應(yīng)元件（激素反應(yīng)元件（HREHRE）結(jié)合）結(jié)合又稱突觸分泌信號(hào)又稱突觸分泌信號(hào)( (synaptic signal) )特點(diǎn)：特點(diǎn)：由由神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)元細(xì)胞分泌；分泌；經(jīng)經(jīng)突觸間隙突觸間隙傳遞；傳遞；作用時(shí)間較短。作用時(shí)間較短?！九e例舉例】乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等神神經(jīng)經(jīng)調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)又稱內(nèi)分泌信號(hào)又稱內(nèi)分泌信號(hào)(

29、 (endocrine signal) )特點(diǎn)：特點(diǎn)：由由內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞分泌分泌 ；經(jīng)經(jīng)血液循環(huán)血液循環(huán)傳遞；傳遞；少量、長效。少量、長效?！九e例舉例】胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等又稱又稱旁分泌信號(hào)旁分泌信號(hào)(paracrine signal 特點(diǎn)：特點(diǎn)：由由普通細(xì)胞普通細(xì)胞分泌；分泌； 經(jīng)經(jīng)擴(kuò)散作用擴(kuò)散作用傳遞；傳遞；一般作用時(shí)間較短。一般作用時(shí)間較短?！九e例舉例】生長因子、前列腺素、氣體信號(hào)等。生長因子、前列腺素、氣體信號(hào)等。 NO合酶（合酶（NOS）氧化）氧化L-Arg的胍基，產(chǎn)生的胍基，產(chǎn)生NO 血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)

30、生的CO 有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信自分泌信號(hào)號(hào)(autocrine signal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)個(gè)體間體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。傳遞信息，如昆蟲的性激素。激激素素的的作作用用機(jī)機(jī)理理v細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor）v細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體（cell surface receptor）Cell surface receptorsAcetylcholine receptorThree conformation

31、 of the acetylcholine receptorIon-channel linked receptors in neurotransmission蛇形受體結(jié)構(gòu)蛇形受體結(jié)構(gòu) G蛋白激活蛋白激活: GTP與與G相結(jié)合相結(jié)合 G蛋白失活蛋白失活: GTP酶水解酶水解GTP受體受體 G GDP G GTP 效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白G GTP效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白 G GDPv受體與受體與G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)受體類型受體類型環(huán)形受體環(huán)形受體蛇形受體蛇形受體單跨膜螺旋受體單跨膜螺旋受體胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體G蛋白組成蛋白組成vG蛋白：蛋白：trimeric GTP-binding regulatory protei

32、n。v組成：組成：、三個(gè)亞基，三個(gè)亞基，和和亞基屬于脂錨定亞基屬于脂錨定蛋白。蛋白。v作用：作用：分子開關(guān)：分子開關(guān)：亞基結(jié)合亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合合GTP處于開啟狀態(tài)。處于開啟狀態(tài)。亞基具有亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的酶活性，能催化所結(jié)合的ATP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶酶的活性能被的活性能被GAP增強(qiáng)。增強(qiáng)。 （1 1）GsGs（刺激型）：（刺激型）： 激活腺苷酸環(huán)化酶。激活腺苷酸環(huán)化酶。 【實(shí)例實(shí)例】 - -腎上腺素能腎上腺素能, , 胰高血糖素胰高血糖素, , 甲狀旁腺甲狀旁腺素素, , 黃體生成素等黃體生

33、成素等 （2 2）GiGi（抑制（抑制型）：型）：抑制腺苷酸環(huán)化酶。抑制腺苷酸環(huán)化酶?！緦?shí)例實(shí)例】類阿片類阿片, , 生長激素釋放抑制因子生長激素釋放抑制因子, , 血管緊血管緊張素張素II, II, - -腎上腺素能腎上腺素能, , 乙酰膽堿等乙酰膽堿等 （3 3）GpGp（磷脂酶（磷脂酶C C型）型）：激活磷脂酶：激活磷脂酶C C【實(shí)例實(shí)例】加壓素加壓素, , 肽類生長因子肽類生長因子(PDGF(PDGF等等), ), 促甲狀促甲狀腺素釋放激素，腺素釋放激素， 乙酰膽堿等乙酰膽堿等 （4 4）GoGo：大腦中主要的：大腦中主要的G G蛋白，調(diào)節(jié)離子通道蛋白，調(diào)節(jié)離子通道 （5 5）G GT

34、 T( (傳導(dǎo)素傳導(dǎo)素) )：激活視覺：激活視覺 G蛋白活性調(diào)節(jié)蛋白活性調(diào)節(jié)G蛋白蛋白Ac持續(xù)激活持續(xù)激活 G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)Ser/Thr/Tyr磷酸化磷酸化蛋白激酶蛋白激酶A激酶通路激酶通路A激酶通路激酶通路腎上腺素受體腎上腺素受體A激酶通路激酶通路cAMPcAMP代謝代謝茶堿可抑制磷酸二脂酶茶堿可抑制磷酸二脂酶 （PDE）的活性）的活性Activation of cAMP-dependent protein kinase. Structure of one catalytic subunit of the cAMPdependent protein kinase. P

35、KA激活激活PKA 對(duì)底物蛋白的磷酸化作用對(duì)底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄失去對(duì)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對(duì)水及離子改變膜對(duì)水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄失去對(duì)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)

36、轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對(duì)水及離子改變膜對(duì)水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義抑制糖原合成抑制糖原合成, 促進(jìn)糖原分解促進(jìn)糖原分解A激酶通路激酶通路PKA的作用的作用 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸

37、化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖原代腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素 受體復(fù)合物受體復(fù)合物激活激活蛋白蛋白 激活激活A(yù)CATPcAMPPKA Glycogen breakdown in skeletal muscle腎上腺素調(diào)節(jié)脂代謝腎上腺素調(diào)節(jié)脂代謝cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding prot

38、ein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)C激酶通路激酶通路A1A2 O O CH2 O C R1 | R2 C O CH O | | CH2 O P O | OHCD145PI、PIP、PIP2占真核細(xì)胞膜類脂占真核細(xì)胞膜類脂的的2%-8% 磷脂酶磷脂酶C(PLC): 在動(dòng)物腦中含量豐富在動(dòng)物腦中含量豐富. 水解產(chǎn)物為水解產(chǎn)物為DAG和和各種磷酸肌醇各種磷酸肌醇(IP, IP2, IP3等等)C激酶通路激酶通路IP3: 水溶性水溶性, 第二信使；第二

39、信使；DAG：PI O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH O | | CH2-O-P-OH | O 磷脂酰磷脂酰肌醇激酶肌醇激酶2ATP2ADPO PO P O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH O | | CH2-O-P-OH | O PIP2O PO PP O IP3 O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH | CH2- OH DAG磷脂酶磷脂酶C145C激酶通路激酶通路C C端催化區(qū)：端催化區(qū)：382382個(gè)個(gè)AAAA，激酶活性，激酶活性N N端調(diào)節(jié)區(qū)：端調(diào)節(jié)區(qū)：290290個(gè)個(gè)AA, AA, 含含DAGDAG、PSPS和和CaCa2+2+結(jié)

40、合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)PKC的組成的組成: 一條肽鏈一條肽鏈l結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（和可變區(qū)（），分為），分為調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合部位結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域C3：ATP 結(jié)合部位結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所 催化域催化域 分分 類類CaCa2+2+ 依賴型依賴型： ， ， ，CaCa2+2+ 非依賴型非依賴型： 、 、 、 、 調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域 催化域催化域C1C2C3C4 ， ，

41、C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1PKC的作用的作用 2 2、調(diào)節(jié)基因表達(dá)、調(diào)節(jié)基因表達(dá) 1、調(diào)節(jié)代謝：、調(diào)節(jié)代謝：使膜蛋白和多種酶蛋白絲使膜蛋白和多種酶蛋白絲/蘇氨酸殘基磷酸化蘇氨酸殘基磷酸化早期反應(yīng)：磷酸化立早基因（早期反應(yīng)：磷酸化立早基因（c-fos、AP1/c-jun等）編碼的反式作用因子，加速表等）編碼的反式作用因子，加速表達(dá)達(dá)晚期反應(yīng)：立早基因產(chǎn)物可作為第三信使，晚期反應(yīng)：立早基因產(chǎn)物可作為第三信使，跨越核膜傳遞信息，最終活化晚期反應(yīng)基因，跨越核膜傳遞信息，最終活化晚期反應(yīng)基因，導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。如：佛波酯的致癌導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。如：佛波酯的致癌作用作用鈣調(diào)蛋白鈣

42、調(diào)蛋白二、二、Ca2+-CaM激酶的作用：磷酸化激酶的作用：磷酸化Ser/Thr調(diào)節(jié)多種酶活性：激活環(huán)核苷酸磷酸二酯酶調(diào)節(jié)多種酶活性：激活環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)、AC、胰島素受體中的酪氨酸蛋白激酶；、胰島素受體中的酪氨酸蛋白激酶；GC, ATP酶，蛋白磷酸酶等酶，蛋白磷酸酶等一、一、CaM的組成：一條多肽鏈的組成：一條多肽鏈4個(gè)個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)【實(shí)例實(shí)例】：加壓素調(diào)節(jié)血糖：加壓素調(diào)節(jié)血糖IP3 Ca2+ CaM 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶PKC 糖原合酶糖原合酶 A ribbon model of the structure of calmodulin, determined b

43、y X-ray crystallography. The four Ca2+-binding sites (red) are shown occupied by Ca2+ (yellow). Ca2+-鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白Ca2+激酶（無活性）激酶（無活性）激酶（有活性）激酶（有活性） Calmodulin, contains four high-affinity Ca2+-binding sites. The binding of Ca2+ induces a conformational change in calmodulin. One of the many enzymes

44、 regulated by calmodulin and Ca2+ is Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase, which phosphorylates Ser and Thr residues in target proteins.鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白T激酶通路激酶通路受體二聚化受體二聚化PPPPPPPPP57958171674075177185710091021SrcShcGrb2PI3激酶激酶NckGAPPTP-1DPLC- 受體激酶區(qū)受體激酶區(qū)PDGF 受受體的多位點(diǎn)體的多位點(diǎn)自身磷酸化自身磷酸化Tyr857被磷酸化被磷酸化, 可激活其激酶活性

45、可激活其激酶活性vGrb2: 1個(gè)個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域和結(jié)構(gòu)域和2個(gè)個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域。l 經(jīng)經(jīng)2個(gè)個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域可結(jié)合另一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)分子結(jié)構(gòu)域可結(jié)合另一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)分子Sos.GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。SH2SH3SH3* *信號(hào)分子間

46、的識(shí)別結(jié)構(gòu)域信號(hào)分子間的識(shí)別結(jié)構(gòu)域SH2結(jié)構(gòu)域：能與結(jié)構(gòu)域：能與Tyr磷酸化的多肽鏈結(jié)合磷酸化的多肽鏈結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域：能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合結(jié)構(gòu)域：能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) ：識(shí)別磷酸化識(shí)別磷酸化Ser/Thr的短肽；并能與的短肽；并能與G蛋白的蛋白的復(fù)合物結(jié)合；還能與帶電的磷脂結(jié)合復(fù)合物結(jié)合；還能與帶電的磷脂結(jié)合 vSos: 又稱為鳥苷酸交換因子。促進(jìn)又稱為鳥苷酸交換因子。促進(jìn)Ras與與GTP結(jié)結(jié)合而被激活合而被激活幾乎幾乎1/3人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有Ras突變。它對(duì)細(xì)胞分突變。它對(duì)細(xì)胞分化至關(guān)重要。注射

47、化至關(guān)重要。注射Ras抗體至哺乳動(dòng)物細(xì)胞中可抗體至哺乳動(dòng)物細(xì)胞中可阻斷受體酪氨酸激酶引起的阻斷受體酪氨酸激酶引起的DNA合成。合成。vRaf：一條肽鏈，：一條肽鏈，N端調(diào)節(jié)區(qū)端調(diào)節(jié)區(qū), C端催化區(qū)端催化區(qū). l 與與Ras-GTP結(jié)合后其絲結(jié)合后其絲/蘇蛋白激酶活性被激活蘇蛋白激酶活性被激活l可磷酸化絲可磷酸化絲/蘇氨酸殘基蘇氨酸殘基vRasRas：一條多肽鏈，分子量：一條多肽鏈，分子量21KD21KD，作用機(jī)理類，作用機(jī)理類似似G G。故又稱。故又稱P21P21蛋白或小蛋白或小G G蛋白蛋白vMAPKK(mitogen activated protein kinase kinase):l有絲

48、分裂原活化蛋白激酶的激酶有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶vMAPK( mitogen activated protein kinase) :有絲分裂原活化蛋白激酶：磷酸化有絲分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr 關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶, 在進(jìn)化上保守在進(jìn)化上保守磷酸化包括一系列轉(zhuǎn)錄因子的多種底物磷酸化包括一系列轉(zhuǎn)錄因子的多種底物, 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá).l雙重特異性雙重特異性：磷酸化磷酸化Tyr或或Ser/Thr 受體受體TPKP PGDPGTPMEK/MAPKKERK/MAPKRaf靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄(extracellular signal regulated kinase，ERK)生長因子

49、生長因子Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway MAPK：有絲分裂原激活蛋白：有絲分裂原激活蛋白TPK：Tyr蛋白激酶蛋白激酶 胰島素信號(hào)通路胰島素信號(hào)通路胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)受體受體PDGFDAGPKCCa2+IP3PIP2PDK: phosphoinositol dependent kinaseAkt/PKB, influence cell survivalPDKPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PI-4,5-P2 PPI-4-P PKB/Akt生物學(xué)作用生物學(xué)作用

50、Ras生長因子生長因子RTK實(shí)例實(shí)例G激酶通路激酶通路Guanylate cyclasePKG活化活化Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMPThe DNA-binding domain common to a number of steroid hormone receptor proteins. 胞內(nèi)受體通路胞內(nèi)受體通路胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu) CH3(CH2)12-CH=CH-CHOH | CHNH-CO(CH2)nCH3 O | CH2-O-P-O-CH2CH2+N(CH3)3 | O- 鞘

51、氨醇鞘氨醇sphingosine(SP)神經(jīng)鞘磷脂神經(jīng)鞘磷脂 脂肪酸脂肪酸Sphingomyelin(SM) 磷酸膽堿磷酸膽堿神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺Ceramide, Cer鞘磷脂酶鞘磷脂酶(SMase)PIPPIP2 2SMSM蛋白激酶蛋白激酶C CDAGDAGCerCer磷脂酸磷脂酸Cer-1-PCer-1-P細(xì)胞活化細(xì)胞活化IPIP3 3磷酸膽堿磷酸膽堿+- PIP PIP2 2 SM SM水解水解 DAG CerDAG Cer磷酸化磷酸化 磷脂酸磷脂酸 Cer-1-PCer-1-PPKC DAGPKC DAG激活激活 CerCer抑制抑制SM與與PIP2的代謝途徑十分相似：的代謝途徑十分相似

52、：lSMAD最早被證實(shí)的最早被證實(shí)的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。兩個(gè)基因的名字的融合。l已克隆出已克隆出9種種SMAD，分為三大類：，分為三大類：受體調(diào)節(jié)的受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs) 一、一種信息作用多條通路一、一種信息作用多條通路磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）胰島素胰島素胰島素受體底物胰島素受體底物受體的受體的TPK激活激活rasPLCC激酶通路激酶通路T激酶通路激酶通路二、一種通路的組分調(diào)節(jié)另一條通路二、一種通路的組分調(diào)節(jié)另一條通路Ca2+腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶促甲狀腺素釋放促甲狀腺素釋放激素激素C C激酶通路激酶通路A A激酶通路激酶通路PKCcAMPc