[超聲透皮給藥]報(bào)告

1、超聲透皮給藥超聲透皮給藥相關(guān)報(bào)告相關(guān)報(bào)告生物醫(yī)學(xué)工程合肥工業(yè)大學(xué)超聲透皮，即超聲促滲，也稱超聲藥物透入療法，是指利用超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮或粘膜傳輸。超聲透皮給藥的發(fā)展歷史超聲透皮給藥的發(fā)展歷史最早文獻(xiàn)報(bào)道超聲透皮要追溯到1954 年, Fellinger 和Schmidt用超聲成功導(dǎo)入氫化可的松藥膏治療手指關(guān)節(jié)的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。后來一系列實(shí)驗(yàn)證明超聲對很多藥物的滲透都是有效的。雖然,20 kHz16 MHz頻率范圍內(nèi)的超聲都曾被用于提高皮膚的滲透系數(shù),但是人們發(fā)現(xiàn)低頻超聲(f100 kHz) 的增透效應(yīng)更好。自美國麻省理工學(xué)院三位科學(xué)家在1995 年8 月美國科學(xué)第11期上首次報(bào)道了利用低頻超聲波

2、介導(dǎo),成功地將胰島素透人皮內(nèi)的試驗(yàn)后,利用低頻超聲介導(dǎo)透皮給藥的研究已成為熱點(diǎn)并引起廣泛重視,并且大量基礎(chǔ)研究已證實(shí)該種方法在給藥途徑上的優(yōu)點(diǎn)。低頻超聲導(dǎo)入法不僅能用于像利多卡因、腎上腺酮這樣的小分子藥物的透皮注入,還能用于胰島素、2干擾素和紅血球生成素這樣的大分子蛋白的透皮注入。超聲透皮給藥的優(yōu)點(diǎn)超聲透皮給藥的優(yōu)點(diǎn)定點(diǎn)給藥，給藥速度快、起效快、作用直接、提高療效；提高生物利用度，減少總用量（全身藥量1/5）；無血藥濃峰谷變化，血漿濃度穩(wěn)定，無全身作用，避免毒副作用， 藥效持久穩(wěn)定；適用范圍廣：化學(xué)藥物、生物藥物、天然藥物；能達(dá)到深部組織和內(nèi)臟器官，最深能達(dá)10厘米；無痛、無創(chuàng)、方便、安全、無

3、交叉感染減少肝臟的降解；不會(huì)被消化道降解（如多肽類藥物中的胰島素）可用于關(guān)節(jié)疼痛、頸椎、腰椎、前列腺等局部病癥，也可以用于手術(shù)麻醉，胰島素的透皮給藥調(diào)節(jié)血糖，皮膚免疫等等。 關(guān)于超聲促滲的作用機(jī)制歷來闡述較多 ,當(dāng)?shù)皖l超聲（20100KHz）用于透皮給藥時(shí)，會(huì)出現(xiàn)熱效應(yīng)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)機(jī)械效應(yīng)和輻射壓力輻射壓力等，通過這些作用來促進(jìn)皮膚滲透性的增加。通過一系列的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，空化作用空化作用是主要的機(jī)制。低頻超聲透皮給藥機(jī)制低頻超聲透皮給藥機(jī)制超聲波空化作用超聲波空化作用是指存在于液體中的微小氣泡核在聲波的作用下產(chǎn)生振動(dòng)，當(dāng)聲壓達(dá)到一定值時(shí)，氣泡將迅速膨脹，然后突然崩潰，同時(shí)

4、產(chǎn)生沖擊波，這種膨脹、振蕩、崩潰等一系列動(dòng)力學(xué)過程稱超聲波空化作用。角質(zhì)層角質(zhì)層 位于表皮的表層，主要由角質(zhì)細(xì)胞（已死亡的）和細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成。屏障功能屏障功能：具有抗酸堿能力，能吸收短波紫外線，反射可見光和防止體液流失，也是阻阻止化學(xué)物質(zhì)和微生物侵入機(jī)體止化學(xué)物質(zhì)和微生物侵入機(jī)體的主要屏障。皮膚的保護(hù)屏障皮膚的保護(hù)屏障 如果說角質(zhì)細(xì)胞是“磚”，那么胞間脂質(zhì)就是“水泥”，它們共同組建成一層保護(hù)墻?？栈?yīng)的作用機(jī)制（主要機(jī)制）空化效應(yīng)的作用機(jī)制（主要機(jī)制）液體介質(zhì)中空化現(xiàn)象以穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)兩種形式存在。穩(wěn)態(tài)空化是指那些在平衡半徑附近振動(dòng)多次的氣泡,這些氣泡在振動(dòng)過程中伴隨著一系列二階現(xiàn)象發(fā)生 ,包括

5、輻射力和微聲流 ,后者可使振動(dòng)氣泡表面處存在很高的速度梯度和黏滯應(yīng)力 ,足以對該處的細(xì)胞和生物大分子產(chǎn)生生物效應(yīng) ,活體組織主要是這種氣泡。其作用是瞬態(tài)空化存在的時(shí)間非常短 ,在這個(gè)過程中 ,空化核迅速膨脹 ,隨即又突然收縮以至崩潰發(fā)生內(nèi)爆 ,產(chǎn)生沖擊波 ,使處于空化中心的細(xì)胞等生物體都會(huì)受到嚴(yán)重的損傷乃至破壞?？栈F(xiàn)象可能在細(xì)胞和組織存在 ,并對細(xì)胞和組織造成一定影響。但是，對于空化作用，有人認(rèn)為是發(fā)生在角質(zhì)層細(xì)胞和胞間脂質(zhì)內(nèi)，更多人認(rèn)為是發(fā)生在皮膚表皮的耦合劑內(nèi)。作用表現(xiàn)：角化細(xì)胞脂質(zhì)分子層界面處空化氣泡的振動(dòng)引起皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的振動(dòng),造成角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)排列的無序化；在界面處空化氣

6、泡破裂產(chǎn)生的沖擊波也有助于角質(zhì)層脂質(zhì)排列的無序化；空化氣泡的振動(dòng)能使大量的水穿透進(jìn)入無序化的脂質(zhì)區(qū)域形成水性通道,藥物通過這些通道的擴(kuò)散要比正常脂質(zhì)通道快得多。穩(wěn)態(tài)空化作用瞬時(shí)空化作用空化效應(yīng)的作用空化效應(yīng)的作用熱效應(yīng)熱效應(yīng)超聲在介質(zhì)中傳播時(shí)均可顯著的產(chǎn)熱 ,產(chǎn)熱過程即是機(jī)械能在介質(zhì)中轉(zhuǎn)變成熱能的能量轉(zhuǎn)換過程。作用表現(xiàn)：(1) 增加動(dòng)能及藥物的擴(kuò)散率；(2) 使皮膚的毛囊和汗腺擴(kuò)張；(3) 促進(jìn)藥物吸收；(4) 促進(jìn)治療部位的血液循環(huán)；(5)熱效應(yīng)與超聲強(qiáng)度及占空比成正比。產(chǎn)熱程度與強(qiáng)度呈正相關(guān) ,與頻率呈負(fù)相關(guān) ,即強(qiáng)度越大產(chǎn)熱越大 ,頻率越高 ,穿透越淺 ,吸收越多 ,產(chǎn)熱越高。此外 ,探

7、頭的移動(dòng)與否、偶合劑的不同形式對產(chǎn)熱程度均有影響。熱效應(yīng)是高頻超聲使皮膚滲透性增加的主要影響因素 ,但熱效應(yīng)對低頻超聲促滲的影響不大。目前很多研究更加重視控制和降低熱效應(yīng)，因?yàn)闇囟却蠓咔移つw長期暴露在高溫中，反而會(huì)導(dǎo)致有害的副作用，如表皮脫離，燙傷，表皮及其下組織壞死等。其他效應(yīng)其他效應(yīng)關(guān)于低頻超聲透皮給藥的其他機(jī)制，如機(jī)械或輻射力效應(yīng)，脂類萃取，聲流對流作用等都被報(bào)道過，但隨著研究的深入，已證明這些機(jī)制的重要性相對較小。機(jī)械效應(yīng)：超聲波的振動(dòng)和產(chǎn)生的聲壓對細(xì)胞和組織有直接影響。例如 ,剪切力和微聲流能夠破壞細(xì)胞膜。機(jī)械效應(yīng)能夠使細(xì)胞間隙增寬,機(jī)械效應(yīng)對增加皮膚的滲透性具有一定的作用。輻射

8、力效應(yīng)：藥劑以流動(dòng)的形式滲透皮膚 ,超聲波傳播過程中產(chǎn)生的輻射壓力 ,能夠促進(jìn)藥物穿透皮膚和血栓。脂類萃取（可能為空化作用引發(fā)）：皮膚角質(zhì)層上約30%的脂類，在低頻超聲輻照下(20 kHz, 15 W/cm2)，能夠被萃取進(jìn)入到耦合劑中。作用表現(xiàn)：(1) 皮膚電阻降低；(2) 皮膚對水的通透性增加；(3) 皮膚在治療后依然能維持較高的滲透性。聲流效應(yīng)：若耦合劑中加入藥物，在低頻超聲輻射下，對流作用可明顯增強(qiáng)藥物滲透性。對比剝離出的人類皮膚和較厚的有裂痕的豬皮組織進(jìn)行試驗(yàn)，說明對流作用可能受皮膚模型類別及皮膚厚度制約。低頻超聲透皮給藥效果影響因素低頻超聲透皮給藥效果影響因素使用的低頻超聲波頻率、

9、強(qiáng)度頻率、強(qiáng)度：通過影響著溫度和空化作用的強(qiáng)度來影響皮膚的通透性。超聲波的形式：對不同的藥物分子，采用連續(xù)超聲波或脈沖式超聲波得到的促滲效果不同。溫度溫度：溫度提高可以提高滲透率，但太高的溫度會(huì)引起皮膚的灼傷。促滲藥物:分子大小，親水性、親脂性，濃度耦合劑的成分不同人不同部位的角質(zhì)層厚度不一低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)超聲和藥物同時(shí)作用在皮膚上，促滲效果隨著超聲的關(guān)閉而減弱，病人需要佩戴一個(gè)便攜式的超聲裝置。在使用藥物之前對皮膚進(jìn)行超聲預(yù)處理，使得皮膚在處理后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)仍具有較高的滲透性，無需攜帶超聲裝置。低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)四川大學(xué)電氣信息學(xué)院-李東，曾軍，

10、黃華采用了自動(dòng)控制和適時(shí)控制相結(jié)合的智能控制方式, 設(shè)計(jì)了一種基于DS80C320單片機(jī)的低頻超聲經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)智能化高安全性強(qiáng), 可實(shí)現(xiàn)輸出頻率強(qiáng)度等可調(diào)，可控恒溫，從而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透性。可用于慢性腎功能不全、尿毒癥、骨、關(guān)節(jié)炎和全身性皮膚病的藥物經(jīng)皮滲透。武漢大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院-李凱揚(yáng)，王釗提出了具體的設(shè)計(jì)參數(shù)與相應(yīng)的電路。溫度測控模塊溫度測控模塊通過控制電爐絲加熱使溫度保持在4050之間，通過功率超聲發(fā)生器功率超聲發(fā)生器發(fā)出20KHz的低頻超聲，時(shí)間為010min,隨后關(guān)閉，調(diào)節(jié)藥池藥物濃度，持續(xù)治療時(shí)間為2060min結(jié)束。低頻超聲透皮給藥效的局限性低頻超聲透皮給藥效的局限性超聲波對皮膚有損害作用離體皮膚在強(qiáng)度為23 W/ cm2,高頻超聲(13 MHz)輻照下能發(fā)生肉眼可見的改變 ,組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)細(xì)胞的多種改變?nèi)绫砥冸x、水腫和真皮上層膠原纖維的降解 ,而單用熱處理未發(fā)現(xiàn)這些損害,透射電子顯微鏡可見胞漿內(nèi)細(xì)胞器和膠原纖維的改變、皮膚表面可見孔洞。但只要不是長期的 ,這些損害是可恢復(fù)的。超聲促滲只能對局部有效治療只針對局部部位，而無全身效應(yīng) ,對系統(tǒng)性皮膚肌肉骨骼疾病預(yù)后效果欠佳。對脂溶性藥物滲透性影響低超聲波僅對親水性藥物的導(dǎo)入